李卉，張宏亮，黃振光

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021)

克羅恩病(Crohn’s disease)是一種病因尚不十分清楚的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，在歐美多見，近年來，在我國的發(fā)病率明顯增高。硫嘌呤類免疫抑制藥在中、重度克羅恩病治療中占有重要地位。目前，由于硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)給藥后個體差異較大，國內(nèi)對于AZA應(yīng)用于克羅恩病的給藥劑量尚無指南、共識，部分患者在服藥期間會發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如骨髓抑制等，對于這類患者用藥方案的制定及不良反應(yīng)發(fā)生后的治療方案調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護(hù)值得關(guān)注。本文通過對臨床藥師參與1例糖皮質(zhì)激素治療無效合并AZA致骨髓抑制的克羅恩病患者用藥方案的制定、調(diào)整和藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析，為類似病例的治療提供參考。

1 病例資料

患者，女，25歲，身高163 cm，體質(zhì)量56 kg?；颊?018年2月無明顯誘因出現(xiàn)黏液稀便，伴白色黏膜狀物，無便血，每日最多6次，伴發(fā)熱及腹痛，體溫約38 ℃，便后腹痛可緩解，伴乏力、消瘦、腹脹、食欲減退、納差及雙側(cè)膝蓋疼痛，無里急后重，無胸悶、氣短等癥狀，至我院就診，行結(jié)腸鏡檢查提示“克羅恩病”，予美沙拉嗪片1 g，qid， po，治療10 d效果不佳，調(diào)整治療方案為潑尼松片30 mg，qd，po治療，癥狀緩解后每周減量5 mg至每日服用10 mg時停藥，糖皮質(zhì)激素治療時間共1個月。停藥后患者自行口服家中“土方子”(具體藥物不詳)2個月，自訴效果尚可，停藥后又出現(xiàn)上述癥狀，腹瀉每日3次，為黏液便，色黃，無血，至外院就診，行全腹部CT平掃提示“部分小腸及大部分結(jié)腸壁異常增厚，符合克羅恩病表現(xiàn)”，予靜脈輸注注射用甲潑尼龍40 mg，qd，靜脈滴注及灌腸后癥狀稍有緩解，注射用甲潑尼龍使用15 d后改潑尼松片40 mg，qd， po，之后間斷服用潑尼松片3個月余，用藥劑量根據(jù)癥狀自行加減，期間癥狀有反復(fù)。2018年9月，患者因腹痛癥狀加重，排便后不能緩解，入我院治療。體檢：體溫36.0 ℃，脈搏80次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。輔助檢查：2018年9月6日腹部立位X線片：考慮低位小腸不完全梗阻；2018年9月9日小腸CT提示遠(yuǎn)段回腸及大部分結(jié)腸改變，符合克羅恩病表現(xiàn)。入院診斷：克羅恩病(狹窄型， 中度活動期，回結(jié)腸型)。

2 治療經(jīng)過

患者入院后解黏液便，每天3次，發(fā)熱，2018年9月10日體溫39 ℃，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞(WBC) 7.02×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比71.5%，血培養(yǎng)結(jié)果陰性，胸部CT未見異常，予潑尼松片40 mg， qd，po，聯(lián)合美沙拉嗪緩釋片1 g， tid， po，治療20 d，患者仍有發(fā)熱，體溫波動在37.0～38.6 ℃，訴腹痛，解黏液便每天1或2次。期間復(fù)查WBC 6.81×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比75.7%，予調(diào)整治療方案為注射用甲潑尼龍40 mg， qd， 靜脈滴注，聯(lián)合美沙拉嗪緩釋片1 g，qid，po，治療7 d，患者無發(fā)熱，大便及腹痛情況較前好轉(zhuǎn)，訴偶有腹痛，稀爛便，每天1或2次，調(diào)整糖皮質(zhì)激素治療方案為潑尼松片40 mg， qd， po，每周減量5 mg；患者潑尼松片減量至25 mg·d-1時，訴腹痛癥狀較前加重，解黏液便，每天2或3次，此時克羅恩病疾病活動指數(shù)(Crohn's disease activity index，CDAI)評分385分，評估克羅恩病為中度活動期；臨床藥師與醫(yī)師、患者進(jìn)行溝通后，建議調(diào)整治療方案為英夫利昔單抗(infliximab，IFX)，期間糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停藥后，再予聯(lián)合AZA進(jìn)行治療，AZA用藥前需檢測TPMT基因多態(tài)性、NUDT15 基因多態(tài)性。醫(yī)師同意并采納藥師建議。2018年10月31日開始調(diào)整治療方案為IFX 300 mg，靜脈滴注，后于11月14日、12月15日及2019年2月9日再次接受IFX 300 mg，靜脈滴注，期間糖皮質(zhì)激素逐漸減量，第4次IFX治療后，TPMT基因檢測結(jié)果：c.238G>C(p.Ala80Pro)基因型為G/G野生型，c.460G>A(p.Ala154Thr)基因型為G/G野生型，c.719A>G(p.Tyr240Cys)基因型為A/A野生型，未檢測到相關(guān)變異，相比于其他基因型，有較低的毒副反應(yīng)風(fēng)險；NUDT15 基因檢測結(jié)果：c.50_55dupGAGTCG(p.Val18_Val19insGlyVal)位點未發(fā)生變異、c.52G>A(p.Val18Ile)基因型為G/G、c.415C>T(p.Arg139Cys)基因型為C/C、c.416G>A(p.Arg139His)基因型為位點G/G，均為野生型，相比于其他基因型，有較低的毒副反應(yīng)風(fēng)險。此時患者潑尼松片已減量至停藥，予調(diào)整藥物治療方案為IFX300 mg，靜脈滴注，聯(lián)合硫唑嘌呤片100 mg， qd，po，并帶藥出院，囑患者于8周后來我院行第5次IFX治療，出院后定期門診監(jiān)測血常規(guī)及肝功能?；颊卟捎寐?lián)合方案治療1.5個月后，監(jiān)測血常規(guī)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比進(jìn)行性降低，自行停用硫唑嘌呤后再次入院接受治療?；颊哐Ｒ?guī)監(jiān)測結(jié)果見表1。

表1 患者血常規(guī)監(jiān)測結(jié)果

患者入院后，CDAI評分230分，評估克羅恩病仍為臨床活動期，經(jīng)與醫(yī)師、患者進(jìn)行溝通后，臨床藥師分析認(rèn)為導(dǎo)致患者“三系”下降的原因可能為AZA給藥劑量過大引起的骨髓抑制不良反應(yīng)，建議升白細(xì)胞、升血小板等對癥支持治療，待血常規(guī)恢復(fù)正常后可予IFX聯(lián)合較小劑量AZA繼續(xù)治療，用藥期間監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、6-巰基嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotides，6-TGN)藥物濃度調(diào)整給藥劑量。經(jīng)利可君片20 mg， tid，po；鯊肝醇片60 mg， tid， po；重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液300 μg， qd， ih等治療6 d后，患者WBC、中性粒細(xì)胞百分比逐步升高，2019年4月27日予第5次IFX300 mg，靜脈滴注，并調(diào)整AZA給藥劑量為50 mg，qd，po。調(diào)整治療方案后，患者病情穩(wěn)定，無發(fā)熱、腹痛等癥狀，解黏液便每天1或2次，期間復(fù)查血常規(guī)均無異常，監(jiān)測6-TGN藥物濃度為205.67 pmol·(8×108紅細(xì)胞)-1，臨床藥師認(rèn)為AZA可按當(dāng)前給藥劑量繼續(xù)用藥，并于6月26日、9月2日行第5次、第6次IFX300 mg，靜脈滴注治療，第6次IFX治療后CDAI評分120分，克羅恩病轉(zhuǎn)為臨床緩解期，病情控制較好。停用AZA后患者血常規(guī)監(jiān)測結(jié)果見表2。給予小劑量AZA后患者血常規(guī)監(jiān)測結(jié)果見表3。

表2 停用AZA后患者血常規(guī)監(jiān)測結(jié)果

表3 給予小劑量AZA后患者血常規(guī)監(jiān)測結(jié)果

3 不良反應(yīng)發(fā)生的原因和調(diào)整用藥方案的依據(jù)

3.1第1次用藥方案調(diào)整 患者2018年先后2次糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解停藥后復(fù)發(fā)，本次入院再次予糖皮質(zhì)激素治療，疾病仍處于中度活動期，無法誘導(dǎo)緩解。根據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年，北京)》[1]，對于接受糖皮質(zhì)激素治療而復(fù)發(fā)頻繁的患者(一般指每年復(fù)發(fā)≥2次)，應(yīng)考慮更積極的治療，主要包括糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制藥或可直接給予抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)單克隆抗體(單獨(dú)應(yīng)用或與AZA聯(lián)用)；2018年《JSGE循證臨床實踐指南：炎癥性腸病》[2]和2018年《ACG臨床指南：成人克羅恩病的管理》[3]均提到，對于糖皮質(zhì)激素抵抗或無效的患者，應(yīng)給予抗 TNF-α單克隆抗體進(jìn)行治療；多篇國際、國內(nèi)指南和共識[3-6]均提到，抗 TNF-α單克隆抗體聯(lián)合AZA的治療方案較兩者任一單藥治療效果更佳，尤其是應(yīng)用IFX治療早期(前6個月)聯(lián)合使用AZA可降低其免疫原性，提高臨床緩解率和黏膜愈合率。對于在使用IFX前正在接受糖皮質(zhì)激素治療者，開始IFX治療時應(yīng)繼續(xù)原糖皮質(zhì)激素治療方案，并且糖皮質(zhì)激素應(yīng)逐漸減量至停藥[1，7]。綜合上述文獻(xiàn)資料，對于本患者，藥師建議可采用先予IFX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療至糖皮質(zhì)激素停藥，之后再予聯(lián)合AZA的方案進(jìn)行治療。IFX 用法用量為5 mg·kg-1，靜脈滴注，在第 0，2，6 周給藥作為誘導(dǎo)緩解，隨后每隔8周給予相同劑量長程治療[1]；目前國內(nèi)對于AZA的給藥劑量尚無共識，且個體差異較大，臨床上比較常用的劑量調(diào)整方案是按照當(dāng)?shù)氐耐扑]，一開始即給予目標(biāo)劑量，用藥過程中進(jìn)行劑量調(diào)整。歐洲和我國共識意見推薦的目標(biāo)日劑量為1.5～2.5 mg·kg-1[8-9]，本患者身高163 cm，體質(zhì)量56 kg，體質(zhì)量指數(shù)21.08 kg·(m2)-1，可予100 mg， qd，po(1.79 mg·kg-1·d-1)治療。

3.2第2次用藥方案調(diào)整

3.2.1導(dǎo)致骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生的原因 患者2019年2月9日行第4次IFX治療后，除聯(lián)用AZA外未使用其他藥物，2019年3月16日監(jiān)測血常規(guī)發(fā)現(xiàn)“三系”進(jìn)行性減少，在此期間否認(rèn)其他放射性、化學(xué)性有毒、有害物質(zhì)接觸史。目前，筆者暫未見IFX骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)的報道；而骨髓抑制是AZA最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，我國炎癥性腸病患者巰嘌呤類藥物骨髓抑制的發(fā)生率為15%～20%[8，10]，AZA不良反應(yīng)以服藥3個月內(nèi)常見，尤以1個月內(nèi)最常見[1]；患者骨髓抑制在服用AZA1.5個月以內(nèi)，有時間相關(guān)性，考慮 AZA引起骨髓抑制可能性較大。因患者用藥前已檢測過常見的TPMT基因型和NUDT15 基因型均無異常，已知常見的基因型引起該藥不良反應(yīng)的可能性可排除；但是，由于一些新的可能導(dǎo)致骨髓抑制的基因突變位點如TPMT 26(208F-L)[11]等未列入常規(guī)檢測范圍，同時可能還存在一些突變的基因位點尚未發(fā)現(xiàn)，因此，不能排除這些因素導(dǎo)致患者發(fā)生骨髓抑制的不良反應(yīng)。另外，AZA不良反應(yīng)的發(fā)生呈劑量相關(guān)性，且通?？赡?；給藥方案有兩種，一種是開始用藥即給予目標(biāo)劑量，用藥中進(jìn)行劑量調(diào)整；另一種是從小劑量開始，逐步增量至有效或外周血白細(xì)胞下降至臨界值或達(dá)到目標(biāo)劑量[1]。第一種方案發(fā)生劑量相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險較大，第二種方案判斷療效所需時間較長，但可減少劑量依賴不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。本患者AZA初始給藥方案雖然參考文獻(xiàn)推薦給予目標(biāo)劑量1.79 mg·kg-1·d-1，但開始即給予目標(biāo)劑量，臨床藥師認(rèn)為初始給藥劑量過大導(dǎo)致骨髓抑制不良反應(yīng)可能性較大。

3.2.2用藥方案調(diào)整 AZA用藥12～16周后才達(dá)到最大療效[12]，現(xiàn)患者用藥6周，疾病仍處于活動期，并且考慮AZA給藥劑量過高引起骨髓抑制不良反應(yīng)，根據(jù)《西班牙克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎工作組對于硫嘌呤類藥物在炎癥性腸病中應(yīng)用的推薦》[9]建議發(fā)生中度中性粒細(xì)胞減少癥應(yīng)停止硫嘌呤治療，一旦中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常，可以嘗試通過使用小劑量AZA(初始劑量的50%)提高治療耐受性，如果再次出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，則該藥物應(yīng)該永久停用；我國專家共識[1，8]建議可通過監(jiān)測外周血白細(xì)胞計數(shù)和6-TGN藥物濃度調(diào)整AZA用藥劑量；6-TGN濃度在230～450 pmol·(8×108紅細(xì)胞)-1間療效佳，不良反應(yīng)發(fā)生少，是有效的治療窗濃度[8]；對于AZA聯(lián)合IFX的患者，6-TGN的濃度閾值是否同樣適用還有待研究；ROBLIN等[13]認(rèn)為 在AZA聯(lián)合IFX治療下，減少AZA劑量與繼續(xù)給予全劑量AZA一樣有效；對于僅耐受較小劑量AZA的患者，當(dāng)與IFX聯(lián)用時，6-TGN目標(biāo)濃度≥120 pmol·(8×108紅細(xì)胞)-1即可獲得滿意的療效[14-15]。 綜合上述文獻(xiàn)資料，臨床藥師建議，患者對癥治療后，待血常規(guī)恢復(fù)正常，可調(diào)整AZA用藥劑量為初始劑量的50%(即50 mg·d-1)；監(jiān)測6-TGN藥物濃度高于文獻(xiàn)推薦的有效治療濃度，且血常規(guī)正常，患者病情無加重，故藥師認(rèn)為AZA用藥劑量不需進(jìn)一步調(diào)整。

4 臨床藥師對本患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點

4.1加強(qiáng)用藥前篩查 IFX給藥前需注意排除以下禁忌證，包括過敏、合并感染、中重度心力衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變、近3個月內(nèi)接受過活疫苗接種等。用藥前需完善活動性感染的篩查如結(jié)核分枝桿菌和慢性乙型肝炎病毒的感染[8]。TPMT基因型對于預(yù)測AZA骨髓抑制的特異性高，但存在對漢族人靈敏性低的缺點；有研究認(rèn)為NUDT15基因型對預(yù)測包括我國在內(nèi)的亞洲人群發(fā)生骨髓抑制的靈敏性和特異性均較高[8，14]。因此，臨床藥師建議本患者應(yīng)用AZA前需對常見的TPMT基因型、NUDT15基因型進(jìn)行檢測，若檢測出基因突變應(yīng)避免使用AZA或在嚴(yán)密監(jiān)測下減量使用。本患者用藥前接受上述篩查均無異常，無用藥禁忌。

4.2藥物治療效果的評估 患者藥物治療期間，臨床藥師通過觀察、記錄患者體溫、腹痛程度、大便次數(shù)等臨床癥狀和炎癥指標(biāo)的改善情況來評估患者用藥療效；發(fā)生骨髓抑制不良反應(yīng)后，建議臨床醫(yī)師通過監(jiān)測6-TGN的藥物濃度來降低患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險和評估AZA用藥療效；本患者減少AZA用藥劑量后監(jiān)測6-TGN藥物濃度高于文獻(xiàn)推薦有效治療濃度，且體溫、腹痛程度、大便次數(shù)等臨床癥狀并未較前加重，監(jiān)測血常規(guī)等指標(biāo)未見異常，故無需進(jìn)一步調(diào)整AZA用藥劑量。

4.3對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù) IFX可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括藥物輸注反應(yīng)、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、藥物性紅斑狼瘡、機(jī)會性感染、惡性腫瘤、皮膚反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)受損等，用藥后需嚴(yán)密觀察及監(jiān)測，本患者治療過程中未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)相關(guān)癥狀。免疫抑制藥不良反應(yīng)發(fā)生率>20%，普通的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹，常常發(fā)生在服藥后2～3周；AZA的不良反應(yīng)還包括骨髓抑制、肝功能損傷、肌萎縮等，其中白細(xì)胞減少癥的發(fā)生往往較為突然，且毫無預(yù)兆。因此，臨床藥師建議患者用藥后最初1個月內(nèi)每周復(fù)查1次血常規(guī)，第2～3個月內(nèi)每2周復(fù)查1次，之后每月復(fù)查，半年后復(fù)查間隔時間可視情況適當(dāng)延長，但不能停止；另外，用藥后最初3個月需每月復(fù)查肝功能。本患者用藥后通過對血常規(guī)的積極監(jiān)測，較早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制不良反應(yīng)的發(fā)生，及時給予了相應(yīng)的處理措施、調(diào)整了藥物治療方案。

5 結(jié)束語

克羅恩病具有病程長、病情易反復(fù)的特點。近年來，對于糖皮質(zhì)激素治療無效的克羅恩病患者，免疫抑制藥及生物制劑越來越多地應(yīng)用于該病的治療；由于該病藥物治療周期較長，且患者對藥物治療效果及不良反應(yīng)的發(fā)生存在較大的個體差異，因此，臨床藥師為患者提供安全、有效、合理的個體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)具有重要的意義。為降低用藥風(fēng)險，臨床藥師通過基因檢測的方法對患者應(yīng)用AZA可能導(dǎo)致骨髓抑制的常見基因型進(jìn)行了排查，盡管如此，本患者仍然發(fā)生了骨髓抑制不良反應(yīng)，臨床藥師應(yīng)用血藥濃度監(jiān)測技術(shù)對患者AZA用藥劑量和療效進(jìn)行了調(diào)整和評估，確保了患者用藥安全、有效。本病例同時也提示，對于應(yīng)用AZA的克羅恩病患者，盡管常見基因型檢測無異常，也不能完全排除不良反應(yīng)發(fā)生的可能性，臨床藥師應(yīng)重視并加強(qiáng)對此類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以保障患者安全用藥。