李靜，劉紅梅，肖文香

中信惠州醫(yī)院有限公司中信惠州醫(yī)院藥劑科1、呼吸科2，廣東 惠州516006

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡(jiǎn)稱慢阻肺，是我國(guó)高發(fā)性慢性氣道疾病，所帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)占到全部疾病的首位，死亡率升至第三位[1]。該病呈持續(xù)性進(jìn)展，受天氣、藥物等因素影響，極易導(dǎo)致患者肺部功能急性期惡化與加重。由于在疾病急性加重期肺內(nèi)炎癥機(jī)制活化，大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肺組織損傷嚴(yán)重，合并癥多[2]，此時(shí)臨床需要控制持續(xù)加重的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺功能恢復(fù)。糖皮質(zhì)激素是治療本病的常用藥物，其治療效果得到眾多學(xué)者認(rèn)可[3-4]。但全身激素類藥物的副作用較多，限制了其臨床應(yīng)用范圍。本研究主要探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入對(duì)慢阻肺急性加重期患者的療效及肺功能、炎癥因子的影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇中信惠州醫(yī)院有限公司中信惠州醫(yī)院2019年1月至2020年12月期間收治的74例慢阻肺急性加重期患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢阻肺急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②近期4周無(wú)激素類藥物使用史；③無(wú)研究藥物過(guò)敏史；④未患嚴(yán)重肝腎、全身性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴呼吸衰竭、機(jī)械通氣者；②重度肝腎不全；③消化性出血等難以接受激素者；④精神分裂癥，無(wú)法自主參與研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組各37例。對(duì)照組中男性22例，女性15例；年齡45~78歲，平均(62.64±4.31)歲；病程3~24年，平均(14.10±3.46)年；合并高血壓15例、冠心病10例、糖尿病12例。觀察組中男性20例，女性17例；年齡45~78歲，平均(63.10±4.35)歲；病程3~25年，平均(13.89±3.51)年；合并高血壓13例、冠心病12例、糖尿病12例。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均對(duì)本研究知情并簽署同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予吸氧、止咳、祛痰、抗感染等常規(guī)治療，同時(shí)應(yīng)用霧化吸入沙丁胺醇(萬(wàn)托林，葛蘭素史克制藥公司生產(chǎn))治療，用法：5 mg/次，霧化吸入，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用布地奈德混懸液(普米克令舒，阿斯利康公司生產(chǎn))治療，用法：2 mg/次，霧化吸入，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)(評(píng)價(jià))方法(1)血?dú)夥治鲋笜?biāo)：兩組患者于治療前后均抽取橈動(dòng)脈血，測(cè)定動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)。(2)肺功能指標(biāo)：治療前后，兩組患者均采用肺功能儀測(cè)定肺功能，記錄第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的比值(FEV1/pre)，第1秒用力呼氣容積和用力肺活量的比值(FEV1/FVC)。(3)炎癥因子水平：兩組患者治療前后抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。(4)治療效果：治療后評(píng)估患者的臨床療效，判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]——顯效，與疾病相關(guān)癥狀消失，肺功能升高75%以上；有效，與疾病有關(guān)的癥狀減輕，肺功能升高50%~74%；無(wú)效，疾病癥狀減輕不明顯，肺功能升高不足50%；治療總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。(5)不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間有否咽部不適、心悸、手抖及肝功能損傷等情況發(fā)生。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)-學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前，兩組患者的PaO2、PaCO2比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的上述指標(biāo)較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但是兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較(±s,mmHg)

表1 兩組患者治療前后的血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較(±s,mmHg)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數(shù)PaO2 PaCO2治療前 治療后 治療前 治療后觀察組3754.91±4.9869.56±5.17a55.14±5.8540.51±5.48a對(duì)照組3755.02±5.1270.30±5.23a54.96±6.0239.98±5.51a t值0.0940.6120.1300.415 P值 ＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.2 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的肺功能指標(biāo)FEV1/pre、FEV1/FVC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的上述指標(biāo)較治療前明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)比較(±s,%)

表2 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)比較(±s,%)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù)FEV 1/pre FEV 1/FVC治療前 治療后 治療前 治療后觀察組3741.44±4.3154.43±5.48a46.52±6.9858.91±6.23對(duì)照組3741.94±3.6548.67±5.17a45.63±6.4952.79±5.14 t值0.0917.3250.2672.543 P值 ＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者的血清CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的上述指標(biāo)明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù)CRP(mg/L) TNF-α(ng/mL)IL-6(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組3712.05±1.582.71±0.48a320.48±45.89160.24±24.89a13.10±1.486.50±1.14a對(duì)照組3711.98±1.604.65±1.51a315.96±46.71198.82±25.13a12.96±1.518.63±1.65a t值0.1895.3260.4204.2120.4036.460 P值 ＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為97.30%，明顯高于對(duì)照組的86.49%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.864，P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的治療效果比較(例)

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療后，兩組患者均未發(fā)生肝功能損傷，其中觀察組發(fā)生手抖2例，咽部不適2例，心悸1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.51%，對(duì)照組發(fā)生咽部不適1例，心悸1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.41%，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.168，P＞0.05)。

3 討論

慢阻肺持續(xù)性進(jìn)展、病程長(zhǎng)、病癥遷延難愈，大大增加了患者的治療負(fù)擔(dān)，且容易受各種外界因素的影響，導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作，使患者生活質(zhì)量下降。該病存在持續(xù)性氣流受限且不完全可逆，主要是因炎癥細(xì)胞不斷聚集在肺部組織且募集活化，以此誘發(fā)肺部炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致疾病反復(fù)急性發(fā)作[7-8]。一般慢阻肺急性加重期患者氣道炎癥程度加重、氣流受限程度增加，使肺部通氣、換氣功能異常，導(dǎo)致呼吸受限，病情加重。臨床治療該病的基礎(chǔ)療法是通過(guò)抗感染、祛痰止咳、平喘等方法控制疾病發(fā)作，延緩持續(xù)性惡化過(guò)程，同時(shí)在治療時(shí)要及時(shí)留取痰液標(biāo)本，對(duì)其采用藥敏試驗(yàn)，選取合理的抗生素[9]。其中，沙丁胺醇是一種選擇性β2受體激動(dòng)劑，能夠擴(kuò)張支氣管平滑肌，同時(shí)抑制致敏細(xì)胞釋放變態(tài)反應(yīng)介質(zhì)，抑制水腫和炎性滲出，是本病治療的常用藥物。

慢阻肺在疾病急性發(fā)作階段，大量巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及釋放，造成氣道高炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素是治療本病的有效藥物，針對(duì)炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)、形成與加重等過(guò)程發(fā)揮干預(yù)作用，起到顯著的抗炎效果[10]；同時(shí)激素能阻斷嗜酸粒細(xì)胞的趨化與活化過(guò)程，控制氣道高炎癥反應(yīng)，緩解氣道黏膜水腫，并能提高β2-腎上腺素受體敏感性，降低氣道高反應(yīng)癥狀，緩解氣流受限，恢復(fù)通暢呼吸[11]；此外激素能夠有效結(jié)合氣道內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體，提高促炎癥表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子活性，阻斷花生四烯酸合成途徑，以此減少炎性因子的釋放，促進(jìn)小血管收縮，減少血管炎性物質(zhì)的滲出，緩解氣道炎性水腫[12]。但是激素應(yīng)用的不良反應(yīng)多，全身激素甚至?xí)^發(fā)感染、高血壓、血糖升高等并發(fā)癥，長(zhǎng)期頻繁應(yīng)用會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響[13]。因此臨床上目前較為推崇局部霧化吸入激素用于慢阻肺急性發(fā)作時(shí)期的治療，并取得了一定效果。本研究對(duì)觀察組患者在霧化吸入沙丁胺醇的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素布地奈德混懸液霧化吸入治療，并與對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后，兩組患者PaO2、PaCO2均較治療前均明顯改善，但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明慢阻肺經(jīng)過(guò)常規(guī)治療后，機(jī)體缺氧及CO2潴留情況均會(huì)明顯改善。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組肺功能指標(biāo)(FEV1/pre、FEV1/FVC)改善程度均明顯高于對(duì)照組，且觀察組治療總有效率為97.30%，也明顯高于對(duì)照組的86.49%，說(shuō)明霧化吸入激素聯(lián)合沙丁胺醇可提高臨床效果，改善肺功能，恢復(fù)通暢呼吸。本研究觀察組霧化吸入的激素布地奈德，氣溶膠顆粒大小為3~6μm，吸入后可黏附在遠(yuǎn)端的微細(xì)氣管，無(wú)需患者特別配合，操作簡(jiǎn)單、起效迅速，直接作用于病變肺部，以此提高治療有效性與針對(duì)性[14]。慢阻肺患者普遍存在明顯的炎癥反應(yīng)，且炎癥機(jī)制是誘導(dǎo)疾病急性發(fā)作的重要因子。本研究中，兩組患者治療后血清血清炎癥指標(biāo)(CRP、TNF-α及IL-6)明顯下降，且觀察組降低更加明顯，這一結(jié)果說(shuō)明霧化吸入布地奈德聯(lián)合沙丁胺醇可進(jìn)一步減輕全身炎癥癥狀，阻斷炎癥刺激對(duì)疾病的不良影響，這可能是聯(lián)合霧化吸入糖皮質(zhì)激素可以改善肺功能、提高臨床療效的重要機(jī)制。不過(guò)由于霧化給藥的特點(diǎn)，進(jìn)入肺部的藥物濃度直接受臨床癥狀的影響，支氣管痙攣、收縮，會(huì)影響激素藥物進(jìn)入，而聯(lián)合應(yīng)用了沙丁胺醇等支氣管擴(kuò)張藥物，可以增加藥物在肺部沉積量，提高吸入作用[15]。因此，在吸入激素時(shí)需嚴(yán)格掌握納入病例，若患者氣流嚴(yán)重受限，小氣道塌陷或肺部氣體分布不均，激素難以進(jìn)入肺部，無(wú)法作用于病變靶點(diǎn)，對(duì)此類患者則不建議采用霧化吸入治療。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入治療慢阻肺急性加重期有顯著效果，炎癥反應(yīng)得到抑制，肺功能明顯改善，具有較好的應(yīng)用價(jià)值。但本次研究也存在一定局限性，比如樣本量少、研究時(shí)間短，期望臨床以后繼續(xù)增加大宗病例，對(duì)遠(yuǎn)期效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。