趙彤 白華 袁迎第 劉運(yùn)翠

摘要 目的：研究知柏地黃丸對女童特發(fā)性性早熟癥患兒的治療效果。方法：選取2017年7月至2018年4月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的特發(fā)性性早熟癥患兒98例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組49例。對照組患兒給予生活干預(yù)和飲食調(diào)整，并注射曲普瑞林。觀察組患兒在對照基礎(chǔ)上加服知柏地黃丸。觀察并記錄2組患兒治療前后的生長發(fā)育情況以及治療效果。結(jié)果：治療后，2組患兒的乳房直徑、子宮容積、卵巢容積均顯著下降，觀察組患兒顯著低于對照組患兒;與治療前比較，2組患兒的黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌激素（E2）均顯著下降，并且治療后觀察組患兒的LH、FSH、E2顯著小于對照組患兒;與治療前比，2組患兒的體質(zhì)量指數(shù)顯著上升，骨齡指數(shù)顯著下降，且觀察組患兒改善情況優(yōu)于對照組患兒;觀察組治療有效率95.92%，高于對照組的79.59%（P<0.05）。結(jié)論：知柏地黃丸聯(lián)合曲普瑞林治療女性特發(fā)性中樞性性早熟患兒療效較好，并能改善患兒第二性征及生長發(fā)育。

關(guān)鍵詞 知柏地黃丸;曲普瑞林;女性;特發(fā)性中樞性;性早熟;第二性征;生長發(fā)育;性激素

Abstract Objective：To study the curative effects of Zhibai Dihuang Pills on children with idiopathic precocious puberty.Methods：A total of 98 children with idiopathic precocious puberty admitted to the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from July 2017 to April 2018 were selected as the research objects.According to the random number table method，they were randomly divided into a control group and an observation group，with 49 case in each group.Children in the control group were given life intervention，diet adjustment，and injection of triptorelin.Children in the observation group were given Zhibai Dihuang Pills on the basis of the control group.The growth and development of the 2 groups of children before and after treatment and the treatment effect were observed and recorded.Results：After treatment，the breast diameter，uterine volume，and ovarian volume of the 2 groups of children decreased significantly，and the observation group was significantly lower than that of the control group; compared with those before treatment，the luteinizing hormone（LH），follicle-stimulating hormone（FSH） and estrogen（E2） decreased significantly.After treatment，the LH，F(xiàn)SH，and E2 of children in the observation group were significantly lower than those in the control group; compared with those before treatment，the BMI of the 2 groups increased significantly，and the bone age index decreased significantly，and the improvement of the observation group was better than that of the control group：The effective rate of treatment in the observation group was 95.92%，which was higher than 79.59% in the control group（P<0.05）.Conclusion：Zhibai Dihuang Pills combined with triptorelin have a better effect in the treatment of children with idiopathic central precocious puberty，and can improve the secondary sexual characteristics and growth and development of the children.

Keywords Zhibai Dihuang Pill; Triptorelin; Female; Idiopathic central; Precocious puberty; Secondary sexual characteristics; Growth and development; Sex hormones

中圖分類號：R289.4;R729文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.016

性早熟是青春期發(fā)育明顯提前的一種現(xiàn)象，多見于女性。女性性早熟的臨床癥狀為月經(jīng)初潮開始于10歲以前，或8歲以前出現(xiàn)腋毛生長、乳腺增大、陰毛生長等[1]?；純翰粌H是在生理方面，而且性與社會心理成熟過程都將會提前，會產(chǎn)生骨骺提前閉合最后導(dǎo)致身高矮于一般兒童，對于患兒的身體健康以及心理來說存在巨大的隱患[2]。目前對于該類患兒主要采用藥物進(jìn)行治療，同時(shí)對性早熟患兒加以心理輔導(dǎo)等，而單純西藥（曲普瑞林）治療經(jīng)濟(jì)適用性差，對部分機(jī)體耐受差的患兒療效欠佳。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療性早熟取得了較好的效果，其中又以知柏地黃丸最為常見，但其具體作用機(jī)制尚未完全明確[3-4]。本研究分析知柏地黃丸治療女童特發(fā)性中樞性性早熟對患兒第二性征及生長發(fā)育情況的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月至2018年4月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的特發(fā)性性早熟癥患兒98例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組49例。觀察組年齡5.8～8.5歲，平均年齡（7.15±1.08）歲;病程3～28個(gè)月，平均病程（15.11±3.38）個(gè)月;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）15～19 kg/m2，平均BMI（17.21±1.12）kg/m2;監(jiān)護(hù)人知識水平：高中及以下13例，大專15例，本科及以上21例。對照組年齡6～8.5歲，平均年齡（7.15±1.29）歲;病程3～28個(gè)月，平均病程（15.11±3.47）個(gè)月;BMI 15～19 kg/m2，平均BMI（17.24±1.14）kg/m2;監(jiān)護(hù)人知識水平：高中及以下14例，大專16例，本科及以上19例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并備案（倫理審批號：202003356）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《性早熟診療指南（試行）[衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（195）號]》制定[5]：1）第二性征提前出現(xiàn);2）血清性激素水平升高至青春期水平;3）女童促黃體生成素（LH）峰值>12 U/L，LH峰值/卵泡刺激素（FSH）峰值>0.6為必備條件。其他可見：超聲下可見卵巢容積>1 mL，可見多個(gè)直徑>4 mm的卵泡;4）線性生長加速等。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中醫(yī)兒科學(xué)》制定[6]：1）第二性征提前;2）陰虛火旺證主癥為潮熱盜汗、五心煩熱、無苔或少苔、脈細(xì)數(shù)、舌紅;3）肝郁化火證主癥為乳房脹痛或胸悶不舒、煩躁易怒、苔黃或膩、脈弦數(shù)、舌紅。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合1.2中特發(fā)性中樞性性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡范圍3～9歲;3）無下丘腦、垂體實(shí)質(zhì)性病變;4）既往未接受過性激素類藥物、曲普瑞林類藥物及中藥治療;5）無染色體疾病;6）骨齡超過自然年齡1年以上，促性腺激素基礎(chǔ)值或促性腺激素釋放激素實(shí)驗(yàn)值達(dá)到青春發(fā)育水平;7）無子宮、卵巢、腎上腺等占位性病變者等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）吃過接觸性激素類藥物或食物（如避孕藥、豐乳霜、蜂王漿類營養(yǎng)品）等的患兒;2）肝、腎等外源性、繼發(fā)性早熟的患兒;3）患有傳染性疾病，血液疾病，糖尿病的患兒;4）發(fā)生中樞性器質(zhì)性病變的患兒;5）先天性甲狀腺功能減退的患兒;6）患兒或者其監(jiān)護(hù)人不同意參與本研究者等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）沒有完整參與本研究的整個(gè)療程的患兒;2）入組后發(fā)現(xiàn)不符合納入或排除標(biāo)準(zhǔn)者;3）中途換藥或加藥，未按規(guī)定服藥者;4）病例入組后情況不明、脫落失訪者等。

1.6 治療方法

對照組：給予患兒適當(dāng)生活干預(yù)，督促患兒堅(jiān)持有規(guī)律的，30 min/d左右的運(yùn)動，并且保證患兒有8 h/d左右的高質(zhì)量睡眠;對患兒的飲食進(jìn)行調(diào)整，注重平衡飲食，少吃滋補(bǔ)類、高熱量的食物，以及反季節(jié)的水果蔬菜，還應(yīng)適當(dāng)控制飲食，防止?fàn)I養(yǎng)過剩使病情加重，適當(dāng)補(bǔ)充動物性蛋白;同時(shí)給患兒使用注射劑曲普瑞林（益普生法國生物技術(shù)公司，注冊證號H20090274），規(guī)格：3.75 mg，該藥商品名稱為達(dá)菲林，其主要成分為醋酸曲普瑞林，不同患兒用法用量不同，按體質(zhì)量1次50 μg/kg，每4周注射1次。

觀察組：在使用對照組的方法治療的基礎(chǔ)上加用知柏地黃丸（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z11010152），該藥的藥方組成為：熟地黃160 g，山茱萸（制）、山藥各80 g，牡丹皮、茯苓、澤瀉各60 g，知母、黃柏各40 g。口服，30粒（6 g）/次，2次/d。2組均治療6個(gè)月后觀察各項(xiàng)指標(biāo)。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 第二性征 測定并記錄治療前后患兒乳房直徑、子宮容積、卵巢容積;其中乳房直徑采用軟尺測量，觀察子宮容積、卵巢容積及其發(fā)育情況采用用超聲診斷儀。其中，子宮容積=長×寬×厚×6/π;卵巢容積=長×寬×厚×0.723 3。

1.7.2 性激素水平 在第二性征促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)中，采用放射免疫法測定血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌激素（E2）的水平;測量患兒體質(zhì)量、身高，并且計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量kg/身高m2來衡量患兒的生長發(fā)育情況;拍攝腕骨正位X線片后，記錄骨齡（BA），計(jì)算骨齡指數(shù)=BA/實(shí)際年齡（CA）。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《性早熟診療指南（試行）[衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（195）號]》《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定療效評判標(biāo)準(zhǔn)[7]，治愈：患兒的血清FSH、LH、E2水平降至青春期前水平，骨齡指數(shù)低于正常年齡，陰道分泌物明顯消失，卵泡直徑、子宮和卵巢容積均縮小，癥狀體征消失，乳房疼痛消失、腫塊縮小。顯效：血清FSH、LH、E2水平降低，骨齡指數(shù)基本與正常年齡相同，陰道分泌物減少，卵泡直徑較治療前明顯，子宮和卵巢容積縮小，癥狀體征好轉(zhuǎn)，乳房疼痛減輕、腫塊縮小。無效：乳房繼續(xù)發(fā)育，以上觀察指標(biāo)無改善。治療有效率=（治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，2組第二性征指標(biāo)、性激素水平指標(biāo)、生長發(fā)育指標(biāo)等計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。療效等計(jì)數(shù)指標(biāo)采用百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒第二性征比較

治療前，2組患兒的乳房直徑、子宮容積、卵巢容積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，2組患兒的乳房直徑、子宮容積、卵巢容積均顯著下降，治療后，觀察組患兒的乳房直徑、子宮容積、卵巢容積顯著小于對照組患兒（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患兒性激素水平比較

治療前，2組患兒的血清LH、FSH、E2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，治療后2組患兒的LH、FSH、E2均顯著下降，且觀察組患兒的LH、FSH、E2顯著小于對照組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患兒生長發(fā)育指標(biāo)比較

治療前，2組患兒的BMI、骨齡指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，治療后2組患兒的BMI顯著上升;骨齡指數(shù)顯著下降（P<0.05）;觀察組患兒的骨齡指數(shù)顯著小于對照組患兒（P<0.05）;2組BMI比較則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 2組患兒臨床療效比較

觀察組治療有效率大于對照組治療有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.08，P=0.02）。見表4。

3 討論

女童特發(fā)性中樞性性早熟顧名思義就是正常兒童青春期發(fā)育的明顯提前，表現(xiàn)出成熟女性才有的第二性征[8-9]。研究表明女性特發(fā)性中樞性性早熟患兒正常發(fā)育過程被提前激活，導(dǎo)致下丘腦分泌促性腺激素釋放激素，刺激垂體分泌血清LH、FSH等促性腺激素[10-14]，從而促進(jìn)卵巢提前分泌較多E2，使患兒產(chǎn)生乳房隆起，生長出陰毛等，同時(shí)雌性激素分泌過多會加速促進(jìn)發(fā)育期的骨閉合，從而導(dǎo)致患兒身高較矮。嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育。

目前關(guān)于特發(fā)性中樞性性早熟的指南與專家共識均提出使用促性腺激素釋放激素類似物來治療。曲普瑞林即是其中常用的一種，主要成分是醋酸曲普瑞林，本研究所選用的曲普瑞林為白色凍干粉末，作為一種合成的肽類藥物，它是天然的促性腺激素釋放激素類似物，連續(xù)長期給藥后，可強(qiáng)有力地抑制促性激激素的分泌[15-18]。所以，本研究中患兒經(jīng)過治療后，2組患兒LH、FSH值均顯著下降。促性激激素的分泌的減少可有效抑制雌激素的分泌，結(jié)果表明2組患兒的E2水平顯著下降，與上述研究結(jié)果相一致，從而有效控制第二性征的提前產(chǎn)生，促使女生乳房、子宮等的發(fā)育減慢。與治療前比較，采用本研究方法治療后，2組患兒的乳房直徑、子宮容積、卵巢容積均顯著下降，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

知柏地黃丸是一種中成藥，是由我國明朝著名醫(yī)學(xué)家張景岳的“滋陰八味丸”即六味地黃丸為原方，加入兩味藥，采用現(xiàn)代科學(xué)方法配制而成。本研究結(jié)果表明知柏地黃丸與曲普瑞林聯(lián)合使用，對患兒進(jìn)行治療之后，觀察組患兒的乳房直徑、子宮容積、卵巢容積顯著小于對照組患兒。由于藥方原方中熟地黃具有滋陰補(bǔ)血，益精填髓的功效，可用于肝腎陰虛，內(nèi)熱消渴，月經(jīng)不調(diào)，須發(fā)早白等[19-21];山茱萸具有補(bǔ)益肝腎，澀精固脫的功效，可用于眩暈耳鳴，遺尿尿頻，內(nèi)熱消渴等;牡丹皮具有清熱涼血，活血化瘀的功效，可用于吐血贓血，經(jīng)閉痛經(jīng)，癰腫瘡毒等;山藥具有補(bǔ)脾養(yǎng)胃，生津益肺的功效，可用于脾虛食少，肺虛喘咳，腎虛遺精等;茯苓具有利水滲溫，健脾寧心的功效，可用于水腫尿少，脾虛食少，心神不安等;澤瀉具有利小便，清濕熱的功效，可用于水腫脹滿，痰飲眩暈，熱淋澀痛;高脂血癥等，所以治療后，觀察組患兒的LH、FSH、E2也顯著小于對照組患兒，觀察組患兒的骨齡指數(shù)顯著小于對照組患兒。在加入的中藥里知母具有清熱瀉火，生津潤燥的功效，可用于外感熱病，肺熱燥咳，骨蒸潮熱等;黃柏具有清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡的功效，可用于濕熱瀉痢，痿辟，骨蒸勞熱，瘡瘍腫毒，濕疹瘙癢等。全方共用可滋陰降火。中醫(yī)醫(yī)籍中未見有關(guān)于性早熟的介紹，但是大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為女童特發(fā)性中樞性性早熟主要是由相火偏亢，陰虛火旺、痰火互結(jié)所導(dǎo)致。使用西藥治療女童特發(fā)性中樞性性早熟僅可緩解患兒因?yàn)樵摬∷a(chǎn)生的一系列臨床癥狀，無法針對病機(jī)進(jìn)行調(diào)節(jié)，對部分患兒的療效欠佳，而使用中藥進(jìn)行治療，作用緩和，可以對患兒機(jī)體功能進(jìn)行調(diào)整，性早熟患兒治愈之后，不僅臨床癥狀得到改善，而且能是機(jī)體各項(xiàng)功能均恢復(fù)正常。所以，知柏地黃丸成為女童性早熟患兒的中藥首選藥，滋補(bǔ)肝腎，清熱瀉火，可緩解患兒癥狀[22-23]。本研究結(jié)果表明，該療法可以緩解女性特發(fā)性中樞性性早熟患兒的臨床癥狀，對于該病的臨床治愈率較高，觀察組治療有效率顯著優(yōu)于對照組，進(jìn)一步說明知柏地黃丸聯(lián)合曲普瑞林治療女童特發(fā)性中樞性性早熟患兒療效顯著。孫鳳平等[24]研究亦指出，知柏地黃丸輔助治療特發(fā)性性早熟療效較好。

綜上所述，知柏地黃丸聯(lián)合曲普瑞林治療女童特發(fā)性中樞性性早熟患兒總體療效較好，可有效改善患兒第二性征及生長發(fā)育。二者聯(lián)用，正是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。但本研究亦存在一定的不足，包括樣本量較少、無知柏地黃丸單獨(dú)使用的療效分析等，值得臨床進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本量的研究。

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（2021-04-28收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）