李靜，王芳，吳國柱，馮德喜，梁丹燕

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院超聲醫(yī)學科，呼和浩特010017

浸潤性導管癌是乳腺癌最常見的分型，但是部分浸潤性導管癌在臨床表現(xiàn)及影像學檢查中缺乏惡性征象，被稱為不典型浸潤性導管癌［1-2］。病理結果是乳腺癌診斷的金標準，但需要穿刺活檢或手術提供標本，不能在術前無創(chuàng)診斷。超聲技術在乳腺癌診斷中發(fā)揮著不可或缺的作用，是臨床醫(yī)師的指南針。但不典型乳腺癌的超聲征象與良性結節(jié)有一定的交叉，造成檢查漏診和誤診率較高［3］?；译A超聲是診斷乳腺疾病的基礎，彩色多普勒能檢測腫瘤新生血管，超聲造影可以較準確的評價腫物內(nèi)部微循環(huán)的結構和分布［4］。若能聯(lián)合三者優(yōu)勢提供病灶信息，有望提高不典型浸潤性導管癌的診斷價值。本研究旨在應用Logistic回歸法分析多模態(tài)超聲征象，篩選BI-RADS 4a類乳腺腫塊中最具危險因素的變量，建立乳腺癌Logistic回歸診斷模型，幫助臨床早期正確診斷不典型浸潤性導管癌。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年5月—2020年12月經(jīng)手術病理證實為浸潤性導管癌結節(jié)34枚（觀察組），均為女性，患者年齡（46.38±10.39）歲。另選同期經(jīng)手術病理證實為良性腫物結節(jié)38枚（對照組），均為女性，患者年齡（45.68±11.87）歲。納入標準：①所有病例均經(jīng)超聲診斷為BI-RADS 4a類乳腺結節(jié)；②超聲檢查在手術前2周內(nèi)完成，均未接受過任何治療；③患者臨床資料齊全；④灰階、彩色多普勒及超聲造影圖像完整、清晰。排除標準：①造影劑過敏者；②嚴重的心、肺疾病者；③孕婦及哺乳期患者；④術前經(jīng)過治療的患者。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批通過，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 超聲檢查方法 ①灰階超聲圖像：應用MIND?RAY Resona 7EXP超聲診斷儀，選用線陣探頭，頻率5～14 MHz，GELogiq E9超聲診斷儀線陣探頭，頻率6～15 MHz及9 MHz（超聲造影專用），患者仰臥位，手臂上抬外展，充分暴露雙側乳腺及腋窩，對乳頭、乳暈及乳房外上、外下、內(nèi)上、內(nèi)下4個象限進行全面掃查，同時檢查腋下淋巴結情況。發(fā)現(xiàn)病灶后多切面觀察、記錄并保存典型圖像。②彩色多普勒超聲：清晰顯示腫物，啟動彩色多普勒觀察病變血流，適當調整彩色增益，以不出現(xiàn)雜波信號為標準，避免加壓。測量阻力指數(shù)（RI），盡可能減小聲速與血流方向的夾角，取樣門盡可能小。③超聲造影：造影劑選用SonoVue，機械指數(shù)0.15，造影前簽署知情同意書。雙幅實時顯示，腫物至于圖像中心，取樣框調至腫瘤面積2倍左右，4.8 mL的SonoVue混懸液肘靜脈團注，5 mL生理鹽水沖管，同時啟動造影程序觀察并存儲圖像，檢查時間窗為4 min。造影過程中避免對腫物加壓，圖像分析由三名主治醫(yī)師以上的高年資醫(yī)師共同討論決定。

1.3 超聲觀察指標及變量賦值 ①灰階超聲：觀察并記錄腫物位置及基本外形特征，腫物呈低回聲=0、高回聲=1、等回聲=2。邊界清晰=0、不清晰=1。無鈣化=0、粗鈣化=1、微鈣化=2。形態(tài)邊緣規(guī)整=0、不規(guī)整=1?？v橫比<1=0、≥1=1。內(nèi)部回聲分布均勻=0、不均勻=1。②彩色多普勒超聲：觀察腫物內(nèi)部及周邊有無血流信號，確定血管分布最多的切面觀察并存儲圖像。檢測動脈的流速并測量RI值，測量三次，取平均值。RI<0.70=0、RI>0.70=1。③超聲造影：觀察增強模式及程度、增強后范圍、邊界、造影劑分布、周圍有無滋養(yǎng)血管、有無灌注缺損等。整體增強=0、向心性增強=1、離心性增強=2、周邊增強=3、部分增強=4。動脈期等增強=0、高增強=1、低增強=2。造影后期等增強=0、高增強=1、低增強=2。造影后腫物邊界清晰=0、不清晰=1。造影劑在腫物內(nèi)分布均勻=0、不均勻=1。造影后腫物面積未增大=0、增大=1。造影后未見滋養(yǎng)血管=0、可見滋養(yǎng)血管=1。造影后腫物無灌注缺損=0、有灌注缺損=1。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；將單因素有意義的指標納入Logistic回歸模型中進行多因素分析，并根據(jù)多因素分析結果建立診斷模型，變量篩選采用逐步向前法（α入=0.05，α出=0.10：此為模型變量篩選的納入及排除水準）；繪制ROC曲線分析Logistic回歸模型的診斷能力，計算診斷模型曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

觀察組腫瘤直徑（2.57±1.38）mm，低回聲30例（88.2%）、高回聲2例（5.9%）、等回聲2例（5.9%），邊界清晰18例（52.9%）、不清晰16例（47.1%），無鈣化14例（41.2%）、粗鈣化10例（29.4%）、微鈣化10例（29.4%），形態(tài)邊緣規(guī)整9例（26.5%）、不規(guī)整25例（73.5%），縱橫比<1 21例（61.8%）、≥1 13例（38.2%），回聲分布均勻11例（32.4%）、不均勻23例（67.6%），RI<0.70 12例（35.3%）、>0.70 22例（64.7%），增強方式為整體15例（44.1%）、向心12例（35.3%）、離心3例（8.8%）、周邊1例（2.9%）、部分3例（8.8%），增強程度為等增強5例（14.7%）、高增強25例（73.5%）、低增強4例（11.8%），增強后期為等增強12例（35.3%）、低增強20例（58.8%）、高增強2例（5.9%），造影邊界清晰7例（20.6%）、不清晰27例（79.4%），造影劑分布均勻16例（47.1%）、不均勻18例（52.9%），造影后面積未增大12例（35.3%）、增大22例（64.7%），滋養(yǎng)血管陰性20例（58.8%）、陽性14例（41.2%），無灌注缺損31例（91.2%）、有灌注缺損3例（8.8%），對照組腫瘤直徑（2.93±1.51）mm，低回聲33例（86.8%）、高回聲0例（0）、等回聲5例（13.2%），邊界清晰27例（71.1%）、不清晰11例（28.9%），無鈣化21例（55.3%）、粗鈣化9例（23.7%）、微鈣化8例（21.1%），形態(tài)邊緣規(guī)整12例（31.6%）、不規(guī)整26例（68.4%），縱橫比<1 32例（84.2%）、≥1 6例（15.8%），回聲分布均勻32例（84.2%）、不均勻6例（15.8%），RI<0.70 35例（92.1%）、>0.70 3例（7.9%），增強方式為整體23例（60.5%）、向心1例（2.6%）、離心8例（21.1%）、周邊1例（2.6%）、部分5例（13.2%），增強程度為等增強16例（42.1%）、高增強17例（44.7%）、低增強5例（13.2%），增強后期為等增強24例（63.2%）、低增強14例（36.8%）、高增強0例（0.0%），造影邊界清晰27例（71.1%）、不清晰11例（28.9%），造影劑分布均勻29例（76.3）、不均勻9例（23.7%），造影后面積未增大32例（84.2%）、增大6例（15.8%），滋養(yǎng)血管陰性33例（86.8%）、陽性5例（13.2%），無灌注缺損32例（84.2%）、有灌注缺損6例（15.8%），兩組縱橫比≥1、內(nèi)部回聲不均勻、RI>0.70、造影后腫物增強方式、后期增強程度、邊界不清晰、造影劑分布不均勻、造影后范圍擴大、周圍見滋養(yǎng)血管比較，P均<0.05。

對單因素分析有統(tǒng)計學意義的參數(shù)進行Logis?tic回歸分析，結果顯示腫物內(nèi)部回聲分布不均勻、RI>0.70、造影劑向心性增強、造影后范圍擴大是浸潤性導管癌的獨立危險因素。其中腫物內(nèi)部回聲分布不均勻是回聲均勻病灶患癌風險的14.529倍，高阻血流相較低阻血流而言患癌風險增高約17.550倍，造影呈向心性增強模式患癌風險提高約52.983，造影后范圍擴大者其風險較范圍不擴大者提高約40.945倍。參考多因素分析結果，將篩選的指標作為變量代入Logistic回歸方程，得到的診斷模型為：Logistic（P）=-4.225+2.676（回聲不均勻）+2.865（RI>0.70）+3.968（向心性增強）+3.712（范圍擴大）。評估乳腺良惡性病灶的多因素Logistic回歸分析結果見表1。

表1 評估乳腺良惡性病灶的多因素Logistic回歸分析結果

診斷模型經(jīng)ROC曲線分析顯示：該診斷模型的診 斷 截 斷 值 為0.436，AUC為0.965（0.892～0.994），靈敏度為88.24%，特異度為89.47%。若經(jīng)該模型計算得出P值>0.436即診斷為不典型浸潤性導管癌，模型正確診斷為陽性病例的概率為88.24%，正確排除陰性病例的準確率為89.47%，該模型診斷不典型浸潤性導管癌有重要的臨床價值（詳見圖1）。

圖1 診斷模型診斷不典型浸潤性導管癌的ROC

3 討論

乳腺癌組織形態(tài)學復雜，其中浸潤性導管癌約占乳腺惡性腫瘤的70%［5］。病理結果是診斷的金標準，但部分病患初期被認為是良性腫物，長期忽略病情，并不進行穿刺活檢或手術，無法提供病理標本。超聲檢查是臨床診斷乳腺疾病主要依賴的技術手段，多數(shù)浸潤性導管癌圖像特異性較強，診斷并不困難［6］。但是不典型浸潤性導管癌聲像圖缺乏惡性征象，易與良性腫物混淆，貽誤最佳治療期，提高其診斷率成為超聲醫(yī)師努力的方向之一。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘方法，用Logistics回歸模型綜合考慮多個因素對診斷非典型浸潤性導管癌的影響，從而篩選出獨立影響因素，將超聲信息定量化，利用模型診斷非典型浸潤性導管癌，可以更客觀、更科學、更準確的判斷腫物的良惡性，有效規(guī)避人為主觀印象。

常規(guī)灰階超聲及彩色多普勒是超聲診斷最基礎的技術手段，前者能較準確評價腫物的基本外形特征，后者用于評估與腫瘤生長息息相關的血流供應，這是臨床評估乳腺疾病首選的檢查方法。但惡性腫瘤形態(tài)的改變滯后于微血管的生成，常規(guī)超聲檢查不能及時發(fā)現(xiàn)微血管［7］。近年興起的超聲造影能較好的反映微血管的灌注情況，可作為常規(guī)超聲的補充檢查。三種技術結合取長補短，有望提高診斷的準確性［8］。本研究納入的非典型浸潤性導管癌病灶不具備典型的超聲惡性征象，術前被判定為BI-RADS 4a類。采用Logistic回歸將病灶超聲征象進行綜合分析，結果顯示內(nèi)部回聲不均勻、血管RI>0.70、造影劑向心性增強、造影后腫物范圍擴大為有意義的變量。高敏等分析了156例乳腺癌，發(fā)現(xiàn)結節(jié)內(nèi)部回聲不均勻占比87.1%［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，回聲不均勻結節(jié)惡性風險是內(nèi)部回聲均勻結節(jié)的14.529倍?？赡苁怯捎趷盒阅[物內(nèi)部結構及分布雜亂，加之腫物生長速度較快，部分區(qū)域變性壞死，致使腫物呈單一回聲分布不均或混合回聲［10］。惡性腫瘤形成豐富的血管叢，新生血管具有無序生長、壁薄、肌層缺損、走形迂曲的特點，為高阻力的形成提供了病理基礎［11］。腫瘤細胞快速增殖，擠壓結構異常的腫瘤血管，致使RI增高［12］。本研究中造影后腫物范圍擴大的OR值為40.945，此征象的出現(xiàn)預示惡性風險明顯增高，與既往研究結果相似［13］。究其原因，乳腺癌邊緣是最具惡性生物學特征的部分［14］。多種細胞和生物因子聚集于惡性腫物邊緣形成間質反應帶，促進腫瘤細胞增殖、刺激周圍纖維組織增生，向周緣浸潤［15］。多項研究表明，灰階超聲常低估病灶的范圍，超聲造影能更準確的反映腫物的大小及周邊的浸潤情況［16-18］。陳菲等［19］認為，超聲造影邊緣增強特征對鑒別BI-RADS 4類乳腺腫物的良惡性意義重大。本研究單因素分析結果顯示各類增強方式在良性組與不典型浸潤性導管癌組中分布具有統(tǒng)計學差異，但多因素分析顯示只有向心性增強模式相較整體增強患病風險升高，而離心性、周邊、部分增強較整體增強患病風險無統(tǒng)計學意義，不作為診斷因素考慮。分析原因，惡性腫瘤的大量新生血管空間分布不均，微血管主要富集于邊緣，數(shù)量遠大于中央，且穿入腫瘤內(nèi)部的血管呈放射狀排列，并與周邊血管橋接，造成了乳腺癌向心性增強的模式。四組有效變量診斷不典型浸潤性導管癌的能力為造影劑向心性增強>造影后腫物范圍擴大>血管RI值>內(nèi)部回聲不均勻。本研究提示這4個變量在BI-RADS 4a類乳腺結節(jié)中出現(xiàn)越多，診斷浸潤性導管癌的可能性越高。

總之，利用腫物內(nèi)部回聲不均勻、新生血管RI>0.70、造影劑向心性增強、造影后腫物范圍擴大4個超聲征象作為變量建立診斷模型，診斷不典型浸潤性導管癌準確性較高，有較好的臨床實用價值。