陳 娟，盧 巖，徐東紫，張 婷，嚴(yán) 舒，歐陽(yáng)昭連

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，全球遭遇了多次突發(fā)公共衛(wèi)生事件，包括重癥急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）、埃博拉病毒、寨卡病毒及新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱(chēng)新冠肺炎）等疫情，這些事件給醫(yī)療系統(tǒng)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成了巨大沖擊，如何有效應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件是各國(guó)面臨的重要議題[1]。一種新的突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生時(shí)，短時(shí)間內(nèi)常缺乏經(jīng)充分證實(shí)有效的可用藥品，而研發(fā)一種新的藥品需要較長(zhǎng)時(shí)間，這就意味著必須選擇一些已上市藥品或在研藥品緊急使用[2－3]。然而，緊急使用未上市藥品和超藥品說(shuō)明書(shū)使用已上市藥品在我國(guó)缺乏相應(yīng)法律基礎(chǔ)[4－5]。我國(guó)針對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件建立的藥品特別審批制度及當(dāng)前已有的其他特殊審批通道均無(wú)法解決應(yīng)急狀態(tài)下的藥品緊急使用問(wèn)題[6－7]。美國(guó)針對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件建立了藥品緊急使用授權(quán)制度，且該制度經(jīng)過(guò)十幾年的不斷完善已趨于成熟[8－9]。本研究中擬采用文獻(xiàn)調(diào)研法和專(zhuān)家咨詢(xún)法探討我國(guó)新冠肺炎疫情期間使用未上市藥品或超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的制度問(wèn)題、我國(guó)現(xiàn)有特別審批制度及其他特殊審批通道在應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的不足，并借鑒美國(guó)藥品緊急使用授權(quán)制度，為我國(guó)藥品緊急使用授權(quán)制度的建立提供建議。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 我國(guó)藥品緊急使用的制度缺陷

1.1 新冠肺炎疫情涉及藥物

治療性藥物：新冠肺炎疫情暴發(fā)以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)先后發(fā)布了多個(gè)版本的診療方案，其中推薦了多種治療藥物，包括未上市藥品（如瑞德西韋），適應(yīng)證或用法用量超藥品說(shuō)明書(shū)的已上市藥品（如α－干擾素、洛匹那韋利托那韋、利巴韋林、氯喹、羥氯喹、阿比多爾、法匹拉韋、達(dá)蘆那韋考比司他、奧司他韋、托珠單抗、烏司他丁、甘草酸制劑等），在患者救治中發(fā)揮了重要作用[10－12]。但其藥品說(shuō)明書(shū)中大多無(wú)新冠肺炎適應(yīng)證，部分藥品尚未上市[3，13]。

預(yù)防性疫苗：2020年6月29日，康希諾生物股份有限公司宣布，其與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的腺病毒載體疫苗（Ad5－nCoV）已于2020年6月25日獲得中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局頒發(fā)的軍隊(duì)特需藥品批件，獲準(zhǔn)僅限于軍隊(duì)內(nèi)部使用，當(dāng)時(shí)該疫苗尚處于臨床試驗(yàn)階段，并未正式獲批上市。2020年8月22日，國(guó)家衛(wèi)生健康委科技發(fā)展中心主任、國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組疫苗研發(fā)專(zhuān)班工作組組長(zhǎng)鄭忠偉在央視《對(duì)話》欄目上介紹，我國(guó)已于2020年7月22日正式啟動(dòng)國(guó)藥集團(tuán)2款滅活疫苗的緊急使用，截至8月底已在醫(yī)務(wù)人員、防疫人員、邊檢人員等特殊人群中接種了數(shù)十萬(wàn)人次，當(dāng)時(shí)該疫苗同樣處于臨床試驗(yàn)階段，并未正式獲批上市。

1.2 相關(guān)法律法規(guī)

突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急狀態(tài)下的藥品使用應(yīng)遵循的上位法，包括突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急相關(guān)法律法規(guī)和藥品注冊(cè)審評(píng)相關(guān)法律法規(guī)[14－21]?，F(xiàn)對(duì)兩類(lèi)法律法規(guī)文件中與“藥品應(yīng)急”有關(guān)的條款進(jìn)行如下梳理（見(jiàn)圖1）。

圖1 我國(guó)在新冠肺炎疫情期間使用未上市藥品或超藥品說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)遵循的法律依據(jù)Fig.1 Legal terms that should be followed when using investigational drugs or off-label drugs during the COVID-19 epidemics in China

突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急相關(guān)法律法規(guī)：我國(guó)應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的法律依據(jù)主要包括《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》（簡(jiǎn)稱(chēng)《傳染病防治法》）、《中華人民共和國(guó)突發(fā)事件應(yīng)對(duì)法》（簡(jiǎn)稱(chēng)《突發(fā)事件應(yīng)對(duì)法》）和《突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例》[16－18]?！秱魅静》乐畏ā酚?989年2月21日通過(guò)，之后分別于2004年和2013年進(jìn)行了修訂，是我國(guó)應(yīng)對(duì)傳染病的主要法律依據(jù)。最新版中與藥品應(yīng)急有關(guān)的條款包括第四十九條和第六十三條，前者對(duì)傳染病暴發(fā)時(shí)的藥品生產(chǎn)和供應(yīng)作了相應(yīng)描述，后者對(duì)防治傳染病的藥品儲(chǔ)備問(wèn)題作了責(zé)任說(shuō)明?！锻话l(fā)事件應(yīng)對(duì)法》于2007年8月30日通過(guò)，自2007年11月1日起開(kāi)始實(shí)施，該法律的頒布標(biāo)志著我國(guó)突發(fā)事件應(yīng)對(duì)正式進(jìn)入法制化軌道。其中第三十二條對(duì)應(yīng)急所需物資的監(jiān)管、生產(chǎn)、儲(chǔ)備、調(diào)撥和配送的權(quán)責(zé)分配作了相應(yīng)說(shuō)明?！锻话l(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例》于2003年5月9日頒布，成為我國(guó)應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的主要依據(jù)，該條例于2011年進(jìn)行了修訂，最新版中與藥品應(yīng)急有關(guān)的條款包括第十六條、第十七條和第三十二條，上述條款對(duì)應(yīng)急所需藥品的儲(chǔ)備、生產(chǎn)和供應(yīng)問(wèn)題作了說(shuō)明（見(jiàn)表1）。然而，上述文件均未明確提及應(yīng)急狀態(tài)下的藥品緊急使用問(wèn)題。

藥品注冊(cè)審評(píng)相關(guān)法律法規(guī)：我國(guó)藥品注冊(cè)審評(píng)相關(guān)法律依據(jù)主要包括《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（簡(jiǎn)稱(chēng)《藥品管理法》）、《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》（簡(jiǎn)稱(chēng)《疫苗管理法》）、《藥品管理法實(shí)施條例》和《藥品注冊(cè)管理辦法》[14，15，20]。我國(guó)《藥品管理法》于1984年通過(guò)，于2001年和2019年進(jìn)行了2次修訂，最新版《藥品管理法》從2019年12月1日起開(kāi)始實(shí)施，其中第二十三條、第二十六條和第九十六條分別對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)制度、附條件批準(zhǔn)程序和優(yōu)先審評(píng)審批程序進(jìn)行了闡述，第九十二條對(duì)藥品儲(chǔ)備和緊急調(diào)用作了相關(guān)說(shuō)明。我國(guó)《疫苗管理法》于2019年12月1日開(kāi)始實(shí)施，其中第二十條指出，重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗可以附條件批準(zhǔn)，特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件所需疫苗可以在一定時(shí)間和范圍內(nèi)緊急使用；第二十八條規(guī)定，應(yīng)對(duì)突發(fā)事件急需的疫苗可免于批簽發(fā)。我國(guó)現(xiàn)行《藥品管理法實(shí)施條例》是2002年根據(jù)舊版《藥品管理法》頒布的，其中未提及藥品緊急使用相關(guān)內(nèi)容，新版《藥品管理法實(shí)施條例》尚在制訂中。我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》于2002年通過(guò)，分別于2005年、2007年和2020年進(jìn)行了修訂，最新版《藥品注冊(cè)管理辦法》于2020年7月1日起開(kāi)始實(shí)施，其中第五十九條、六十三條、六十八條和七十二條分別對(duì)突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批和特別審批作了相關(guān)說(shuō)明（見(jiàn)表1）。然而，上述文件僅《疫苗管理法》提及疫苗緊急使用，而治療性藥品的緊急使用尚缺乏明確的法律依據(jù)。

表1 當(dāng)前法律法規(guī)文件中涉及藥品應(yīng)急或特殊審評(píng)通道的條款Tab.1 Provisions in current laws and regulations concerning drug emergency or special approval channels

2 我國(guó)現(xiàn)有審批制度應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的不足

2.1 特別審批制度

2005年11月18日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審議通過(guò)了《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》[22]。所謂藥品特別審批程序，是指在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件時(shí)，對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理所需藥品進(jìn)行特別審批。該程序是突發(fā)公共衛(wèi)生狀態(tài)下我國(guó)藥品應(yīng)急審批的主要依據(jù)，非突發(fā)公共衛(wèi)生事件不能走該審批通道。即使是應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥品，也要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選才能進(jìn)入特別審批程序。如此次新冠肺炎疫情發(fā)生后，2020年1月22日至29日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心從企業(yè)提交的15件申請(qǐng)中篩選出7件進(jìn)行專(zhuān)家組評(píng)估審核，僅通過(guò)審核3件，并報(bào)送國(guó)家藥品監(jiān)督管理局啟動(dòng)特別審批程序。

我國(guó)藥品特別審批制度（審批程序見(jiàn)圖2）不能成為突發(fā)公共衛(wèi)生應(yīng)急狀態(tài)下使用未上市藥品或超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的政策依據(jù)。該制度實(shí)際上是一種產(chǎn)品上市許可，僅加速了審批流程，但上市程序不減少，上市標(biāo)準(zhǔn)不降低，產(chǎn)品上市后需遵循上市后全生命周期管理的原則和規(guī)定，整個(gè)審批過(guò)程需耗費(fèi)一定時(shí)間。但在突發(fā)公共衛(wèi)生應(yīng)急狀態(tài)下，并無(wú)足夠的時(shí)間等待產(chǎn)品通過(guò)特別審批后上市，因此新冠肺炎疫情期間，我國(guó)出現(xiàn)了使用未上市藥品或超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的情況。

圖2 我國(guó)藥品特別審批程序Fig.2 Flow chart of special approval process of drugs in China

2.2 其他特殊審評(píng)通道或特殊用藥制度

拓展性臨床試驗(yàn)制度：是指將處于臨床試驗(yàn)中、用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)其他治療手段的疾病的藥品用于未參與臨床試驗(yàn)但病情相同的患者。該制度將使用人群限制在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，且需由醫(yī)師耗費(fèi)一定時(shí)間申請(qǐng)才能獲得，無(wú)法滿(mǎn)足大批人群的需求[15]。

突破性治療藥物認(rèn)定：是指在臨床試驗(yàn)Ⅰ期或Ⅱ期階段將具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥或改良型新藥納入突破性治療藥物程序。該程序目的是加強(qiáng)溝通交流、加快臨床試驗(yàn)進(jìn)度，但在應(yīng)急狀態(tài)下，并不能達(dá)到盡快使用的目的[21]。

附條件批準(zhǔn)程序：允許公共衛(wèi)生方面急需的藥品和應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗在完成大部分研究程序后提前上市，屬上市途徑優(yōu)化，但并不能達(dá)到足夠快速使用的目的[21]。

優(yōu)先審評(píng)審批程序：適用于防治重大傳染病的創(chuàng)新藥和改良型新藥，也適用于疾病預(yù)防、控制所急需的疫苗。優(yōu)先審評(píng)審批需在提出藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)提出，其目的是加快藥品審評(píng)過(guò)程，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)。即使進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)通道，產(chǎn)品仍需歷經(jīng)上市所需的所有程序，并不能達(dá)到足夠快速使用的目的[21]。

3 美國(guó)藥品緊急使用授權(quán)制度經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

美國(guó)啟動(dòng)緊急使用授權(quán)（EUA）程序應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件[23－25]。EUA是指由美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）在緊急狀態(tài)下對(duì)未獲批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品及已獲批準(zhǔn)醫(yī)藥產(chǎn)品的未獲批準(zhǔn)用途進(jìn)行授權(quán)。該制度經(jīng)過(guò)10多年的發(fā)展，目前已較成熟，有明確的上位法、行業(yè)指南，相關(guān)文件中明確了啟動(dòng)條件、授權(quán)流程、產(chǎn)品范圍、授權(quán)原則、授權(quán)期限和終止條件。

上位法：主要依據(jù)是《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（簡(jiǎn)稱(chēng)《FD&C法案》）第564條，該條內(nèi)容歷經(jīng)多次修訂。2004年生效的《生物恐怖防疫計(jì)劃法案》對(duì)《FD&C法案》第564條進(jìn)行了修訂，首次將醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)納入法律范疇。2013年生效的《大流行與全風(fēng)險(xiǎn)防范再授權(quán)法案》（簡(jiǎn)稱(chēng)《PAHPRA法案》）對(duì)《FD&C法案》第564條作了進(jìn)一步闡述，明確了緊急使用授權(quán)的產(chǎn)品范圍包括藥品、生物制品和醫(yī)療器械。2016年實(shí)施的《21世紀(jì)治愈法案》再次對(duì)《FD&C法案》第564條進(jìn)行了修訂，將產(chǎn)品范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，納入動(dòng)物用醫(yī)藥產(chǎn)品[24－25]。

行業(yè)指南：2007年7月，F(xiàn)DA公布了《醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)》文件，首次正式確定了EUA的制度程序。2017年1月，F(xiàn)DA發(fā)布《行業(yè)與其它利益攸關(guān)方行業(yè)指南：醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)與相關(guān)權(quán)限》，替代2017年發(fā)布的《醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)》文件[24－25]。

啟動(dòng)條件和授權(quán)流程：FDA啟動(dòng)緊急使用授權(quán)令的前提是國(guó)防部部長(zhǎng)、國(guó)土安全部部長(zhǎng)或衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長(zhǎng)判斷國(guó)內(nèi)處于緊急狀態(tài)。整個(gè)EUA程序涉及5個(gè)步驟，1）確定是否進(jìn)入緊急狀態(tài)（國(guó)防部、國(guó)土安全部或衛(wèi)生與公眾服務(wù)部）；2）宣布進(jìn)入緊急狀態(tài)（衛(wèi)生與公眾服務(wù)部）；3）審評(píng)EUA的請(qǐng)求（FDA）；4）發(fā)布EUA或拒絕EUA的請(qǐng)求（衛(wèi)生與公眾服務(wù)部，但常會(huì)委托FDA代為發(fā)布）；5）終止EUA（衛(wèi)生與公眾服務(wù)部）[24－25]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 美國(guó)藥品緊急使用授權(quán)流程Fig.3 Authorization process of emergency use of drugs in the United States

產(chǎn)品范圍及授權(quán)原則：潛在的EUA產(chǎn)品包括未獲批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品及已獲批醫(yī)藥產(chǎn)品未經(jīng)批準(zhǔn)的用途，此處的醫(yī)藥產(chǎn)品包括藥品、生物制品和醫(yī)療器械。EUA不要求醫(yī)藥產(chǎn)品處于特定的研發(fā)階段，但產(chǎn)品應(yīng)正處于研發(fā)中，并完成了部分研發(fā)路徑。EUA授權(quán)必須符合以下4個(gè)法定標(biāo)準(zhǔn)：1）事態(tài)緊急；2）產(chǎn)品有效；3）已知潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)；4）無(wú)足夠的已獲批的替代產(chǎn)品。EUA可豁免部分監(jiān)管要求，如知情同意或倫理委員會(huì)審批要求[23－25]。

授權(quán)期限和終止條件：EUA的授權(quán)期限為1年，當(dāng)出現(xiàn)下列任一情況時(shí)，EUA隨即終止。1）緊急狀態(tài)終止時(shí)，EUA自動(dòng)終止；2）EUA達(dá)1年期限時(shí)，衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長(zhǎng)或受其委托的FDA局長(zhǎng)決定是否延展或終止；3）經(jīng)EUA授權(quán)的產(chǎn)品被FDA正式許可后，對(duì)產(chǎn)品的EUA即可作廢[23－25]。

在H1N1流感和新冠肺炎疫情期間的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)：H1N1流感期間，F(xiàn)DA首次將EUA授予一個(gè)未上市的研究用藥帕拉米韋，還將EUA授予磷酸奧司他韋和扎那米韋以擴(kuò)大適應(yīng)證。此后，美國(guó)EUA制度逐漸成熟，新冠肺炎疫情期間，F(xiàn)DA對(duì)多個(gè)藥品授予了EUA，截至2020年底，瑞德西韋、新冠病毒中和抗體、2種組合療法及2款新冠疫苗均已獲得EUA，這些產(chǎn)品在應(yīng)對(duì)新冠肺炎的流行中發(fā)揮了重要作用[23]。詳見(jiàn)表2。

表2 美國(guó)應(yīng)對(duì)H1N1流感和新冠肺炎期間授予的藥品EUATab.2 Emergency-Use-Administration（EUA）of drugs granted by the United States in response to H1N1 influenza and COVID-19

4 建立我國(guó)藥品緊急使用授權(quán)制度的建議

基于我國(guó)新冠肺炎疫情下藥品緊急使用存在的問(wèn)題，借鑒美國(guó)經(jīng)驗(yàn)，提出如下建議。首先，完善藥品緊急使用的上位法，目前緊急使用授權(quán)的產(chǎn)品范圍僅包括疫苗，法律依據(jù)來(lái)自《疫苗管理法》，建議擴(kuò)大緊急使用授權(quán)藥物類(lèi)型，在《藥品管理法》中納入治療性藥品緊急使用授權(quán)條款。其次，在《傳染病防治法》《突發(fā)事件應(yīng)對(duì)法》《藥品管理法》《疫苗管理法》中明確緊急狀態(tài)下如何啟動(dòng)緊急使用授權(quán)程序。再次，基于我國(guó)現(xiàn)有的藥品特別審批制度，設(shè)計(jì)出藥品緊急使用授權(quán)制度程序，建議該程序可適當(dāng)簡(jiǎn)化，放寬標(biāo)準(zhǔn)，加速授權(quán)進(jìn)程。最后，發(fā)布類(lèi)似于行業(yè)指南的緊急使用授權(quán)指導(dǎo)性文件，在文件中明確緊急使用授權(quán)的啟動(dòng)條件、產(chǎn)品范圍、授權(quán)原則、評(píng)估程序、授權(quán)期限、終止條件、責(zé)任豁免機(jī)制等內(nèi)容。