李 聰，周玉濤，劉慧敏，李春雷，瞿叢新

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院，湖北 十堰 442008）

慢性腎衰竭患者腎移植成功后，生殖系統(tǒng)功能可隨移植腎功能的改善逐漸恢復(fù)正常。隨著他克莫司、環(huán)孢素等新型免疫抑制劑臨床應(yīng)用的增加，受者妊娠成功的報(bào)道也在增加。但腎移植術(shù)后妊娠屬高危妊娠，移植腎損害、妊娠期高血壓、蛋白尿及子癇、妊娠期糖尿病、感染、分娩低體質(zhì)量兒的風(fēng)險(xiǎn)均增加[1－4]，為保護(hù)孕婦及其移植物健康存活，需重點(diǎn)關(guān)注妊娠前后免疫抑制劑的選擇、藥物轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)、使用劑量及療程等問題。我院臨床藥師參與1 例腎移植術(shù)后妊娠期患者免疫抑制劑藥學(xué)監(jiān)護(hù)，重點(diǎn)以免疫抑制劑的選擇、血藥濃度監(jiān)測(cè)、藥物相互作用為切入點(diǎn)，參與制訂個(gè)體化用藥方案，同時(shí)查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，探討該類患者用藥注意事項(xiàng)等，旨在提高用藥安全性與有效性，延長移植物健康存活時(shí)間，減少對(duì)母親、胎兒的不良影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，30 歲，體質(zhì)量指數(shù)17.9 kg／m2。于5 年前行“親屬活體腎移植術(shù)”，術(shù)后規(guī)律服用他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯膠囊、潑尼松片維持免疫治療，恢復(fù)良好，出院，腎功能檢查示血肌酐（SCr）正常。5 個(gè)月前因發(fā)現(xiàn)妊娠，停用嗎替麥考酚酯。1 個(gè)月前自覺乏力，腎功能檢查SCr 139 μmol／L，血紅蛋白（Hb）80 g／L，1 周前復(fù)查SCr 252 μmol／L。?？茩z查無特殊不適，無食物、藥物過敏史。以“腎移植術(shù)后，妊娠并貧血”收治入院。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程及分析

2.1 入院第1 天

給予患者口服免疫抑制劑甲潑尼龍片16mg，1 次／日，他克莫司膠囊2 mg，2 次／日，硫唑嘌呤片50 mg，1 次／日；多糖鐵復(fù)合物膠囊150 mg，2 次／日。血常規(guī)示，白細(xì)胞（WBC）11.12×109L－1，中性粒細(xì)胞0.786，Hb 64 g／L；肝腎功＋離子5 項(xiàng)示，間接膽紅素（IBiL）4.3 μmol／L，胱抑素C（CysC）2.04 mg／L，SCr 254 μmol／L；尿常規(guī)示，亞硝酸鹽（NIT）2 ＋，蛋白質(zhì)（PRO）＋－，紅細(xì)胞（RBC）289 μL－1，WBC 195.5 μL－1，細(xì) 菌（BACT）2 787.2；凝血全套示，纖維蛋白原（Fib）4.08 g／L，D－二聚體1.25 mg／L。他克莫司血藥濃度為3.9 ng／mL。

用藥分析：患者妊娠5 個(gè)月，繼續(xù)規(guī)律使用妊娠期最常用免疫抑制劑方案（甲潑尼龍片、他克莫司膠囊、硫唑嘌呤片），嗎替麥考酚酯膠囊因有致先天畸形風(fēng)險(xiǎn)，已停用。其中，皮質(zhì)類固醇激素在美國食品和藥物管理局（FDA）妊娠用藥分類中為B 級(jí)（無明顯證據(jù)對(duì)胎兒有危險(xiǎn)）藥物。短效皮質(zhì)類固醇激素能透過胎盤，約10%經(jīng)母體傳至胎兒，可能導(dǎo)致新生兒腎上腺功能不全、胸腺發(fā)育不良、唇裂和精神發(fā)育遲滯的發(fā)生，但流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，妊娠期潑尼松劑量小于15 mg／d，不會(huì)引起胎兒的并發(fā)癥，若超過20 mg／d，母體發(fā)生高血壓和感染的危險(xiǎn)性激增[5－7]。予甲潑尼龍片16 mg／d，相當(dāng)于潑尼松片20 mg／d，劑量偏高，因此臨床藥師建議減至12 mg／d，醫(yī)師采納。他克莫司在FDA 妊娠用藥分類中為C 級(jí)（危險(xiǎn)性不能排除）藥物。《他克莫司在腎臟移植中的臨床應(yīng)用指南》推薦腎移植術(shù)后妊娠時(shí)可使用，由于妊娠期血容量增加、體質(zhì)量增大、肝臟細(xì)胞色素P450代謝增加等變化均會(huì)影響他克莫司的血藥濃度，需適當(dāng)增加該藥劑量[8]。復(fù)查他克莫司血藥濃度合理，暫不調(diào)整劑量。硫唑嘌呤為D 級(jí)（肯定有危險(xiǎn)性）藥物，其主要以無活性代謝產(chǎn)物通過胎盤，但在未成熟的胎兒肝臟內(nèi)不能像在成人體內(nèi)一樣轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物6－巰基嘌呤，該藥在高劑量[6 mg／（kg·d）]時(shí)對(duì)動(dòng)物有致畸性，但低于2 mg／ (kg·d)的劑量未觀察到致畸性，與其他同屬D 級(jí)藥物的免疫抑制劑相比，臨床使用硫唑嘌呤的時(shí)間最長，經(jīng)驗(yàn)最多，故仍將其列為基礎(chǔ)用藥[1，6－7]。該患者硫唑嘌呤劑量合理，暫不予調(diào)整。

此外，患者出現(xiàn)重度貧血，予紅細(xì)胞懸液2U 糾正貧血，同時(shí)孕婦對(duì)鐵的生理需求量比月經(jīng)期高，予多糖鐵復(fù)合物膠囊，藥師建議評(píng)估貧血原因，如葉酸、維生素B12、鐵蛋白等水平，合理補(bǔ)充鐵劑。血尿常規(guī)復(fù)查結(jié)果提示可能有尿路感染，但主訴無尿頻、尿急、排尿困難等癥狀，不予藥物處理，藥師建議做尿菌培養(yǎng)，同時(shí)告知每日適量多飲水，通過沖洗尿道，利于細(xì)菌和毒素的排出。

2.2 入院第2 天

患者精神可，血壓130／70mmHg（1mmHg ＝0.133kPa），尿量約1 500 mL。甲潑尼龍片劑量減至每次12 mg、每日1 次，他克莫司、硫唑嘌呤繼續(xù)用。

用藥分析：為避免母體發(fā)生高血壓和感染風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)師采納臨床藥師建議。調(diào)整甲潑尼龍片劑量。此外，妊娠期間腎小球灌注增加及濾過率升高，可產(chǎn)生生理性SCr下降，同時(shí)妊娠是一種異體抗原的免疫耐受過程，通常為無癥狀的亞臨床免疫反應(yīng)，僅表現(xiàn)為SCr 水平輕度升高，而復(fù)查SCr 持續(xù)升高，不能簡(jiǎn)單認(rèn)為由妊娠引起，不排除排斥反應(yīng)發(fā)生，藥師囑按時(shí)服用免疫抑制劑，必要時(shí)須進(jìn)行腎臟穿刺活檢，家屬拒絕。

2.3 入院第4 天

患者生命體征平穩(wěn)，無特殊不適，要求出院。血常規(guī)示，WBC 12.11×109L－1，Hb 80 g／L；肝腎功＋離子5 項(xiàng)示，IBiL 4.3 μmol／L，CysC 2.10 mg／L，SCr 258 μmol／L；尿常規(guī)示，PRO ＋－，WBC 283 μL－1。

患者教育：用藥未調(diào)整。藥師告知患者腎移植術(shù)后妊娠母體常見并發(fā)癥是移植腎功能的損害，且隨妊娠進(jìn)展其體質(zhì)量明顯增加，導(dǎo)致免疫抑制藥物劑量相對(duì)不足，有可能會(huì)升高排斥反應(yīng)發(fā)生率。因此，妊娠期間需密切觀察移植腎功能，按時(shí)定量服用免疫抑制藥物，每月監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度1 ～2 次，以保證有效的治療窗濃度。一旦出現(xiàn)發(fā)熱、少尿、腎區(qū)壓痛等表現(xiàn)，要警惕排斥反應(yīng)發(fā)生。妊娠泌尿系統(tǒng)感染常見，加之目前復(fù)查尿常規(guī)白細(xì)胞高，但無臨床癥狀，建議適量多飲水，并每月進(jìn)行尿培養(yǎng)。每周門診復(fù)查血藥濃度，血、尿常規(guī)，肝腎功等。若SCr 仍持續(xù)升高，為保護(hù)移植腎，仍建議行腎穿刺活檢。飲食需營養(yǎng)均衡，不可擅自服藥、減藥、加藥，避免不良事件發(fā)生[7－9]。

3 討論

3.1 相關(guān)病例文獻(xiàn)比較分析

根據(jù)歐洲透析移植學(xué)會(huì)《腎移植術(shù)后患者妊娠指南》，移植術(shù)后妊娠者需符合的條件：腎移植術(shù)后至少2 年且一般情況好；移植腎功能穩(wěn)定，SCr ＜133 μmol／L；未出現(xiàn)排斥反應(yīng)；無高血壓或輕度高血壓，使用單一降壓藥物血壓控制滿意；無蛋白尿或少量蛋白尿（＜0.5 g／d）；移植腎超聲診斷正常；近6 個(gè)月未出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。但妊娠期仍存在諸多問題，包括孕婦、胎兒所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)概率均高于正常孕婦，胎兒畸形、胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限、流產(chǎn)率均高于正常孕婦[10－12]。因此，腎移植患者（包括男性患者），應(yīng)在計(jì)劃妊娠前制訂合理的免疫抑制方案，用藥安全性必須考慮到母體、胎兒和移植腎3 個(gè)方面，需權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇。查閱國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)[13－15]，匯總并比較腎移植術(shù)后妊娠患者的基本特征、免疫抑制藥物治療方案、血藥濃度、妊娠結(jié)局等。詳見表1 和表2[16]。

表1 腎移植術(shù)后妊娠患者免疫抑制治療情況及妊娠結(jié)局比較Tab.1 Comparison of immunosuppressive treatment and pregnancy outcome in pregnant patients after renal transplantation

表2 病例11 ～20 患者血藥濃度監(jiān)測(cè)情況（± s，ng／mL）Tab.2 Monitoring of plasma concentration in case 11－20（± s，ng／mL）

表2 病例11 ～20 患者血藥濃度監(jiān)測(cè)情況（± s，ng／mL）Tab.2 Monitoring of plasma concentration in case 11－20（± s，ng／mL）

時(shí)間妊娠前妊娠早期妊娠中期妊娠晚期妊娠后期環(huán)孢素谷濃度42 ±13 34 ±14 31 ±14 39 ±24 46 ±25他克莫司血藥濃度2.7 ±0.7 2.2 ±0.5 1.7 ±0.6 2.6 ±0.7 2.9 ±0.7

3.2 妊娠時(shí)間及年齡

由表1 可見，腎移植術(shù)后妊娠患者平均年齡26.6 歲，平均術(shù)后時(shí)間6.6 年，但由于文獻(xiàn)有限，患者仍需結(jié)合自身的腎功能、血壓、有無蛋白尿、免疫抑制劑的使用等選擇適宜妊娠時(shí)機(jī)。CLAYTON 等[17]的研究結(jié)果顯示，兒童或青少年（＜18 歲）接受移植妊娠的平均年齡為25歲，術(shù)后平均時(shí)間為10 年，明顯短于成人（≥18 歲）的31 歲和術(shù)后6 年（P ＜0.01）；二者的出生率、胎齡、新生兒出生體質(zhì)量無顯著差異（P ＞0.1）。可見，兒童或青少年時(shí)期腎功能發(fā)生不全及長時(shí)間服用免疫抑制劑不影響成人后的妊娠結(jié)局。

3.3 免疫抑制劑的合理使用

霉酚酸類屬D 級(jí)妊娠用藥，孕期使用可升高自然流產(chǎn)、新生兒先天性缺陷等風(fēng)險(xiǎn)，如面部畸形、耳部異常、眼部異常等，建議受孕6 周前停用，改為硫唑嘌呤50 mg ／ d。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）他克莫司、環(huán)孢素為C 級(jí)妊娠用藥，目前認(rèn)為二者不會(huì)增加胎兒先天 畸 形 的 風(fēng)險(xiǎn)[1，10，18]。

GONG 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，采用以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制維持方案時(shí)妊娠期高血壓發(fā)生率相對(duì)較低（P ＜0.01），而采用以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的治療方案時(shí)剖宮產(chǎn)率相對(duì)較低（P ＜0.01）、活產(chǎn)率較高（P ＝0.04）；不同治療方案組妊娠先兆子癇、糖尿病、早產(chǎn)及嬰兒出生體質(zhì)量無顯著差異；鑒于研究資料及樣本量有限，腎移植妊娠期間以CNI 為基礎(chǔ)的免疫治療方案導(dǎo)致的結(jié)局差異需進(jìn)一步觀察。倪曉潔等[20]的研究結(jié)果顯示，14 例腎移植受者CNI 血藥濃度妊娠后逐漸下降，妊娠中期最低，谷濃度變異系數(shù)（CV）在妊娠早期最高[（45±30）% ]，與妊娠前、妊娠中期和晚期相比，有顯著差異（P ＜0.05）。妊娠晚期CNI 血藥濃度高CV 受者移植腎功能不全及早產(chǎn)發(fā)生率顯著高于低CV 受者（P ＜0.05）。此外，妊娠過程中，SCr 先下降后上升，妊娠中期降至最低[（62±11）μmol／L]，與妊娠前比較有顯著差異（P ＜0.05）。若腎移植術(shù)后妊娠早期CNI 血藥濃度CV 明顯升高，妊娠晚期CNI 血藥濃度CV ＞50%的腎移植受者可能更易發(fā)生早產(chǎn)和移植腎功能不全。此外，SVETITSKY 等[21]的研究結(jié)果顯示，妊娠組移植腎功能不全的發(fā)生率略高于未妊娠組（P ＞0.05），而該發(fā)生率與移植前肌酐情況（P ＝0.04）、隨訪時(shí)間（P ＝0.026）有關(guān)，表明在臨床特征相似情況下，妊娠不是顯著加劇移植患者腎功能下降甚至喪失的危險(xiǎn)因素。提示臨床藥師在參與藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐中應(yīng)密切關(guān)注移植患者妊娠期血藥濃度變化情況，精確調(diào)整劑量，使其血藥濃度始終保持在治療窗內(nèi)，減少并發(fā)癥的發(fā)生，幫助成功分娩。即使目前尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的殘疾或畸形，但基于環(huán)境因素或常見的神經(jīng)發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)如早熟、生長遲緩等癥狀，免疫抑制劑對(duì)兒童認(rèn)知度的影響需要多學(xué)科如移植醫(yī)師、心理學(xué)家、兒童神經(jīng)心理學(xué)等團(tuán)隊(duì)長期、多中心隊(duì)列隨訪研究[22]探討。

總之，器官移植術(shù)后受者需長期用藥，免疫抑制劑用藥依從性影響腎移植結(jié)果，特殊人群如妊娠期更是特殊患者和特殊藥物的雙重組合，臨床藥師應(yīng)具備良好的移植免疫學(xué)、藥理學(xué)、藥物效應(yīng)學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物基因組學(xué)等基礎(chǔ)知識(shí)，及時(shí)了解相關(guān)領(lǐng)域最新研究進(jìn)展，在藥物的選擇、劑量調(diào)整等方面提供合理化建議，對(duì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，同時(shí)與醫(yī)師、護(hù)士一同協(xié)作，對(duì)器官移植患者實(shí)現(xiàn)醫(yī)－藥－護(hù)三位一體的全程化管理，體現(xiàn)臨床藥師的工作價(jià)值和意義。