南方周末特約撰稿 海陽

license-out給藥企帶來的不只是一筆豐厚的交易款，還意味著廣袤的海外市場。邁出這扇門的前提，是擁有質量過硬的原研藥物。　視覺中國　?圖

★醫(yī)?？刭M趨勢在未來幾年內不會逆轉，集采也將繼續(xù)下去。“未來藥企做出原創(chuàng)新藥之后，不光要打開國內的市場，也要走出國門，才能贏得更多的收入并打開更大的想象空間?！?/p>

“出?！北澈螅瑒?chuàng)新藥企往往需要開展難度更高的海外臨床試驗，與跨國藥企巨頭比拼數據，還要直面外國藥審機關的審視。

“藥物研發(fā)最好的差異化是靶點不一樣。其次是靶點一樣，但是設計的藥物有不同之處，比現有藥物好。還有一類差異化是在臨床上設計不同，做不同的適應證。最怕的是照抄照搬，留給這類藥物的市場以后會越來越小?！?/p>

中國創(chuàng)新藥正在獲得國際認可，依據之一便是不斷創(chuàng)下新高的海外授權金額。

2021年8月初，榮昌生物發(fā)布公告稱，西雅圖基因（Seagen Inc.）將獲得榮昌生物ADC新藥維迪西妥單抗大部分海外市場的開發(fā)和商業(yè)化權益，并支付給榮昌生物2億美元首付款與24億美元的里程碑付款。

總計26億美元的成交價刷新了百濟神州于今年1月創(chuàng)下的國內單品種海外授權交易（license-out）最高紀錄。

據南方周末不完全統(tǒng)計，2020年國內藥企license-out項目數量從往年的個位數增加到了42個，2021年上半年的“出?！表椖繑狄策_到了14個。

license-out給藥企帶來的不只是一筆豐厚的交易款，還意味著廣袤的海外市場。邁出這扇門的前提，是擁有質量過硬的原研藥物。2015年以來，受政策、人才、資本等利好因素影響，中國藥企研發(fā)實力突飛猛進——從只能制備仿制藥、出口原料藥，到生產出fast-follow（針對得到驗證的新靶點進行快速跟進的仿制）藥物，再到具備best-in- class（在同類藥物中療效最優(yōu)）、first-in-class（全球首創(chuàng)的治療某種疾病的新藥）能力。

美好之外，故事還有另一面。7月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心已對藥品開發(fā)重復低效現象敲響警鐘。在同靶點藥物競爭激烈、醫(yī)保談判壓價等多重因素影響下，進軍海外市場被賦予更迫切的現實意義。

在下一次揚帆啟航前，“出海”的創(chuàng)新藥企們仍有疑問待解。

“出?！泵?/p>

不只榮昌生物，越來越多的藥企完成了“出?！碧幣?。

就在榮昌生物發(fā)布消息一周后，老牌藥企石藥集團也公告稱達成了集團歷史上首次原研創(chuàng)新藥的海外授權，作價6.4億美元。2020年，基石藥業(yè)、加科思等企業(yè)完成了首次license-out交易。信達生物、天境生物則不止一次交易。

中國創(chuàng)新藥首個license- out案例可追溯到2007年。當時，微芯生物將其在研產品西達本胺在中國以外的全球開發(fā)權益以2800萬美元的價格授權給了美國HUYA公司。隨后二者共同向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請臨床研究，并獲批準，該藥于2015年在美上市。

微芯生物之后，雖有一些藥企不時傳出海外授權消息，但成交量寥寥。鮮有人預見到，轉折點在2020年到來。

2020年9月，美國生物制藥公司艾伯維（AbbVie）與天境生物達成一項授權協議，艾伯維向天境生物支付2億美元預付款，用于在全球開發(fā)和銷售該公司的一款CD47單抗藥lemzoparlimab（TJC4）。天境生物將有資格獲得該項目最高可達17.4億美元的里程碑付款。

2021年1月，百濟神州宣布與諾華(Novartis)就抗PD-1抗體藥物替雷利珠單抗在多個國家的開發(fā)、生產與商業(yè)化達成合作與授權協議，首付款6.5億美元，總交易金額超過22億美元，雙雙刷新紀錄。

南方周末統(tǒng)計相關案例發(fā)現，達成授權協議的藥物中，處在IND（臨床試驗申請）或臨床階段的在研藥物仍是主流。最常見合作模式是，分別負責藥品在各自范圍內的研究、開發(fā)、生產、商業(yè)化權利。

雖然首付款與里程碑付款（項目到達一定階段后按一定比例付款）各有高低，但許多l(xiāng)icense交易都囊括了銷售提成條款。關于抽成比例，最常見的措辭是“雙位數”。個別案例如華領醫(yī)藥與拜耳醫(yī)藥的合作提到將“在未來銷售額達到一定量級時,對銷售收入分配比例進行相應調整”。

從疾病領域來看，出海最多的藥物是腫瘤藥物，其次是免疫與新冠藥物。這些藥物登陸最多的市場是美國，歐盟、日韓以及“一帶一路”沿線國家等。

君實生物首席執(zhí)行官李寧博士告訴南方周末，美國是全球腫瘤藥物支出最高的國家，且近年來免疫檢查點抑制劑的使用量激增，醫(yī)療機構和患者對于這類藥物的熟悉程度和認可度較高?！耙虼藦拿庖咚幬锏氖袌鲆?guī)模和成熟度來看，美國都是首要選擇的市場?！贝送庖灿虚_展海外臨床試驗的考量，“加拿大和美國在藥物注冊方面有許多共通的政策要求，和中國一樣都是ICH（國際人用藥品注冊技術協調會）成員，數據互認，通常都會一起（向藥監(jiān)部門）申請?！?/p>

超億美金成交價如何定？

根據醫(yī)療信息數據庫GBI Health統(tǒng)計，2020年中國排名前十的海外授權項目總金額為552.29億人民幣。而據南方周末不完全統(tǒng)計，2020年，至少四家企業(yè)披露的license-out交易總金額超過10億美元。2021年已公布“出?！表椖?，成交價大都超過1億美元。

百濟神州高級副總裁、全球研發(fā)負責人汪來對南方周末表示，li-cense交易的金額對藥企有著超乎財務數據之外的價值，尤其首付款的高低更凸顯交易的含金量。他表示，首付款數字高，表示產品獲得的認可度高，因為這筆款項是會隨著交易的達成立即兌現給企業(yè)的，企業(yè)可以利用款項展開更多新的布局，對后續(xù)企業(yè)的整體估值也有很好的助力。

李寧指出，license交易的最終定價會考慮是否First-in-class藥物、藥物的科學數據、潛在市場規(guī)模、盈利空間、未來定價等因素。

金杜律師事務所合伙人張逸瑞有著多年的license交易經驗。她告訴南方周末，一般而言，跨國藥企中負責license-in業(yè)務的商務拓展部門會自建模型，對藥物進行評估，作為談判階段的參考標準。除此以外，談判人員的現場發(fā)揮無疑會左右結果。張逸瑞也見識過起初開價2億美元，最后成交價只有200萬美元的案例。

另一左右成交價格的因素是藥物的研發(fā)階段。一位關注醫(yī)療領域的券商分析師告訴南方周末，理論上，創(chuàng)新藥企手持藥物的細胞實驗數據，甚至還未開展臨床，就能簽訂license-out協議。有時，這類協議中也會包含交易雙方合作開展臨床試驗的條款。一般而言，在臨床階段走得越遠，藥物最終的成交價格會越高。

對于希望躋身海外市場的中國藥企來說，授權協議的金額遠遠不是唯一的關注點。

李寧指出，不同產品的出海路徑不一樣，授權企業(yè)的規(guī)模也不是越大越好。他以君實生物舉例，一些與跨國大藥企的合作會將產品在海外的臨床開發(fā)、生產和銷售權益都打包納入，而與Coherus的特瑞普利單抗項目合作則具有更強的項目互補性。雙方在授權區(qū)域進行聯合開發(fā)，由Coherus全權負責商業(yè)化，發(fā)揮他們在北美市場的渠道優(yōu)勢。

國內市場已成紅海？

對生物科技（biotech）公司而言，這樣的發(fā)展路徑堪稱典型：科學家攜科研成果創(chuàng)業(yè)，依靠投資來搭建公司，持續(xù)投入研發(fā)。旗下的創(chuàng)新藥物獲批上市的那一天，就是回報之日。

然而，國產創(chuàng)新藥若想搶占國內市場，就繞不開醫(yī)保談判。8月18日，國家藥監(jiān)局官網顯示，譽衡藥業(yè)/藥明生物研發(fā)的賽帕利單抗注射液已進入“在審批”狀態(tài)。這將是獲批上市的第六款國產PD-1。無怪乎恒瑞醫(yī)藥前董事長周云曙在2020年底醫(yī)保談判前夕的閉門會議上發(fā)出感嘆：“現在整個PD-1都是囚徒困境?！?/p>

另一面，帶量采購也讓經營仿制藥業(yè)務的藥企不好過。恒瑞醫(yī)藥就是一個典型的例子——8月19日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布的半年報呈現出傳統(tǒng)仿制藥銷售下滑與創(chuàng)新藥收入負增長的困局，引發(fā)市場看空。

在這樣的市場環(huán)境下，“出?！敝趧?chuàng)新藥企業(yè)有了更多的現實意義。

藍灣資本投資總監(jiān)丁朝陽表示，醫(yī)保控費趨勢在未來幾年內不會逆轉，集采也將繼續(xù)下去?！拔磥硭幤笞龀鲈瓌?chuàng)新藥之后，不光要打開國內的市場，也要走出國門，才能贏得更多的收入并打開更大的想象空間?！?/p>

一個好消息是，跨國藥企的商務拓展（BD）部門也傾向于用li-cense-in代替自研，搶占尖端市場。根據藥物信息數據庫Cortellis統(tǒng)計，自2019年起，美國FDA批準上市的新藥中，有超過60%是經過授權合作的交易。大型藥企（Big-pharma）擁有全球銷售網絡與運營經驗，生物科技公司則具有敏捷、快速決策的優(yōu)勢，雙方優(yōu)勢得以互補。

2021年7月，南方周末記者參加國家藥監(jiān)局組織的調研活動中，榮昌生物總經理房健民就表示，希望創(chuàng)新藥物得到醫(yī)保資金更多的傾斜，用國家投入資源的方式來解決藥物可及性問題，讓新藥研發(fā)進入良性循環(huán)。

海外臨床風險

海外市場并非流淌著蜜與奶之地?！俺龊！北澈螅瑒?chuàng)新藥企往往需要開展難度更高的海外臨床試驗，與跨國藥企巨頭比拼數據，還要直面外國藥審機關的審視。

2021年4月，康弘藥業(yè)發(fā)布公告稱，已停止公司康柏西普眼用注射液的全球多中心臨床試驗。作為康弘藥業(yè)的拳頭產品，康柏西普的出海歷程開了個好頭，于2016年獲FDA批準在美國開展III期臨床試驗，直接跳過了I期與II期臨床，創(chuàng)下國內藥企紀錄。

花費5年，在全球搭建68個試驗中心，卻以中止試驗收場?？岛胨帢I(yè)將原因歸咎于新冠肺炎疫情。公告稱，在各國趨于嚴格的管控措施下，大量受試者脫落、失訪、超窗，完全符合PANDA試驗給藥方案的病例已逐步降低到不足入組病例的40%。此外，有一半受試者視力在注射后較基線變化等于甚至低于零，“這與試驗藥物既往的臨床研究以及真實世界大量的使用經驗有很大差異”。

雖然擊碎康柏西普“出海”夢想的是疫情帶來的不可控因素，但臨床III期試驗本身就要求大量受試者的樣本量，投入大、周期長、風險高，對于謀求“出?！倍枰谌蚍秶_展多中心臨床試驗的創(chuàng)新藥企而言，挑戰(zhàn)更大。

藥物治療作用確證階段，一般需要開展隨機盲法對照試驗。對照對象往往采用市售陽性藥物，如康弘藥業(yè)就選擇VEGF單抗中的佼佼者阿柏西普。這意味著，光購買對比藥物就要耗費大量資金。

汪來曾透露，公司為購買AL-PINE頭對頭全球3期臨床試驗中的對照藥物伊布替尼，就花費了約一億美金?！伴_展全球3期研究是一項非常大的投入，其實對很多中國藥企而言這項投入是需要戰(zhàn)略眼光與自信的?！?/p>

國內主流創(chuàng)新藥企中，百濟神州與恒瑞醫(yī)藥兩家在海外建設臨床中心，堅持自主研發(fā)。大多數藥企則選擇將海外臨床委托給CRO（研發(fā)外包）企業(yè)。汪來表示，目前百濟神州在全球已有一支超過1700人的臨床開發(fā)團隊。由于百濟神州的研發(fā)管線眾多，試驗數量多，自行開展臨床試驗不僅能大幅節(jié)省成本，且質量和開發(fā)效率更有保障，也有利于百濟神州與試驗所在地醫(yī)院的高效溝通。

如何提高海外臨床試驗成功率？前述醫(yī)療領域券商分析師認為，臨床數據結果和臨床試驗的設計具有強相關性，因此CRO企業(yè)主導臨床實驗的人才比較關鍵，一般由首席醫(yī)學官擔任。對于自建平臺，他以百濟神州為例，一方面百濟神州的產品確實過硬，另一方面百濟神州的核心成員此前在海外藥企、高校任職，整個團隊的國際化程度非常高，因此更能得到藥審機構的青睞。

汪來則表示，國內藥企開展大型的全球多中心3期臨床試驗的例子并不多，這十分考驗運營團隊的專業(yè)程度。無論是否采用CRO模式，藥企內部都需要懂海外臨床的專業(yè)人士來把控全局。

差異化創(chuàng)新才能不被洗牌

2015年開始投資醫(yī)療產業(yè)的丁朝陽見證了大批人才歸國、資本一擁而上的景象。在他看來，前幾年創(chuàng)新藥受到不少投資機構的誤導，許多投資機構只打算賺一波快錢，待藥企產品通過二期臨床，估值上升后套現離場。因此，這些機構在選擇投資標的時候往往傾向于已經得到驗證的靶點的藥物，而這種投資邏輯又反向鼓勵藥企“扎堆”。如今擁擠不堪的PD-1賽道就是典型的例子。

2021年7月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心發(fā)布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》。其中提到，新藥研發(fā)應以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標，當選擇非最優(yōu)的治療作為對照時，即使臨床試驗達到預設研究目標，也無法說明試驗藥物可滿足臨床中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。

在醫(yī)療行業(yè)許多人看來，這一部分內容劍指新藥研發(fā)中的同質化和偽創(chuàng)新現象。丁朝陽注意到，上述文件發(fā)布后，一部分反應敏捷的投資機構已經調整風向，轉投原創(chuàng)新藥了。

汪來認為，無論是在國內還是國外發(fā)展，藥企都應走一條差異化競爭的道路。“藥物研發(fā)最好的差異化是靶點不一樣。其次是靶點一樣，但是設計的藥物有不同之處，比現有藥物好。還有一類差異化是在臨床上設計不同，做不同的適應證。最怕的是照抄照搬，留給這類藥物的市場以后會越來越小?！?/p>

榮昌生物也將差異化發(fā)展放在重要位置。8月18日，榮昌生物回復南方周末稱，做企業(yè)，就是有的人看眼前，有的人看長遠。榮昌生物的競爭戰(zhàn)略里最重要的東西就是要差異化，要建立自己獨特的競爭優(yōu)勢。

對于已經在PD-1、HER2等擁擠跑道上騎虎難下的藥企，汪來指出，“今后每家藥企都應該去琢磨一下自己有什么樣的技術平臺，立足科學展開自己獨具競爭力的研發(fā)布局?！?/p>

（南方周末記者黃思卓對本文亦有貢獻）