李鑫，孫素真*，龐領(lǐng)玉，溫鑫，王偉秀

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（1）由于再發(fā)化腦的病因隱匿、復(fù)雜，病例數(shù)較少，目前國內(nèi)外對(duì)此研究不多，國外報(bào)道多以單個(gè)病例報(bào)道或文獻(xiàn)病例回顧為主，國內(nèi)僅有2篇關(guān)于再發(fā)化腦的小樣本分析研究，但存在病例臨床資料不全，腦脊液培養(yǎng)陽性率低等問題。本文選取的病例均為腦脊液培養(yǎng)陽性，病例資料相對(duì)完善，對(duì)于再發(fā)化腦的各種病因闡述相對(duì)清晰。通過病例總結(jié)指出詳細(xì)的病史，仔細(xì)的查體以及全面的檢查是小兒再發(fā)性腦膜炎早期診斷的黃金線索，對(duì)臨床醫(yī)師有一定的指導(dǎo)意義。（2）本研究病例數(shù)較少，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，部分病例在耳科檢查、基因檢測等方面還需進(jìn)一步完善；保守治療的病例仍有機(jī)會(huì)再次出現(xiàn)化腦，需建立嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S訪流程，防止病例失訪。

化膿性腦膜炎是一種常見的小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，起病急，病情重，如不及時(shí)有效地治療，會(huì)留下后遺癥，嚴(yán)重影響兒童的身心健康［1］。小兒再發(fā)性化膿性腦膜炎（簡稱再發(fā)化腦），因其反復(fù)發(fā)作，并發(fā)癥多，不僅嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育，也給患者家庭造成巨大的精神壓力與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。小兒再發(fā)化腦病因復(fù)雜多樣，因兒童神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上均處于快速發(fā)育過程中，其病因常涉及先天解剖結(jié)構(gòu)異常、鄰近器官感染、化膿性腦膜炎并發(fā)癥、免疫、遺傳等諸多方面。目前國內(nèi)外對(duì)于再發(fā)化腦的研究較少，國外報(bào)道多以單個(gè)病例報(bào)道［3-4］或文獻(xiàn)病例回顧為主，國內(nèi)僅有2篇關(guān)于再發(fā)化腦小樣本的分析研究［2，5］，但病例臨床資料不全，腦脊液培養(yǎng)陽性率低。為了提高對(duì)再發(fā)化腦的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)對(duì)我院2012—2018年收治的15例再發(fā)化腦患兒的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療、隨訪進(jìn)行回顧性總結(jié)，以期為臨床醫(yī)生診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 統(tǒng)計(jì)2012—2018年在河北省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科住院的再發(fā)化腦患兒15例的臨床資料。

1.2 診斷流程 患兒均接受以下診斷流程：（1）本組患兒均符合第7版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》［6］中化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神改變及腦膜刺激征陽性和腦脊液改變，腦脊液和/或血培養(yǎng)陽性；同時(shí)滿足再發(fā)化腦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病均具有典型化膿性腦膜炎的臨床表現(xiàn)及腦脊液的特點(diǎn)；②經(jīng)足量足療程抗生素治療，癥狀、體征消失，腦脊液恢復(fù)正常；③化膿性腦膜炎再發(fā)次數(shù)≥2次，再發(fā)間隔≥3周；④兩次發(fā)作之間無任何不適［7-8］。（2）獲取患兒家屬同意。

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸 患兒每次發(fā)病均按標(biāo)準(zhǔn)化膿性腦膜炎治療方案，予以抗生素治療和脫水對(duì)癥治療，并根據(jù)病因進(jìn)行針對(duì)性治療。

1.4 隨訪 患兒保守治療或手術(shù)出院后每月電話隨訪，至少隨訪6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 回顧性收集15例再發(fā)化腦患兒臨床特征及血液檢查、腰椎穿刺腦脊液檢查結(jié)果、病原學(xué)檢查、耳科專科檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果，統(tǒng)計(jì)分析病因。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 15例再發(fā)化腦患兒中男8例，女7例；首次發(fā)病年齡24 d～9歲，平均發(fā)病年齡（3.1±2.6）歲。其中0～＜1歲 4例（26.7%），1～＜3歲 5例（33.3%），3～＜5歲 2例（13.3%），5～9歲4例（26.7%）。15例患兒共患再發(fā)化腦41例次，其中再發(fā)2次8例，3次4例，4次2例，5次1例。41例次中6例次亞急性起病，起病時(shí)間4 h～10 d，均有發(fā)熱、精神差表現(xiàn)，體溫38～40 ℃，年長兒均有頭痛、噴射性嘔吐，嬰兒均有前囟膨隆，伴煩躁。5例出現(xiàn)抽搐，3例抽搐1次，1例抽搐2次，1例出現(xiàn)反復(fù)抽搐發(fā)作，同時(shí)存在全身強(qiáng)直發(fā)作和局灶繼發(fā)雙側(cè)強(qiáng)直陣攣發(fā)作并伴有右側(cè)肢體偏癱。7例腦膜刺激征陽性（46.7%），均為3歲以上兒童，見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 血液檢查 血常規(guī)：15例外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（10.5～34.1）×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）55%～98%；C 反應(yīng)蛋白 1～379 mg/L；降鈣素原 0.108～＞30.000 μg/L；其中8例行血細(xì)菌培養(yǎng)陽性，7例為肺炎鏈球菌、1例為流感嗜血桿菌；5例行血清免疫球蛋白檢查，其中異常1例，IgM 0.01 g/L，IgA 0.01 g/L，IgG 0.02 g/L。

2.2.2 腦脊液檢查 15例腦脊液外觀白色或淡黃混濁，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（306～11 481）×106/L，N% 48.4%～96.4%，腦脊液葡萄糖 0.01～2.87 mmol/L，腦脊液總蛋白 0.23～3.40 g/L。對(duì) 1例患兒鼻腔流出液行常規(guī)、生化檢查，證實(shí)為腦脊液。

2.2.3 病原學(xué)檢查 15例腦脊液行細(xì)菌培養(yǎng)，其中11例肺炎鏈球菌，1例流感嗜血桿菌，1例中間鏈球菌，1例金黃色葡萄球菌，1例糞腸球菌，見表1。

2.2.4 耳科?？茩z查 13例行聽力檢查，其中7例聽力正常，6例聽力異常，聽力異常中2例為先天性聾啞患兒，為極重度感音神經(jīng)性耳聾。11例患兒行顳骨CT，有7例患兒影像提示異常，其中4例存在內(nèi)耳畸形（2例單耳畸形，2例雙耳畸形），1例鼓膜穿孔，1例中耳炎和外耳道炎，1例蝶骨體左側(cè)、巖骨尖前緣局部骨質(zhì)破壞，見表1。

2.2.5 影像學(xué)檢查 所有患兒行顱腦MRI，其中4例存在腦實(shí)質(zhì)異常信號(hào)，1例合并雙側(cè)硬膜下積液伴積血，1例合并左側(cè)丘腦腦膿腫，1例顱底篩板骨皮質(zhì)不連續(xù)。10例行全脊髓MRI，1例提示腰骶部藏毛竇伴脊髓栓系；1例腰骶部藏毛竇，椎管內(nèi)膿腫，見表1。

2.3 病因分析 15例再發(fā)化腦患兒中有1例病初筷子從右側(cè)鼻孔穿入顱內(nèi)；1例從床上跌落，頭部著地；1例以左眼蜂窩織炎起病，表現(xiàn)為左眼瞼紅腫伴觸痛；1例有反復(fù)耳流膿水；2例腰骶部脊柱正中見皮膚凹陷，并有毛發(fā)伸出，其中1例皮膚凹陷處有紅腫，可見針尖大小細(xì)孔通向皮下，無液體流出；1例間斷流清涕；2例為先天性聾啞人，見表1。

分析15例再發(fā)化腦的原因：先天性解剖結(jié)構(gòu)異常7例（46.6%），2例腰骶部藏毛竇，其中1例出生后24 d出現(xiàn)化膿性腦膜炎，3個(gè)月時(shí)行藏毛竇切除術(shù)，術(shù)后1個(gè)月再次出現(xiàn)化膿性腦膜炎，行脊髓MRI提示椎管內(nèi)膿腫；1例經(jīng)腰骶部MRI證實(shí)蛛網(wǎng)膜下腔與皮膚有異常竇道相通。4例內(nèi)耳畸形，1例顱底篩板骨皮質(zhì)不連續(xù)。

頭面部創(chuàng)傷后化膿性腦膜炎共3例（20%），其中1例頭部著地引起右側(cè)鼓膜穿孔，入院后查IgG水平明顯降低，考慮鼓膜穿孔及合并免疫缺陷病為再發(fā)化腦的病因；1例筷子從鼻腔穿入顱內(nèi)，引起腦挫裂傷伴廣泛顱內(nèi)感染，局部組織包裹碎骨片，腦脊液鼻漏，考慮局部炎癥包裹及腦脊液鼻漏為再發(fā)化腦的病因；1例頭創(chuàng)傷后出現(xiàn)間斷流清涕，對(duì)鼻腔流出液行常規(guī)、生化檢查，證實(shí)為腦脊液，考慮為腦脊液鼻漏。

鄰近組織炎癥擴(kuò)散2例（13.3%），其中1例病初為左眼眶蜂窩織炎，伴化膿性腦膜炎，治愈后間隔3個(gè)月、2年再次出現(xiàn)化膿性腦膜炎，行顱腦MRI提示蝶骨體左側(cè)、巖骨尖前緣骨質(zhì)缺損，考慮為局部炎癥包裹、機(jī)化；1例為右耳耳痛，伴流清水，伴化膿性腦膜炎，治愈后間隔3個(gè)月、8個(gè)月再次出現(xiàn)化膿性腦膜炎，行內(nèi)耳MRI提示外耳道炎，中耳炎，腦脊液耳漏？考慮為局部炎癥擴(kuò)散至顱內(nèi)。

合并嚴(yán)重并發(fā)癥2例（13.3%），其中1例合并左側(cè)丘腦腦膿腫，1例合并雙側(cè)硬膜下積液伴積血。

不明原因1例，行顱腦+脊髓MRI、顳骨CT、聽力篩查、免疫功能檢查均未見異常，但反復(fù)出現(xiàn)重度貧血，尚不明確與再發(fā)化腦是否相關(guān)。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 15例再發(fā)化腦患兒住院時(shí)間7～82 d，平均（31.1±19.8）d，其中6例進(jìn)行了手術(shù)治療治愈，9例好轉(zhuǎn)，1例放棄。4例內(nèi)耳畸形患兒中2例行內(nèi)耳耳蝸修補(bǔ)術(shù)，隨訪2～3年，化膿性腦膜炎未再發(fā)。1例化膿性腦膜炎并發(fā)腦膿腫患兒行立體定向穿刺手術(shù)，1例顱底篩板骨皮質(zhì)不連續(xù)患兒進(jìn)行顱底修補(bǔ)術(shù)，1例蜂窩織炎引起的蝶骨局部炎癥包裹患兒行局部病變切除術(shù)，1例腰骶部藏毛竇合并椎管內(nèi)膿腫患兒行膿腫切除術(shù)，術(shù)后隨訪6個(gè)月～2年，化膿性腦膜炎未再發(fā)。1例創(chuàng)傷引起鼓膜穿孔合并體液免疫缺陷病患兒間斷輸注免疫球蛋白，隨訪1年未再發(fā)。1例腰骶部藏毛竇放棄手術(shù)治療后失訪。其余7例均為保守觀察治療，隨訪6個(gè)月～1年，化膿性腦膜炎未再發(fā)，見表1。

表1 15例再發(fā)性化膿性腦膜炎患兒臨床資料Table 1 Clinical and follow-up data of 15 children with recurrent purulent meningitis

3 討論

小兒再發(fā)化腦是兒童的罕見病，國內(nèi)外因報(bào)道病例數(shù)過少，且無多中心、大樣本研究，目前尚無明確的發(fā)病率及發(fā)病年齡。國內(nèi)劉曉軍等［5］總結(jié)病例平均首發(fā)年齡為8歲，陳荷英等［2］發(fā)現(xiàn)以2歲以上兒童多見。本文總結(jié)的病例以1～3歲幼兒最多，其次為0～1歲嬰兒及5～9歲兒童。

小兒神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上均處于快速發(fā)育過程中，其病因常涉及先天性解剖結(jié)構(gòu)異常、化膿性腦膜炎并發(fā)癥、免疫、遺傳等諸多方面。國外研究表明，39%的小兒再發(fā)化腦均能發(fā)現(xiàn)潛在病因，如果腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)為陽性，比例可上升至80%，常見原因有解剖問題（59%）、免疫缺陷（36%）和副腦膜感染（5%）［9］。國內(nèi)有研究認(rèn)為，先天性解剖結(jié)構(gòu)異常是造成再發(fā)化腦的主要因素，以先天性內(nèi)耳畸形合并腦脊液耳漏、藏毛竇占多數(shù)［2，5］。

本文總結(jié)的病例分析顯示，解剖結(jié)構(gòu)異常是造成再發(fā)化腦的主要因素。解剖結(jié)構(gòu)異常分為先天性解剖結(jié)構(gòu)異常及后天性損傷解剖結(jié)構(gòu)異常。由于蛛網(wǎng)膜下腔與鼻竇、鼻咽、中耳腔、顱骨或皮膚相鄰，先天發(fā)育異?；蚝筇鞊p傷導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔與這些結(jié)構(gòu)彼此相通，容易成為細(xì)菌入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的門戶，導(dǎo)致反復(fù)感染，即使經(jīng)過積極抗感染治療，仍可能會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)。

先天性解剖結(jié)構(gòu)異常中先天性內(nèi)耳畸形及藏毛竇占多數(shù)。先天性內(nèi)耳畸形根據(jù)解剖部位分為：耳蝸畸形，內(nèi)耳道畸形，前庭、半規(guī)管畸形，蝸水管、前庭導(dǎo)水管畸形，其中耳蝸畸形較為常見，約占1/5。Mondini發(fā)育不良是一種以耳蝸迷路發(fā)育不全為特征的發(fā)育停滯，通常伴有感覺神經(jīng)性聽力損失，伴或不伴前庭癥狀［3，7］。內(nèi)耳發(fā)育異常導(dǎo)致鼓室與蛛網(wǎng)膜下腔之間存在通道，腦脊液通過此通道流出即形成腦脊液耳漏，而病原體通過此通道進(jìn)入顱內(nèi)引起化膿性腦膜炎［4］。內(nèi)耳與腦脊液之間的解剖瘺是Mondini發(fā)育不良患兒患腦膜炎的主要原因［3］。本文統(tǒng)計(jì)的11例患兒行顳骨CT，有7例異常，陽性率超過50%，其中4例為內(nèi)耳畸形，2例為Mondini畸形，2例為耳蝸不完全分隔Ⅰ型伴前庭擴(kuò)大。在內(nèi)耳畸形的患兒中有2例為先天性聾啞兒童，故對(duì)于首發(fā)化膿性腦膜炎的先天性聾啞患兒，必須行顳骨CT或內(nèi)耳MRI檢查明確有無耳漏［10］。值得注意的是內(nèi)耳畸形是常染色體顯性遺傳病，對(duì)于有耳聾家族史的首發(fā)化膿性腦膜炎患兒要特別注意聽力篩查，必要時(shí)行顳骨 CT 檢查［4，10］。

藏毛竇可發(fā)生在人體中線，從枕部到腰骶部之間的任何部位，以腰骶部、枕部最多見，竇口周圍常有異常的毛發(fā)、色素沉著或毛細(xì)血管瘤樣改變，臨床醫(yī)師仔細(xì)查體能發(fā)現(xiàn)［2，11］。受感染后可并發(fā)竇口周圍膿腫、椎管內(nèi)感染引起化膿性腦膜炎，金黃色葡萄球菌是最常見的病原體，其次為大腸埃希菌、厭氧菌［11］。本文統(tǒng)計(jì)的2例患兒均為嬰兒期起病，藏毛竇位于腰骶部，其中1例腰骶部可見少許毛發(fā)，局部無紅腫，未見竇口，行藏毛竇切除術(shù)，術(shù)后1個(gè)月后再次出現(xiàn)化膿性腦膜炎，復(fù)查脊髓MRI提示椎管內(nèi)膿腫，再次行膿腫切除術(shù)，術(shù)后隨訪2年無復(fù)發(fā)，病原菌為金黃色葡萄球菌。故對(duì)于嬰兒期，尤其是新生兒期首發(fā)的化膿性腦膜炎，必須注意查體，從頂枕至腰骶部檢查是否存在異常毛發(fā)或色素沉著，建議行全脊髓MRI篩查是否存在隱匿藏毛竇，同時(shí)如行手術(shù)治療后化膿性腦膜炎仍復(fù)發(fā)，需警惕術(shù)后椎管內(nèi)感染，注意復(fù)查脊髓MRI。

后天性損傷解剖結(jié)構(gòu)異常多見于創(chuàng)傷引起的腦脊液鼻漏、耳漏或炎癥組織包裹及鄰近組織的感染，比如蜂窩織炎、中耳炎等。本文統(tǒng)計(jì)的2例頭部創(chuàng)傷后發(fā)現(xiàn)腦脊液鼻漏，其中1例顱內(nèi)有組織包裹骨質(zhì)，病程中出現(xiàn)反復(fù)抽搐發(fā)作，化膿性腦膜炎再發(fā)2次；1例平素間斷流清涕，化膿性腦膜炎再發(fā)4次，但每次治療癥狀緩解快。1例頭部創(chuàng)傷后僅有鼓膜穿孔，但化膿性腦膜炎恢復(fù)時(shí)間長，住院期間查免疫功能發(fā)現(xiàn)異常，同時(shí)合并免疫缺陷病，化膿性腦膜炎再發(fā)2次，規(guī)律輸注免疫球蛋白后未再復(fù)發(fā)。兒童硬腦膜較成年人緊貼顱骨，顱骨骨折后多伴有硬腦膜撕裂，導(dǎo)致顱腔開放可引起腦脊液漏，從而引起化膿性腦膜炎［2，8］。免疫因素也是再發(fā)化腦不可忽視的病因之一［12］。不同年齡組的兒童可能出現(xiàn)不同的免疫功能異常，有文獻(xiàn)報(bào)道補(bǔ)體缺乏增加了腦膜炎球菌疾病和反復(fù)感染的易感性［11］，如免疫功能低下，即使給予強(qiáng)有力的抗生素治療，仍可能出現(xiàn)病情反復(fù)，需要輸注免疫球蛋白、血漿等支持治療。臨床醫(yī)生應(yīng)重視化膿性腦膜炎患兒有關(guān)頭面部創(chuàng)傷史的詢問，如遇到化膿性腦膜炎遷延反復(fù)，需警惕是否合并免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病。

與腦實(shí)質(zhì)毗鄰的組織有中耳、鼻竇、顱骨、頭皮等，局部炎癥擴(kuò)散均可波及顱內(nèi)，引起化膿性腦膜炎。其致病機(jī)制可能是兒童有一個(gè)寬、短、直的咽鼓管，感染從咽鼓管向中耳和顱內(nèi)間隙逆行傳播［10］。本文統(tǒng)計(jì)的1例患兒病初為左眼眶蜂窩織炎、化膿性腦膜炎，但首發(fā)化膿性腦膜炎治愈后在蝶骨遺留炎癥病灶，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)再發(fā)化腦，經(jīng)過手術(shù)切除病灶后未再出現(xiàn)再發(fā)化腦。另1例患兒病初為外耳道炎、中耳炎，出現(xiàn)再發(fā)化腦后發(fā)現(xiàn)腦脊液耳漏，未行手術(shù)治療，但給予中耳炎積極抗感染治療后隨訪半年尚未再發(fā)。在所有病例中有5例存在中耳炎，4例存在鼻竇炎，提示臨近組織炎癥可能引起化膿性腦膜炎，但不能盲目確定中耳炎、鼻竇炎為化膿性腦膜炎的感染來源，需進(jìn)一步明確鄰近組織與腦實(shí)質(zhì)是否存在通道，鼻竇、顳骨CT等檢查可以幫助判斷。

化膿性腦膜炎并發(fā)癥，如硬膜下積液、腦室管膜炎、腦積水、腦膿腫等是引起再發(fā)化腦的另一原因。本文統(tǒng)計(jì)的2例合并嚴(yán)重并發(fā)癥，其中1例合并左側(cè)丘腦腦膿腫，1例合并硬膜下積液伴積血，均經(jīng)過外科手術(shù)治療后未再出現(xiàn)再發(fā)化腦。當(dāng)化膿性腦膜炎合并其他并發(fā)癥時(shí)，會(huì)累及多個(gè)器官、系統(tǒng)，導(dǎo)致化膿性腦膜炎遷延不愈，臨床醫(yī)生在治療化膿性腦膜炎的過程中非常關(guān)注并發(fā)癥的發(fā)生，但需要注意的是嚴(yán)重并發(fā)癥也可以是再發(fā)化腦的原因，積極治療并發(fā)癥可以降低再發(fā)化腦的發(fā)生率。

雖然小兒再發(fā)化腦是一種兒童少見疾病，但其可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，且易被臨床醫(yī)師忽視。學(xué)齡期兒童化膿性腦膜炎的第一次發(fā)作不能排除先天性解剖結(jié)構(gòu)異常，創(chuàng)傷后的腦膜炎第一次發(fā)作不能排除腦脊液漏，詳細(xì)的病史，仔細(xì)的查體以及全面的檢查是小兒再發(fā)化腦早期診斷的黃金線索［8］。

作者貢獻(xiàn)：李鑫、孫素真進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李鑫、溫鑫、王偉秀進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；李鑫、龐領(lǐng)玉進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；李鑫撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。