史天一，貢穎穎，錢惠勤，于紅

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種由各種原因引起的肺血管床結(jié)構(gòu)和（或）功能改變，導(dǎo)致以肺血管阻力異常升高為特點(diǎn)的疾病或病理生理綜合征。定義為在海平面、靜息狀態(tài)下、右心導(dǎo)管測得的平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[1]。既往妊娠合并PH 死亡率達(dá)30%～56%，隨著各類新型治療方案推出，預(yù)后有明顯改善，死亡率降低至17%～33%，而近年報(bào)道的死亡率已降低至1%～5%[2-6]。但隨著“全面二孩”乃至“三孩”生育政策的實(shí)施，高齡高危孕產(chǎn)婦增多，PH 婦女生育要求日益突顯。而妊娠合并PH 早期臨床癥狀隱匿，病情進(jìn)展迅速，母體易發(fā)生因右心衰竭及心內(nèi)分流導(dǎo)致的栓塞、休克、死亡等不良結(jié)局，胎兒易發(fā)生胎死宮內(nèi)、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限等不良結(jié)局[2]，如何做好該類疾病孕產(chǎn)期保健工作是臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)關(guān)注的問題。早期識別、關(guān)口前移及多學(xué)科、個(gè)體化管理是妊娠合并PH 保健工作的重點(diǎn)?，F(xiàn)就妊娠合并PH 的流行病學(xué)、分類、早期識別及管理等相關(guān)問題作一綜述。

1 流行病學(xué)及分類

PH 患病率、住院率、病死率在性別上存在差異。Badesch 等[7]回顧性分析的2 525 例成年P(guān)H 患者中79.5%為女性。George 等[8]調(diào)查了美國2001—2010 年P(guān)H 患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)女性住院率、病死率均高于男性。

PH 臨床分類分為五大類：動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），左心疾病相關(guān)性PH，呼吸系統(tǒng)疾病和（或）缺氧相關(guān)性PH，肺動脈阻塞性疾病相關(guān)性PH，未知因素和（或）多因素相關(guān)性PH[9]。妊娠合并的PH 常為第一大類及第二大類，其中以先天性心臟病相關(guān)、特發(fā)性（無明確原因的）及心臟瓣膜疾病相關(guān)的PH 較為常見[2-6]。

目前任何原因引起的PH 均被列為妊娠禁忌證[1,10-11]，但Sliwa 等[6]的研究指出有25%的妊娠合并PH 是在妊娠過程中首次發(fā)現(xiàn)的，Lima 等[12]的研究顯示育齡期PH 婦女妊娠率在增高。

2 早期識別

2.1 高危人群PH 的高危因素包括：存在先天性心臟病、結(jié)締組織疾病、肝硬化合并門脈高壓、慢性肺栓塞等病史；存在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者接觸史，血吸蟲疫區(qū)居住史；女性有習(xí)慣性流產(chǎn)史；有PH 家族史等[1]。

成年人靜息狀態(tài)下mPAP 正常值為（14.0±3.3）mmHg，納入年齡、性別、種族等因素后也不會超過20 mmHg。臨界PH（mPAP 為20～25 mmHg）是一種肺動脈壓力升高的異常狀態(tài)，提示肺血管病變的早期階段。2018 年第六屆世界肺動脈高壓大會建議將PH 血流動力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)修訂為mPAP＞20 mmHg[7]，旨在將該部分人群納入早期管理。

具有上述高危因素和（或）已處于臨界PH 的人群，應(yīng)當(dāng)警惕是否有胸悶、缺氧等臨床表現(xiàn)，定期檢測肺動脈壓力，早期篩查、早期識別[13]。超聲心動圖篩查可疑陽性者，如在妊娠前發(fā)現(xiàn)應(yīng)進(jìn)一步右心導(dǎo)管檢查，明確診斷；如在妊娠期發(fā)現(xiàn)應(yīng)充分評估心功能狀態(tài)，選擇合適的終止妊娠時(shí)機(jī)及方式。

2.2 臨床特征PH 臨床表現(xiàn)主要與進(jìn)行性右心功能障礙有關(guān)，如活動后胸悶、氣促、乏力、頭暈和暈厥等現(xiàn)象。這些癥狀在正常孕婦中也可出現(xiàn)，易導(dǎo)致診治延誤。長期缺氧致患者嘴唇呈現(xiàn)不同程度的紫紺，稱之為“藍(lán)嘴唇”。嚴(yán)重右心功能不全者，可有下肢浮腫、腹脹、納差，伴有頸靜脈充盈、怒張或肝臟腫大等體征。如出現(xiàn)右心擴(kuò)大可有心前區(qū)隆起表現(xiàn)，聽診可及肺動脈瓣第二心音亢進(jìn)，三尖瓣關(guān)閉不全引起的三尖瓣區(qū)收縮期雜音等[10]。

2.3 輔助檢查

2.3.1 超聲心動圖具有方便、簡單、無創(chuàng)及無輻射等特性，在孕產(chǎn)婦中應(yīng)用廣泛，根據(jù)估測的肺動脈收縮壓將PH 分為輕度（30～49 mmHg）、中度（50～79 mmHg）和重度（≥80 mmHg）[14]。Cordina 等[15]指出超聲心動圖對預(yù)測PH 預(yù)后有重要價(jià)值。其他研究認(rèn)為超聲心動圖診斷PH 的敏感度良好，但特異度不足[16-17]。Sawada 等[18]研究顯示，肺動脈收縮壓達(dá)41 mmHg 時(shí)，超聲心動圖診斷PH 的敏感度和特異度最高，分別為92%和91%。2015 年歐洲呼吸學(xué)會和歐洲心臟學(xué)會（the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society，ESC/ERS）指南建議根據(jù)三尖瓣反流速度及其他超聲征象來評估PH 的可能性，分為低、中、高3 個(gè)等級，并對中、高級可能人群進(jìn)一步行右心導(dǎo)管檢查，見表1[10]。其他支持PH的超聲表現(xiàn)見表2。

表1 超聲心動圖預(yù)估PH 的可能性

表2 超聲心動圖其他肺動脈高壓表現(xiàn)

2.3.2 右心導(dǎo)管檢查該檢查可直接準(zhǔn)確獲取血流動力學(xué)數(shù)據(jù)，是確診PH 的金標(biāo)準(zhǔn)[1,10]。但因其為有創(chuàng)檢查，潛在并發(fā)癥多，在孕產(chǎn)婦及產(chǎn)后隨訪中難以開展?？捎糜诋a(chǎn)時(shí)、術(shù)中或重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）持續(xù)監(jiān)測圍手術(shù)期血流動力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)。

2.3.3 其他影像學(xué)可進(jìn)行心電圖、胸部X 線片、胸部CT/造影、腹部超聲、心臟磁共振成像等檢查。血液學(xué)檢查需完善血常規(guī)、生化、B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptides，BNP）、N 末端B 型利鈉肽原（Nterminal fragment brain natriuretic peptides，NT -proBNP）及動脈血?dú)獾龋捎糜赑H 病因篩查、器官功能評估及預(yù)后預(yù)測等。

3 管理

妊娠合并PH 應(yīng)轉(zhuǎn)至具有相關(guān)管理經(jīng)驗(yàn)的母胎醫(yī)療中心，組建包括產(chǎn)科、呼吸科、心血管科、ICU、麻醉科及新生兒科等在內(nèi)的多學(xué)科小組。在臨床實(shí)踐中，由于多數(shù)孕婦未行右心導(dǎo)管檢查明確PH 診斷，需謹(jǐn)慎給出終止妊娠的建議。如高度懷疑合并PH且心功能狀態(tài)較差者，可選擇終止妊娠，推薦在孕22 周之前進(jìn)行手術(shù)[19]。如選擇繼續(xù)妊娠，可采用6 分鐘步行試驗(yàn)、心臟彩色超聲、右心導(dǎo)管檢查等手段密切評估心功能狀態(tài)及風(fēng)險(xiǎn)分層，制定個(gè)體化管理方案。目前，妊娠合并PH 治療措施有限，主要目標(biāo)在于改善臨床癥狀，提高運(yùn)動耐量及改善母兒預(yù)后。

3.1 一般治療避免勞累、預(yù)防感染，適當(dāng)氧療。當(dāng)外周血氧飽和度＜91%或動脈血氧分壓＜60 mmHg時(shí)建議吸氧，使血氧飽和度＞92%[1]，避免低氧血癥、低心排出量引起的臨床肺高壓危象的發(fā)生。低氧血癥還可引起胎盤灌注不足而致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限，甚至胎死宮內(nèi)等情況。

3.2 藥物治療

3.2.1 利尿劑主要用于緩解因PH 引起的右心室超負(fù)荷，此類患者表現(xiàn)為頸靜脈怒張、下肢浮腫并可伴有腹水等癥狀。

3.2.2 抗凝治療妊娠期激素及血流動力學(xué)變化使孕婦處于高凝狀態(tài)，在先天性及風(fēng)濕性心臟病患者的栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加。妊娠期可應(yīng)用對胚胎影響較小的低分子肝素進(jìn)行抗凝。抗凝期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原時(shí)間和D-二聚體（D-Dimer）等指標(biāo)。

3.2.3 鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）CCB 類藥物可擴(kuò)張肺血管，適用于第一大類PH 患者。診斷明確者應(yīng)進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，陽性者可應(yīng)用CCB 類藥物。常用的藥物有長效硝苯地平、地爾硫卓和氨氯地平等。CCB 類藥物為非選擇性血管擴(kuò)張劑，需避免在心內(nèi)分流的患者中使用，以防出現(xiàn)分流逆轉(zhuǎn)或頑固性低氧血癥的情況。對于急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)轉(zhuǎn)陰的患者，推薦進(jìn)行靶向藥物治療。

3.2.4 靶向藥物依據(jù)血管重塑途徑不同分為三大類：前列環(huán)素類藥物作用于前列環(huán)素途徑，內(nèi)皮素受體拮抗劑作用于內(nèi)皮素途徑，5 型磷酸二酯酶抑制劑及鳥苷酸環(huán)化酶激動劑作用于一氧化氮途徑。內(nèi)皮素受體拮抗劑及鳥苷酸環(huán)化酶激動劑類藥物因其具有致畸作用在妊娠期禁用[19]。

3.3 手術(shù)治療手術(shù)方式包括房間隔造瘺術(shù)、體外膜氧合器（extracorporeal membrane oxygenerator，ECMO）置入術(shù)及肺或心肺聯(lián)合移植等。房間隔造瘺術(shù)開通心房從右向左的分流，減少了右心壓力。一項(xiàng)薈萃分析顯示，球囊房間隔造瘺術(shù)可顯著改善終末期PH患者的術(shù)后及短期生存率[20]。ECMO 的應(yīng)用可提高氧合能力，改善低氧血癥，剖宮產(chǎn)術(shù)前配備ECMO 是降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的選擇之一。房間隔造瘺術(shù)、ECMO 置入術(shù)等方式均為短期緩解的治療措施，針對原發(fā)病的有效治療如進(jìn)行心肺移植才是關(guān)鍵。

3.4 圍分娩期管理

3.4.1 分娩時(shí)機(jī)及方式國際上尚未明確規(guī)定PH孕婦的最佳分娩時(shí)機(jī)及方式，各中心應(yīng)充分考慮患者孕周、一般情況、心功能分級及胎兒情況等決定分娩方案。若妊娠期心功能狀態(tài)惡化，不能繼續(xù)耐受妊娠或出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫等情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)終止妊娠。如心功能狀態(tài)良好，可在促胎肺成熟下期待至32～36 周終止妊娠[19,21]。陰道分娩產(chǎn)程長、疼痛感強(qiáng)、血流動力學(xué)變化大容易導(dǎo)致母體缺氧、高碳酸血癥而引起急性肺動脈壓升高等情況，因此PH 患者陰道分娩率較正常孕婦低[2]。

3.4.2 麻醉方式椎管內(nèi)麻醉較全身麻醉者血流動力學(xué)變化較小，可減少術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室入住時(shí)間以及術(shù)后總住院時(shí)間[22]。2019 年中國妊娠合并心臟病圍麻醉期管理專家共識提出，如無椎管內(nèi)麻醉禁忌證，首選椎管內(nèi)麻醉，如需同期開展心臟手術(shù)，則直接行全身麻醉[23]。在術(shù)中如出現(xiàn)PH 危象時(shí)，也可采用全身麻醉穩(wěn)定循環(huán)。

3.4.3 術(shù)后管理PH 孕婦終止妊娠術(shù)后應(yīng)轉(zhuǎn)入ICU 以便監(jiān)測和后續(xù)治療。產(chǎn)后尤其是產(chǎn)后1 周是并發(fā)死亡的危險(xiǎn)時(shí)期[3]?？娀蹕沟萚24]回顧性分析的20 例與心臟病相關(guān)的孕產(chǎn)婦死亡病例中，15 例伴有PH，其中9 例死于產(chǎn)后7 d 內(nèi)，2 例未分娩即死亡，孕周分別為17+1周和18+5周，4 例于產(chǎn)后20 d 內(nèi)死亡。產(chǎn)后應(yīng)加強(qiáng)利尿，使出入量呈輕度負(fù)平衡，根據(jù)肺動脈壓力監(jiān)測情況繼續(xù)使用肺血管擴(kuò)張藥。

3.5 避孕育齡期PH 患者應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格避孕，避孕方式可選擇避孕套、宮內(nèi)節(jié)育器等非永久性避孕方式，藥物避孕可選擇僅含孕激素的避孕藥，避免含雌激素的避孕藥，以防增加深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)[25]。也可選擇女方輸卵管結(jié)扎、男方輸精管結(jié)扎等永久性避孕方式，在終止妊娠手術(shù)之前，可建議術(shù)中同時(shí)進(jìn)行輸卵管結(jié)扎。

綜上，妊娠合并PH 病死率高，早期診斷困難，應(yīng)注意關(guān)口前移，對PH 高危人群及存在可疑癥狀者進(jìn)行心臟彩色超聲篩查及原發(fā)病因評估。PH 是妊娠禁忌證，育齡期女性應(yīng)做好避孕措施，不宜妊娠，如妊娠期發(fā)現(xiàn)肺PH，需組建多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，制定個(gè)體化治療方案，適時(shí)終止妊娠，進(jìn)一步降低母兒風(fēng)險(xiǎn)，減少孕產(chǎn)婦死亡。