王偉　陳翰翰　王凱

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)莪術(shù)及其有效成分對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化（HF）的療效。方法：檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、 中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Cochrane library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），收集建庫(kù)起至2020年1月期間所有關(guān)于莪術(shù)及其有效成分治療實(shí)驗(yàn)性HF的中文隨機(jī)對(duì)照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。干預(yù)組干預(yù)措施包括莪術(shù)水煎劑、醋莪術(shù)、莪術(shù)提取物、莪術(shù)多糖、莪術(shù)醇、姜黃素、β-欖香烯等。結(jié)局指標(biāo)包括肝功能、肝纖四項(xiàng)、肝指數(shù)及相關(guān)理化指標(biāo)。由2名研究員共同篩選后，用RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：納入11個(gè)隨機(jī)對(duì)照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，樣本量196只。Meta分析結(jié)果顯示：1）與HF模型組比較，干預(yù)組可有效降低ALT（MD-0.58，95%Cl為-1.29～-0.04;P=0.33;n=4，I2=12%）、AST（MD-0.83，95%Cl為-1.39～-0.27;P=0.29;n=4，I2=20%），升高TP（MD8.36，95%Cl為6.20～10.51;n=2，I2=0%）、ALB（MD2.19，95%Cl為1.39～2.98;P=0.25;n=4，I2=27%），改善肝功能;2）肝纖四項(xiàng)指標(biāo)改善優(yōu)于模型組，HA（MD-177.45，95%Cl為-187.81～-167.09;n=3，I2=0%）、LN（MD-1.57，95%Cl為-2.37～-0.77;n=2，I2=0%）、PCⅢ（MD-4.54，95%Cl為-5.90～-3.18;n=2，I2=0%）、Ⅳ-C（MD-2.23，95%Cl為-3.11～-1.35;n=2，I2=0%）;3）有效降低肝指數(shù)（MD-6.79，95%Cl為-8.75～-4.83;n=2，I2=0%），并通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)理化因子（α-SMA、HYP、MDA、TGF-β1、SOD）的表達(dá)，起到抗實(shí)驗(yàn)性HF作用。結(jié)論：莪術(shù)及其有效成分可有效改善實(shí)驗(yàn)性HF，對(duì)臨床試驗(yàn)有一定指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞 莪術(shù);有效成分;動(dòng)物實(shí)驗(yàn);肝纖維化;莪術(shù)提取物;莪術(shù)醇;莪術(shù)多糖;姜黃素

Meta-analysis of the Effect of Rhizoma Curcumae and Its Active Ingredients on Experimental Liver Fibrosis

WANG Wei1，2，CHEN Hanhan2，WANG Kai1

（1 School of Medicine，Shandong University，Ji′nan 250012，China; 2 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy of Rhizoma Curcumae and its active components on experimental liver fibrosis，and to provide evidence for clinical treatment.Methods：Searching Chinese and English databases such as CNKI，Wanfang，VIP，Pubmed，Embase，Cochrane Library and CBM by computer，the Chinese literature on Rhizoma Curcumae and its active ingredients for the treatment of experimental liver fibrosis using randomized controlled trial was collected from the establishment of the databases till January 2020.The intervention group included Rhizoma curcumae water decoction，vinegar baked Rhizoma curcumae，Rhizoma curcumae extracts，Curcuma polysaccharides，curcuma alcohol，curcumin，β-elemene and so on.The outcome measures included liver function，liver fibrosis，liver index and related physical and chemical indexes.After screening，data were analyzed by two researchers using Review Manager 5.3.Results：A total of 11 RCTs tests were included，including 196 cases.The results of Meta analysis showed that ALT（MD-0.58，95%CI：-1.29 to -0.04;P=0.33; n=4，I2=12%），AST（MD-0.83，95%CI：-1.39 to -0.27; P=0.29; n=4，I2=20%）were significantly lower in the intervention group than in the model group，while increased TP（MD8.36，95%CI：6.20 to 10.51; n=2，I2=0%），ALB（MD2.19，95%CI：1.39 to 2.98; P=0.25; n=4，I2=27%）improved liver function.The improvement of 4 indexes of hepatic fibrosis，HA（MD-177.45，95%CI：-187.81 to -167.09; n=3，I2=0%），LN（MD-1.57，95%CI：-2.37 to -0.77; n=2，I2=0%），PCⅢ（MD-4.54，95%CI：-5.90 to -3.18; n=2，I2=0%），Ⅳ-C（MD-2.23，95%CI：-3.11 to -1.35; n=2，I2=0%），were better than those of the model group in the intervention group.The liver index（MD-6.79，95%CI：-8.75 to -4.83; n=2，I2=0%）was effectively reduced，and the liver fibrosis was inhibited by regulating the expression of related physical and chemical factors（α-SMA、HYP、MDA、TGF-β1、SOD）.Conclusion：Rhizoma Curcumae and its effective components have efficacy on experimental liver fibrosis，but it still needs to be validated by large sample and multi-center RCT study.

Keywords Rhizoma zedoariae; Active ingredient; Animal experiments; Liver fibrosis; Extract of zedoary turmeric; Curcumenol; Polysaccharide from zedoary; Curcumin

中圖分類(lèi)號(hào)：R242;R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.015

肝纖維化（Hepatic Fibrosis，HF）是所有慢性肝病可逆的前期病理過(guò)程，如不能及早診治將繼續(xù)進(jìn)展為肝硬化、肝癌。如何有效控制和逆轉(zhuǎn)其進(jìn)程，降低發(fā)病率及死亡率，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)[1]。雖然西醫(yī)學(xué)在基礎(chǔ)研究方面取得了諸多新進(jìn)展，但在治療上除針對(duì)病因外，無(wú)其他特效療法。以辨證論治為特色的中醫(yī)學(xué)，在治療HF方面展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)與特色。中醫(yī)理論認(rèn)為，此病理過(guò)程可歸屬于“肝著”“臌脹”“脅痛”“積聚”“肝積”“黃疸”等范疇。氣滯血瘀在疾病中動(dòng)態(tài)演變，關(guān)系其轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，貫穿于疾病始終[2]。多項(xiàng)研究表明，活血化瘀藥莪術(shù)及其有效成分，具有抗實(shí)驗(yàn)性HF的作用[3-13]。但存在研究規(guī)模較小、具體療效不確切等問(wèn)題。我們通過(guò)對(duì)莪術(shù)及其有效成分對(duì)實(shí)驗(yàn)性HF療效的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為其進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、 中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Embase、Cochrane library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中所有關(guān)于莪術(shù)及其有效成分對(duì)實(shí)驗(yàn)性HF療效的隨機(jī)對(duì)照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2020年1月31日。中文檢索詞為“莪術(shù)”“莪術(shù)有效成分”“莪術(shù)提取物”“莪術(shù)水煎劑”“莪術(shù)醇”“莪術(shù)多糖”“姜黃素”“β-欖香烯”“肝纖維化”等;英文檢索詞為“Curcumae Rhizoma”“curcuma active ingredient”“Curcuma extract”“Curcuma water decoction”“curcuma alcohol”“Curcuma polysaccharide”“curcumin”“β-elemene”“l(fā)iver fibrosis”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2.2 研究對(duì)象 通過(guò)不同造模方法建立的動(dòng)物HF模型鼠（大鼠、小鼠均可）。

1.2.3 干預(yù)措施 模型組予以生理鹽水或常規(guī)飼養(yǎng)對(duì)癥處理，干預(yù)組給予莪術(shù)及其有效成分治療，2組用藥劑量及療程不限。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 肝功、肝纖四項(xiàng)、肝指數(shù)、HF程度、相關(guān)理化因子及病理檢測(cè)等。

1.2.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，并互相核對(duì)，如遇分歧，討論協(xié)商或咨詢(xún)第3名研究者。評(píng)估項(xiàng)目包括：1）分配序列產(chǎn)生或應(yīng)用是否充分;2）各組基線是否相同;3）分配隱藏是否充分;4）實(shí)驗(yàn)過(guò)程中動(dòng)物是否被隨機(jī)安置;5）是否對(duì)研究者施盲;6）結(jié)局評(píng)價(jià)中動(dòng)物是否經(jīng)過(guò)隨機(jī)選擇;7）是否對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲;8）不完整的數(shù)據(jù)是否被報(bào)告;9）研究報(bào)告是否與選擇性結(jié)局報(bào)告無(wú)關(guān);10）是否不存在其他偏倚。每項(xiàng)分成是、否、不確定3個(gè)等級(jí)，通過(guò)相關(guān)表格呈現(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表;2）無(wú)法獲取全文;3）研究對(duì)象在研究前或研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥;4）干預(yù)措施中包含其他中藥成分或?yàn)閺?fù)方制劑。

1.4 資料提取 由2名研究者使用Note express軟件，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀摘要和全文，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選。提取信息包括：作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、隨機(jī)方案、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)，并進(jìn)行Jadad評(píng)分，逐一交叉核對(duì)。如出現(xiàn)分歧不能統(tǒng)一意見(jiàn)，則由第3名研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并與統(tǒng)計(jì)分析。二分類(lèi)變量采用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)指標(biāo)分析統(tǒng)計(jì)量;連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%可信區(qū)間（CI）為療效分析統(tǒng)計(jì)量。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Chi2檢驗(yàn)和I2分析異質(zhì)性。以95%CI，I2>75%為異質(zhì)性過(guò)大，不能進(jìn)行合并的界限;I2<25%為異質(zhì)性小，P<0.10提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按檢索策略，檢索相關(guān)文獻(xiàn)181篇，排除數(shù)據(jù)庫(kù)之間重復(fù)文獻(xiàn)88篇。進(jìn)行全文篩選，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)后，剩余11篇納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果。見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究表 最終納入11篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，總樣本量為196只，其中干預(yù)組97只，模型組99只;發(fā)表于2003—2019年;動(dòng)物為大鼠或小鼠;納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1，干預(yù)方法及結(jié)局指標(biāo)。見(jiàn)表2。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的11篇文獻(xiàn)中，2篇文獻(xiàn)[4，6]明確了隨機(jī)分配方法，其余文獻(xiàn)均提及隨機(jī)字樣。3篇文獻(xiàn)模型組以飼料喂養(yǎng)，未設(shè)置藥物對(duì)照處理[11-13]。納入的所有文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果，其他偏倚來(lái)源均不確定。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)。見(jiàn)表3。

2.4 主要結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 肝功能 除1篇文獻(xiàn)[12]外，共184個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行了肝功能相關(guān)項(xiàng)目的比較。血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）：4篇文獻(xiàn)[8-10，12]共58個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了血清轉(zhuǎn)氨酶。其中ALT：各研究存在較低異質(zhì)性（P=0.04，I2=12%），采用固定效應(yīng)模型分析。干預(yù)組對(duì)ALT改善作用優(yōu)于模型組（MD-0.58，95%CI為-1.29～-0.04;P=0.33;n=4，I2=12%）。見(jiàn)圖2。AST：各研究存在較低異質(zhì)性（P=0.29，I2=20%），采用固定效應(yīng)模型分析。干預(yù)組對(duì)AST改善作用優(yōu)于模型組（MD-0.83，95%Cl為-1.39～-0.27;P=0.29;n=4，I2=20%）。見(jiàn)圖3。

血清蛋白（TP、ALB）：2篇文獻(xiàn)[9-10]共30個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了血清總蛋白（TP）。采用固定效應(yīng)模型分析，研究顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.33）。莪術(shù)及其有效成分促進(jìn)TP合成作用優(yōu)于模型組（MD8.36，95%Cl為6.20～10.51;n=2，I2=0%）。見(jiàn)圖4。4篇文獻(xiàn)[9-11，13]共64個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了血清IGE蛋白（ALB）。各研究存在較低異質(zhì)性（P=0.25，I2=27%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。干預(yù)組促進(jìn)ALB合成作用優(yōu)于模型組（MD2.19，95%Cl為1.39～2.98;P=0.25;n=4，I2=27%）。見(jiàn)圖5。

2.4.2 肝纖四項(xiàng) 共有5篇文獻(xiàn)[4-8]，共90個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行了肝纖四項(xiàng)相關(guān)項(xiàng)目的比較。3篇文獻(xiàn)[5，7-8]共50個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了透明質(zhì)酸（HA）。采用固定效應(yīng)模型分析，研究顯示為同質(zhì)（I2=0%，P=0.42）。與模型組比較，干預(yù)組可明顯降低HA水平（MD-177.45，95%Cl為-187.81～-167.09;n=3，I2=0%）。見(jiàn)圖6。

2篇文獻(xiàn)[4，8]共34個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了層粘連蛋白（LN）。采用固定效應(yīng)模型分析，研究顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.84）。與模型組比較，干預(yù)組可明顯降低LN含量（MD-1.57，95%Cl為-2.37～-0.77;n=2，I2=0%）。見(jiàn)圖7。

2篇文獻(xiàn)[4-5]共36個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了Ⅲ型前膠原（PCⅢ）。采用固定效應(yīng)模型分析，研究顯示為同質(zhì)（I2=0%，P=0.72）。與模型組比較，干預(yù)組可明顯降低PCⅢ含量（MD-4.54，95%Cl為-5.90～-3.18;n=2，I2=0%）。見(jiàn)圖8。

2篇文獻(xiàn)[5-6]共36個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）。采用固定效應(yīng)模型分析，研究顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.67）。干預(yù)組對(duì)Ⅳ-C改善作用優(yōu)于模型組（MD-2.23，95%Cl為-3.11～-1.35;n=2，I2=0%）。見(jiàn)圖9。

2.4.3 肝指數(shù) 2篇文獻(xiàn)[4，8]共34個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了肝指數(shù)。采用固定效應(yīng)模型分析，研究顯示為同質(zhì)（I2=0%，P=0.73。與模型組比較，干預(yù)組可有效降低肝指數(shù)（MD-6.79，95%Cl為-8.75～-4.83;n=2，I2=0%）。見(jiàn)圖10。

2.4.4 相關(guān)理化指標(biāo) 2篇文獻(xiàn)[5，13]共30個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了羥脯氨酸（Hyp）。各研究存在較低異質(zhì)性（P=0.25，I2=23%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。干預(yù)組可下調(diào)Hyp表達(dá)，且作用優(yōu)于模型組（MD-2.05，95%Cl為-3.14～-0.94;P=0.25;n=2，I2=23%）。見(jiàn)圖11。

4篇文獻(xiàn)[5，8，10，12]共60個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了丙二醛（MDA）。采用固定效應(yīng)模型分析，研究顯示為同質(zhì)（I2=0%，P=0.80。莪術(shù)及其有效成分對(duì)MDA調(diào)控作用優(yōu)于模型組（MD-1.61，95%Cl為-2.22～-1.00;n=4，I2=0%）。見(jiàn)圖12。

2篇文獻(xiàn)[12-13]共28個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）。采用固定效應(yīng)模型分析，研究顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.40）。干預(yù)組可下調(diào)TGF-β1表達(dá)，且作用優(yōu)于模型組（MD-3.81，95%Cl為-5.29～-2.33;n=2，I2=0%）。見(jiàn)圖13。

2篇文獻(xiàn)[3，7]共50個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了肌動(dòng)蛋白-α（α-SMA）。采用固定效應(yīng)模型分析，研究顯示為同質(zhì)（I2=0%，P=0.78。莪術(shù)及其有效成分可下調(diào)α-SMA表達(dá)，作用優(yōu)于模型組（MD-9.08，95%Cl為-11.09～-7.06;n=2，I2=0%）。見(jiàn)圖14。

2篇文獻(xiàn)[3，7]共50個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象比較了超氧化物歧化酶（SOD）。采用固定效應(yīng)模型分析，研究顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.82）。干預(yù)組可上調(diào)SOD表達(dá)，且作用優(yōu)于模型組（MD0.81，95%Cl為0.08～1.54;n=2，I2=0%）。見(jiàn)圖15。

3 討論

莪術(shù)首載于東漢《雷公炮炙論》，又名莪藥、莪術(shù)、青姜、黑心姜等，辛、苦，溫，歸肝、脾經(jīng)。功效破血消積，行氣止痛。明代李時(shí)珍《本草綱目》曰：“術(shù)入肝，治氣中之血。”主要用于癥瘕痞塊，瘀血經(jīng)閉，食積脹痛等。肝纖維化的發(fā)生發(fā)展與血瘀密切相關(guān)，故活血化瘀法貫穿治療始終。臨床研究證實(shí)，含莪術(shù)中藥復(fù)方化肝纖沖劑、滋腎養(yǎng)肝化瘀顆粒、健脾柔肝活血通絡(luò)方等，可通過(guò)活血化瘀、益氣滋陰、軟堅(jiān)散結(jié)等起到改善肝功能、抗纖維化作用[14-16]。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，莪術(shù)主要成分是揮發(fā)油、姜黃素類(lèi)、多糖類(lèi)、甾醇類(lèi)、酚酸類(lèi)、生物堿類(lèi)等，具有抗腫瘤、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)胃腸平滑肌、升高白細(xì)胞、抗菌、抗病毒等作用[17]。本研究納入的干預(yù)措施包括莪術(shù)水煎劑、醋莪術(shù)、莪術(shù)提取物、莪術(shù)多糖、莪術(shù)醇、姜黃素、β-欖香烯等。結(jié)果表明，莪術(shù)及其有效成分，可通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解、抗炎抗氧化、改善肝功能等，起到治療實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的作用。

雖然本研究采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)，但仍存在一定的局限性，如納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)普遍較低，可能會(huì)造成選擇性偏倚及其他偏倚不明的情況。如今后形成統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)體系及標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)及臨床研究中采用多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照原則，多納入客觀指標(biāo)（肝功能、肝纖四項(xiàng)、相關(guān)炎癥指標(biāo)）等，則更加有利于形成高級(jí)別的循證學(xué)依據(jù)，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

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（2020-04-23收稿 責(zé)任編輯：傅露露，徐穎）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（81904128）;山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2019-0159）;山東省博士后創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（202003069）

作者簡(jiǎn)介：王偉（1983.10—），女，博士，主治醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，E-mail：smiling365@163.com

通信作者：王凱（1958.09—），男，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，E-mail：wangdoc2010@163.com