張如陽(yáng), 馮 倩

(1.蘇州市吳中人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215128; 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 蘇州 215000)

世界范圍內(nèi)的流行病學(xué)研究表明，神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的負(fù)擔(dān)占所有疾病總負(fù)擔(dān)的10.4%，其中精神障礙的負(fù)擔(dān)高達(dá)7.4%。我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于精神障礙患病率的橫斷面流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，焦慮障礙是我國(guó)最常見(jiàn)的精神障礙疾病[1]。然而，在臨床實(shí)踐中，中老年焦慮障礙的早期識(shí)別和診斷還存在很大不足，只有約三分之一的患者被診斷和治療, 且依從性差[1-2]。中老年焦慮主要表現(xiàn)為易怒，煩躁不安、注意力不集中、失眠、睡眠過(guò)多、乏力、異常的感覺(jué)以及自主神經(jīng)功能異常等[2]。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)胰島素受體基因敲除的小鼠會(huì)產(chǎn)生與年齡相關(guān)的焦慮行為，這表明腦內(nèi)胰島素的相關(guān)功能缺失與焦慮情緒是相關(guān)的[3]。

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)是一種病理狀態(tài)，胰島素依賴的細(xì)胞，如骨骼肌和脂肪細(xì)胞，不能對(duì)正常的胰島素水平作出相應(yīng)的反應(yīng)。IR的生理機(jī)制是由于靶細(xì)胞的胰島素作用缺陷所致，是許多代謝性疾病的基礎(chǔ)，如2型糖尿病和代謝綜合征，胰島素信號(hào)的損傷破壞了葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞，雖然IR的確切原因尚未完全闡明，但許多主要的機(jī)制，包括氧化應(yīng)激、炎癥、胰島素受體突變、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙等已被提出，具體有：蛋白酪氨酸磷酸酶1B上調(diào)、炎癥因子和脂肪因子水平的改變、自由基的超載、IRS-1絲氨酸磷酸化的缺陷、胰島素加速降解、線粒體功能障礙、受體結(jié)合胰島素的能力降低、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4基因突變、細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)等[4-5]。已有研究表明，IR與心血管疾病[6]、糖尿病[7]、代謝性疾病[8]、精神分裂癥[9]、皮膚疾病[10]、脂肪代謝[11]、阿爾茨海默病[12]等多種疾病相關(guān)，但I(xiàn)R與焦慮障礙之間的相關(guān)性研究較少。

本研究擬探討IR對(duì)中老年焦慮障礙的影響，以助于對(duì)中老年焦慮障礙的人群進(jìn)行及時(shí)發(fā)現(xiàn)和早期治療，并初步探討IR在焦慮障礙中的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1病例選擇 隨機(jī)選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及蘇州市吳中人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年1月- 2019年12月收治的焦慮障礙患者(研究組)159例，男70例，女89例, 年齡50～80 歲, 平均(60.48±7.01)歲。另選擇同期在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院和蘇州市吳中人民醫(yī)院健康體檢者(對(duì)照組)150例, 男70例，女80例, 年齡50～80歲, 平均(59.86±7.55)歲。兩組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，本研究方案經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院和蘇州市吳中人民醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批第KL901061號(hào))。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合第Ⅴ版美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[13]中焦慮障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡50～80歲；(3)簽訂知情同意書(shū)；(4)初中以上文化程度，能準(zhǔn)確理解相關(guān)量表；(5)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)≥ 20分, 漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)<8分，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)>26分。(6)初次診斷為焦慮障礙；(7)無(wú)心、肝、腎功能不全，無(wú)酮癥、高滲狀態(tài)和急、慢性感染，無(wú)垂體疾病，無(wú)胰腺疾病。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)由器質(zhì)性疾病或其他精神障礙所導(dǎo)致的抑郁癥者；(2)有嚴(yán)重的軀體疾病的患者；(3)有其他精神疾病史；(4)有物質(zhì)濫用史；(4)有糖尿病或者糖耐量異常者。(5)有家族遺傳性疾病。

1.2方法 由受培訓(xùn)后的醫(yī)務(wù)人員獲取受檢者一般資料(性別、年齡、血壓、腰圍、身高、體質(zhì)量、受教育程度等), 受檢者站立位, 在靜息狀態(tài)下，在骼前上棘和第12 肋下緣連線的中點(diǎn)水平測(cè)量腰圍，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。經(jīng)2名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的主治及以上級(jí)別的醫(yī)生進(jìn)行聯(lián)合檢查，完成HAMA評(píng)分，采用交談與觀察的方式，檢查結(jié)束后，兩名評(píng)定者分別獨(dú)立評(píng)分，評(píng)分約需15～30 min。所有受檢者均空腹至少8 h, 采集空腹靜脈血, 由檢驗(yàn)科受過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)檢驗(yàn)師檢測(cè)，使用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測(cè)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用羅氏電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)，使用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖(FPG)。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)根據(jù)穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法的公式來(lái)計(jì)算，即HOMA-IR= FPG×FINS/22.5，可反映研究對(duì)象的IR水平。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 兩組在性別、年齡、BMI、血脂四項(xiàng)、MMSE評(píng)分、HAMD評(píng)分、體質(zhì)量、身高等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2FPG、FINS、HOMA-IR、HAMA評(píng)分比較 研究組FPG與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組FINS、HOMA-IR、HAMA評(píng)分明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)。HOMA-IR與HAMA評(píng)分無(wú)相關(guān)性(r=-0.049，P=0.536)，見(jiàn)表2、圖1。

表2 兩組FPG、FINS、HOMA-IR、HAMA評(píng)分比較

圖1 研究組HOMA-IR與HAMA評(píng)分關(guān)系的散點(diǎn)圖

3 討 論

大腦中的胰島素主要來(lái)自于穿過(guò)血腦屏障的外周血，濃度是外周血的50倍。血腦屏障上的胰島素受體能夠進(jìn)行信號(hào)傳遞。此外，外周血的胰島素可以通過(guò)胞內(nèi)-胞外機(jī)制主動(dòng)運(yùn)輸?shù)酱竽X[14]。

有研究表明，老年焦慮障礙與較高的心血管病負(fù)擔(dān)和認(rèn)知功能下降有關(guān)[2]。臨床上，很難早期鑒別出老年人焦慮障礙，因?yàn)樗麄儾荒軠?zhǔn)確地識(shí)別焦慮，并且傾向于將癥狀歸因于軀體疾病[2], 同時(shí)目前臨床上也缺乏早期診斷焦慮障礙的生物學(xué)指標(biāo)，這些給老年焦慮障礙的診斷帶來(lái)一定難度。本研究為發(fā)現(xiàn)中老年焦慮障礙的生物學(xué)標(biāo)志物提供新的思路，有利于早期診斷和治療。

焦慮障礙的發(fā)病機(jī)制并不明確，既往研究表明，焦慮障礙影響多巴胺系統(tǒng)功能, 進(jìn)而影響IR[15]。目前焦慮障礙與IR之間的相關(guān)性研究主要集中在動(dòng)物研究中。一方面，焦慮障礙水平的降低可導(dǎo)致IR水平降低，有研究者究發(fā)現(xiàn)敲除酸敏離子通道3的小鼠焦慮水平降低，IR降低，提示焦慮障礙與IR之間有共同的機(jī)制[16]。另一方面，IR水平增加可導(dǎo)致焦慮障礙發(fā)生。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)高脂肪喂養(yǎng)的老鼠表現(xiàn)中樞IR，比如前額葉皮質(zhì)、海馬等高胰島素表達(dá)和胰島素敏感區(qū)域，老鼠焦慮行為增加，這可能與情感、認(rèn)知的神經(jīng)環(huán)路被損壞、突觸可重塑性相關(guān)[17-20]。以上的研究表明IR可導(dǎo)致焦慮障礙，與本研究結(jié)果有一致性。

IR是機(jī)體對(duì)一定量胰島素的生物學(xué)反應(yīng)性低于預(yù)期正常水平的一種現(xiàn)象?？梢员憩F(xiàn)為胰島素敏感性異常，又可以表現(xiàn)為胰島素反應(yīng)性異常。本研究還發(fā)現(xiàn)焦慮障礙患者FINS明顯高于正常人群，其機(jī)制與多巴胺代謝相關(guān)。在神經(jīng)元中，胰島素能夠抑制單胺氧化酶A(monoamine oxidase A, MAO-A)和單胺氧化酶B(monoamine oxidase B, MAO-B)的表達(dá)，而MAO-A和MAO-B的表達(dá)是單胺降解的關(guān)鍵酶，并在電刺激多巴胺釋放后提高多巴胺的半衰期[18]。胰島素缺陷的膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)陽(yáng)性膠質(zhì)細(xì)胞的三磷酸腺苷酶(adenosine triphosphatase，ATP)分泌減少，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元嘌呤能信號(hào)通路減少，進(jìn)而導(dǎo)致焦慮樣行為[17]。最近的數(shù)據(jù)顯示，使用DAT-Cre小鼠模型敲除多巴胺能神經(jīng)元中的胰島素受體并不影響早期的食物消費(fèi)或情緒行為，這表明不同的多巴胺能細(xì)胞群中胰島素的缺失對(duì)新陳代謝和行為有不同的影響[21-24]。只有海馬或杏仁核缺乏胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)才能導(dǎo)致焦慮相關(guān)行為的增加，這些支持了胰島素可以影響多巴胺代謝的假設(shè)[25]。胰島素與胰島素受體及IGF-1受體結(jié)合后引起相應(yīng)受體的自動(dòng)磷酸化，影響多巴胺的代謝，進(jìn)而影響情緒。這或許是焦慮障礙發(fā)生的機(jī)制之一。也需要更多的研究來(lái)解釋胰島素在不同腦細(xì)胞群和區(qū)域的作用，以及對(duì)多巴胺功能的精確影響[26]。

研究表明，焦慮障礙增加心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。然而，因果關(guān)系仍不明確。同樣，對(duì)于已確診的心血管病患者，焦慮障礙與隨后發(fā)生的不良冠狀動(dòng)脈事件相關(guān)。已有研究表明，與常規(guī)血糖控制相比，使用胰島素強(qiáng)化血糖控制達(dá)到接近正常水平，并不能顯著減少大血管并發(fā)癥，盡管血糖得到了較好的控制，但糖尿病患者仍會(huì)發(fā)生心血管疾病。相比之下，使用二甲雙胍(改善IR)強(qiáng)化控制血糖，可減少心血管事件[28]，這些研究表明，IR有可能是焦慮障礙導(dǎo)致心血管疾病潛在發(fā)病機(jī)制之一。

IR影響情緒調(diào)節(jié)的機(jī)制已逐漸在動(dòng)物和人類研究中闡明，大腦需要葡萄糖作為能量來(lái)源，胰島素受體介導(dǎo)大腦關(guān)鍵區(qū)域的腦代謝[29]。在大鼠模型中，下丘腦胰島素受體失活導(dǎo)致全身性IR、血脂異常和抑郁樣行為，這些變化隨后會(huì)被飲食限制所逆轉(zhuǎn)[30]。在有阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的患者中，磁共振成像發(fā)現(xiàn)海馬的解剖和生理異常與IR有關(guān)[31]。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，胰島素信號(hào)的干擾會(huì)影響大腦關(guān)鍵區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能連接，從而對(duì)情緒產(chǎn)生影響[32]。在一項(xiàng)研究中，情緒的改善與糖化血紅蛋白的改善相關(guān)。使用三環(huán)類抗抑郁藥治療抑郁癥與改善胰島素敏感性相關(guān)，這些研究表明情緒和胰島素代謝之間存在潛在的雙向關(guān)系[33-34]。但是，本研究并未發(fā)現(xiàn)IR與中老年焦慮障礙嚴(yán)重程度有相關(guān)性，有可能跟樣本量不夠大有關(guān)，亦未發(fā)現(xiàn)二者之間相關(guān)性的前期報(bào)道。

目前，焦慮障礙與IR相關(guān)性研究不多，焦慮障礙的發(fā)病機(jī)制亦不明確。本研究結(jié)果顯示中老年焦慮障礙患者IR增加，與既往動(dòng)物研究結(jié)果一致，表明IR可能是焦慮障礙的發(fā)病機(jī)制之一，為臨床中老年焦慮障礙的診斷提供一定的依據(jù)。但本研究尚存在不足，如病例數(shù)量較少，更加準(zhǔn)確客觀的結(jié)果有待于進(jìn)一步多中心、大數(shù)據(jù)的系統(tǒng)研究。