胡美云，周東，劉小艷

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072；3.成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610100)

癲癇為常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。有調(diào)查研究[1-2]顯示，全球癲癇患者人數(shù)高達7 000萬，且每年新發(fā)病例約為240萬。癲癇在我國的患病率約為7‰，其所致的認(rèn)知障礙、焦慮及抑郁等對患者健康造成巨大影響[3-4]。目前，關(guān)于認(rèn)知篩查工具與有關(guān)生物標(biāo)志物的報道主要集中于阿爾茨海默病及血管性認(rèn)知障礙，而評估癲癇患者認(rèn)知情況的工具較少，限制了認(rèn)知的管理與治療。尋找癲癇患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)生物標(biāo)志物，對早期發(fā)現(xiàn)并及時治療具有重要意義。有研究[5]指出，膽紅素為機體正常代謝物，除能發(fā)揮抗炎與抗氧化等作用外，還與認(rèn)知障礙有關(guān)。亦有報道[6]稱，血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)屬于新型促炎性因子，可能和輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生相關(guān)。另有相關(guān)研究[7]也提出，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)與多種神經(jīng)疾病密切相關(guān)，但尚未明確其是否參與認(rèn)知功能障礙。本研究旨在探討血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、Lp-PLA2及Hcy水平與癲癇患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2020年6月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的196例癲癇患者為研究對象，依據(jù)是否存在認(rèn)知功能障礙分為認(rèn)知正常組(n=121)與認(rèn)知障礙組(n=75)。本研究獲得院倫理委員會審批，患者或家屬簽署研究知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合癲癇有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)年齡≥18歲；(3)3 d內(nèi)沒有癲癇發(fā)作史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重臟器功能障礙；(2)顱內(nèi)占位、腦損傷、腦梗死或者腦出血等所致繼發(fā)性癲癇；(3)合并阿爾茨海默病或者血管性癡呆等影響認(rèn)知疾??；(4)無法完成量表調(diào)查者。

1.2 方法

1.2.1 認(rèn)知功能評估 采用蒙特利爾認(rèn)知評估(MoCA)量表評分[9]評估兩組入院時的認(rèn)知功能：包括定向力、視空間與執(zhí)行能力、抽象思維、命名能力、語言能力、記憶力以及注意力等，共30分，<26分為認(rèn)知功能障礙。

1.2.2 TBIL、Lp-PLA2及Hcy水平檢測 抽取患者入院時清晨空腹?fàn)顟B(tài)靜脈血6 mL，分為兩份，一份3 500 rpm離心10 min取血清樣本，以生化分析儀(美國貝克曼)檢測TBIL水平。另一份在30 min內(nèi)采用低溫離心機離心15 min取血漿樣本，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測Lp-PLA2水平試劑盒購自美國RD公司；以熒光偏振免疫法檢測進行Hcy水平，試劑盒購自美國 Abbot公司；操作嚴(yán)格按試劑盒說明進行。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)患者一般資料：采用自擬調(diào)查表收集，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、文化水平、病程、合并癥、吸煙史、發(fā)作類型、發(fā)作頻率、血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)]；(2)TBIL、Lp-PLA2及Hcy水平；(3)影響認(rèn)知功能障礙的因素；(4)TBIL、Lp-PLA2及Hcy與MoCA評分的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、BMI、文化水平、糖尿病、高血壓、吸煙史、發(fā)作類型、TG、TC、LDL、HDL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；病程、發(fā)作頻率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血清TBIL、Lp-PLA2及Hcy水平比較

認(rèn)知障礙組血清TBIL水平低于認(rèn)知正常組(P<0.05)，Lp-PLA2、Hcy水平高于認(rèn)知正常組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清TBil、Lp-PLA2及Hcy水平比較

2.3 認(rèn)知功能障礙的影響因素

以認(rèn)知功能障礙因變量，TBIL、Lp-PLA2及Hcy為自變量，回歸分析顯示，病程、發(fā)作頻率、Lp-PLA2、Hcy為認(rèn)知功能障礙獨立危險因素(P<0.05)，TBIL為認(rèn)知功能障礙保護因素(P<0.05)。見表3。

表3 認(rèn)知功能障礙的影響因素的Logistic回歸分析

2.4 TBIL、Lp-PLA2、Hcy與MoCA評分的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示，血清TBIL與MoCA評分呈正相關(guān)(P<0.05)，Lp-PLA2、Hcy與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 TBIL、Lp-PLA2、Hcy與MoCA評分的相關(guān)性

3 討論

既往研究[10]指出，病程、發(fā)作頻率與癲癇患者神經(jīng)功能損傷情況密切相關(guān)。本研究單因素分析顯示，認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常在病程、發(fā)作頻率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明病程、發(fā)作頻率可能影響患者認(rèn)知功能?；貧w分析發(fā)現(xiàn)，病程、發(fā)作頻率為癲癇患者認(rèn)知功能障礙危險因素(P<0.05)，可能是因為長期、高頻率癲癇發(fā)作，對患者腦組織造成的損傷更嚴(yán)重，因此更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙。

有報道[11]指出，炎癥及氧化應(yīng)激與認(rèn)知功能受損密切相關(guān)。膽紅素為人體之中內(nèi)源性抗氧化劑，參與自由基清除及抗氧化過程[12]。相關(guān)研究[13]表明，膽紅素可能對氧化應(yīng)激反應(yīng)所介導(dǎo)的炎癥、心腦血管疾病與動脈粥樣硬化起著保護作用。本研究中，認(rèn)知障礙組血清TBIL較認(rèn)知正常組降低(P<0.05)，表明認(rèn)知障礙患者存在血清TBIL降低趨勢。多因素分析顯示，血清TBIL表達水平升高為癲癇患者認(rèn)知功能障礙獨立保護因素(P<0.05)，其水平越高，認(rèn)知功能越好，越不容易產(chǎn)生認(rèn)知障礙，可能是因為認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)時氧自由基增加，而膽紅素具有清除自由基作用，并且作為抗氧化劑，將會被大量消耗，導(dǎo)致其水平下降；同時降低程度越大，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重，生理范圍內(nèi)提高膽紅素水平可能對氧化應(yīng)激造成的神經(jīng)損傷起到保護作用。既往研究[14]指出，促炎性因子能夠促進神經(jīng)系統(tǒng)退化，提高神經(jīng)毒性易損性，加快神經(jīng)元死亡，引起認(rèn)知功能障礙。由于Lp-PLA2為人體促炎性因子，因此推測其水平變化和認(rèn)知功能障礙存在聯(lián)系。還有報道[15]稱，Lp-PLA2不僅屬于心血管疾病發(fā)生危險因素，同時亦能獨立提高阿爾茨海默病以及癡呆發(fā)病風(fēng)險。本研究顯示，認(rèn)知障礙組Lp-PLA2較認(rèn)知正常組升高(P<0.05)，提示Lp-PLA2水平變化可能影響癲癇患者認(rèn)知。將其納入多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2屬于癲癇患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生危險因素(P<0.05)，其表達水平越高，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險越大，原因可能是Lp-PLA2參與人體脂質(zhì)代謝以及炎癥反應(yīng)，可以介導(dǎo)磷脂底物活性，提高急性炎癥反應(yīng)程度，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，Hcy表達水平異常升高者出現(xiàn)皮層與海馬萎縮率更高，故認(rèn)為Hcy可能參與大腦認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及進一步發(fā)展。本研究中，認(rèn)知障礙組Hcy水平高于認(rèn)知正常組(P<0.05)，故將其作為自變量作回歸分析。結(jié)果顯示，Hcy為癲癇患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生危險因素(P<0.05)，且其水平越高，患者認(rèn)知功能越差，與上述觀點相符，可能是因為Hcy能夠作為人體興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過激活代謝型谷氨酸受體以及N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體傷害到神經(jīng)興奮性，提高血管內(nèi)皮通透性，從而促進癲癇發(fā)作[17-18]。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，MoCA評分與血清TBIL呈正相關(guān)(P<0.05)，與Lp-PLA2、Hcy呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，證實TBIL、Lp-PLA2、Hcy與癲癇患者認(rèn)知功能密切相關(guān)。因此，臨床評估癲癇患者是否有認(rèn)知功能障礙轉(zhuǎn)化傾向時，血清TBIL、Lp-PLA2、Hcy能夠作為輔助生物檢測指標(biāo)，為認(rèn)知功能障礙早期判定與治療提供一定指導(dǎo)。

綜上，血清TBIL、Lp-PLA2、Hcy為癲癇患者認(rèn)知功能障礙主要影響因素，均與認(rèn)知功能密切相關(guān)，TBIL水平越低，Lp-PLA2與Hcy水平越高，認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險越大。但本研究具有樣本量較少、為單中心研究、未證實是否能夠通過降低Lp-PLA2與Hcy水平、提高血清TBil水平改善認(rèn)知功能，有待繼續(xù)深入研究。