張曉戰(zhàn) 張振榮 程鯤 楊貞勇 朱偉國 周偉文 林肇聰 曹亞兵 李牧

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)[1]顯示，在亞洲地區(qū)肺癌發(fā)病率和死亡率逐年上升。中國澳門最新癌癥登記年報[2]報道，肺癌仍是中國澳門癌癥發(fā)病率和死亡率占首位的惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，借助胸部低劑量計算機斷層掃描（lowdose computed tomography, LDCT）可以檢出直徑<1 cm的小肺癌，早期肺癌檢出率高達80%，可使肺癌死亡率減少20%[3]。本研究旨在研究中國澳門長期吸煙人群的肺癌及肺結(jié)節(jié)發(fā)病情況，為中國澳門開展大規(guī)模肺癌篩查提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2017年5月-2019年12月通過澳門中華醫(yī)學(xué)會會員私家醫(yī)生推薦及報紙、互聯(lián)網(wǎng)宣傳，招募中國澳門無癥狀重度吸煙者，通過問卷篩出符合下列條件者，納入研究組，進行胸部LDCT掃描。納入標準：（1）50歲-75歲；（2）長期吸煙，吸煙指數(shù)在30包年及以上（吸煙的年數(shù)乘以每日吸煙的包數(shù)）；（3）吸煙超過20包年，且符合以下條件之一者：①長期工作在密閉的有粉塵顆粒較多的環(huán)境，超過5年；②有慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive lung disease, COPD）病史；③有肺結(jié)核病史（已治愈）；④彌漫性肺纖維化病史；⑤父母、兄弟姐妹中有惡性腫瘤病史或肺癌家族史；⑥曾有鼻咽癌、乳腺癌、胸腺瘤等放療病史（原發(fā)腫瘤穩(wěn)定5年以上）。其中滿足（1）+（2）兩項，或（1）+（3）中①-⑥任意一項，納入研究組。排除標準：（1）其他肺部疾病的急性期；（2）已有威脅壽命的健康問題；（3）有肺部手術(shù)史、近5年有癌癥病史（皮膚癌、原位癌等除外）。

1.2 篩查流程 培訓(xùn)澳門中華醫(yī)學(xué)會會員私家醫(yī)生及鏡湖醫(yī)院門急診醫(yī)生，推薦長期吸煙人士，預(yù)約來鏡湖醫(yī)院健康中心填寫“肺癌危險因素初篩表”。統(tǒng)一由事先完成專業(yè)培訓(xùn)的調(diào)查人員進行。健康中心醫(yī)生介紹篩查的目的、意義以及參加篩查的獲益和可能的風險，回答參與者的問題。參與者明白無誤后在自愿的原則下簽署知情同意書。醫(yī)生同時進行吸煙史、肺癌家族史等肺癌高危因素的確認，并檢查長期吸煙體征，如牙齒、手指煙漬等，行呼出氣一氧化碳濃度測試。符合條件者，填寫“肺癌危險因素確認表”。并開具胸部LDCT檢查單及肺功能檢查單。

1.3 LDCT方法 按照中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)會標準[4]。掃描參數(shù)：120 kVp；45 mAs；螺距0.938；重建層厚1.25 mm連續(xù)（層間隔為0），掃描層厚1.25 mm。掃描范圍：從肺尖到肋膈角（包括全部肺），患者吸氣末一次屏氣完成掃描，掃描采樣時間≤10 s，CT掃描探測器16排，不需要造影劑。圖像存儲：將1.25 mm層厚連續(xù)圖像重建圖像傳入PACS。圖像觀察：由有經(jīng)驗的主治醫(yī)師以上放射科醫(yī)師在CT工作站觀察圖像，采用標準肺窗、縱隔窗（軟組織窗）觀察圖像，肺窗的窗寬為1,600 HU，窗位為-600 HU。結(jié)節(jié)測量：用電子測量尺通過結(jié)節(jié)最大截面測量其長徑及寬徑。說明：長徑指最大截面的最大徑；寬徑指與長徑垂直的最大徑。實性結(jié)節(jié)包括部分實性結(jié)節(jié)，直徑測量包括非實性部分。所有≥2 mm的實性結(jié)節(jié)、非實性結(jié)節(jié)均在報告中描述?！? mm實性結(jié)節(jié)及≥5 mm非實性結(jié)節(jié)為肺癌可疑結(jié)節(jié)。

1.4 隨診 首次胸部LDCT檢查發(fā)現(xiàn)肺部可疑惡性結(jié)節(jié)者，經(jīng)肺癌篩查小組醫(yī)生討論后根據(jù)肺癌危險程度及LDCT影像特點安排正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）、胸部CT復(fù)查、支氣管鏡下肺活檢、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA）、或胸腔鏡下肺切除術(shù)，明確診斷及行下一步治療。流程按照周清華等推薦的“中國肺結(jié)節(jié)分類、診斷與治療指南”[5]中圖3（初次/基線CT掃描）進行。隨訪：對所有研究對象自行LDCT檢查日起由肺癌篩查小組隨訪2年。主要隨訪內(nèi)容有吸煙狀況、是否戒煙、高危因素的防護、呼吸系統(tǒng)疾病的癥狀、再次檢查時間。確診肺癌者：主要隨訪內(nèi)容有治療方案、生存期。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（Mean±SD）表示，肺癌大小及多發(fā)結(jié)節(jié)組與單發(fā)結(jié)節(jié)組肺癌檢出率比較均采用卡方檢驗，相關(guān)分析采用Pearson雙變量相關(guān)分析，P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及肺癌高危因素情況 符合條件并完成胸部LDCT檢查者291例，平均年齡（60.23±5.53）歲（50歲-75歲）。性別比例、年齡分布、教育程度、吸煙指數(shù)及體征、家族肺癌和腫瘤史、工作粉塵接觸史、肺部陳舊疾病等情況見表1。其中有戒煙愿望74例。87例有家族腫瘤病史中，父親有43例，母親有17例，兄弟姐妹有17例，家族中2人以上者有5例，其他5例。

表 1 研究對象一般特點Tab 1 Characteristics of participants

2.2 肺結(jié)節(jié)特點 212例檢出肺部結(jié)節(jié)，79例未檢出，檢出率72.9%（95%CI: 67.8%-78.0%）。結(jié)節(jié)大小及分布特點見表2和圖1。表2和圖1中可以看出，<6 mm多發(fā)實性結(jié)節(jié)檢出率最高，其次為<6 mm單發(fā)實性結(jié)節(jié)?？梢煞伟┙Y(jié)節(jié)44例，為≥6 mm實性結(jié)節(jié)和≥5 mm非實性結(jié)節(jié)，檢出率15.1%（95%CI: 11.0%-19.20%），可疑肺癌結(jié)節(jié)組肺癌檢出率高于<6 mm實性結(jié)節(jié)與<5 mm非實性結(jié)節(jié)組（χ2=31.0, P<0.05），具體見表4。進一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)大小與肺癌檢出率相關(guān)，r=0.43，P<0.01。單發(fā)結(jié)節(jié)51例，無肺癌檢出；多發(fā)結(jié)節(jié)161例，檢出肺癌9例，兩組肺癌檢出率無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=1.76, P>0.05），具體見表5，進一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)數(shù)目與肺癌檢出率無相關(guān)性，r=0.09，P>0.05。結(jié)節(jié)隨訪見圖2。

圖 1 結(jié)節(jié)分布百分比圖Fig 1 Percentage distribution graph of lung nodules. SN: solid nodule; GGN: ground glass nodule.

圖 2 肺癌LDCT篩查結(jié)節(jié)隨診圖Fig 2 Management algorithm for pulmonary nodules detected by LDCT scans. LDCT: low-dose computed tomography; LC: lung cancer; BC:bronchoscopy; EBUS: endobronchial ultrasound; OP: operation; SN: solid nodule; GGN: ground glass nodule; n: number. No.: the lung cancer patients code which corresponds with the Table 6.

圖 3 部分肺癌患者CT圖。*No.：和表6對應(yīng)的肺癌患者編號。箭頭分別指部分實性結(jié)節(jié)、實性結(jié)節(jié)及毛玻璃結(jié)節(jié)。Fig 3 CT images of lung cancer patients. *No.: The lung cancer patients’code which corresponds with the Table 6. Arrows point to semi-SN, SN and GGN.

表 2 肺結(jié)節(jié)大小分布Tab 2 Lung nodule size distribution in participants

表 3 212例檢出肺結(jié)節(jié)者分布情況Tab 3 Lung nodule distribution in 212 participants

表 4 不同大小結(jié)節(jié)組肺癌檢出率比較Tab 4 Comparison of the detection rate of lung cancer among different size nodule groups

表 5 單發(fā)與多發(fā)結(jié)節(jié)組肺癌檢出率比較Tab 5 Comparison of the detection rate of lung cancer between single and multiple nodule groups

2.3 肺癌患者診斷及治療 共檢出10例肺癌患者，均為病理證實，檢出率3.44%（95%CI: 2.78%-4.01%）。早期肺癌（TNM分期I期）4例，占肺癌病例40%。腺癌5例，占50%。其中表6中第9例患者，首次行LDCT未見結(jié)節(jié)，21個月后因“咳嗽1月”門診就診，胸片發(fā)現(xiàn)腫塊，行胸CT及支氣管鏡考慮肺癌、行化療后放療，2020年12月復(fù)診，發(fā)現(xiàn)腫瘤進展。余9例均為首次LDCT疑為肺癌。1例IIIa期肺腺癌，行同步放化療，生存19個月。2例（small cell lung cancer, SCLC）廣泛期行化療，分別生存10個月、14個月。2例PET-CT檢查高度懷疑肺癌患者，不同意支氣管鏡等檢查，隨診無增大，未計入肺癌組。具體見表6。

表 6 肺癌患者特征、分期、治療及隨訪Tab 6 Characteristics, stage, treatment and follow-up of lung cancer patients

10例肺癌患者，8例為實性結(jié)節(jié)（包括表6第9例患者），直徑均>8 mm，其中7例合并<6 mm實性結(jié)節(jié)。2例毛玻璃結(jié)節(jié)，直徑均>10 mm，亦合并<6 mm實性結(jié)節(jié)。其中1例腺鱗癌患者（表6第4例患者），LDCT發(fā)現(xiàn)直徑均>10 mm GGO 5個，<6 mm實性結(jié)節(jié)及<5 mm非實性結(jié)節(jié)多個，并左上支氣管狹窄，行支氣管鏡活檢病理為鱗癌，PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)左肺門實性結(jié)節(jié)有攝取，右肺結(jié)節(jié)無攝取。后行左肺全切，病理診斷為腺鱗癌，術(shù)后行放化療。行左肺全切后病理示腺鱗癌，肺內(nèi)小結(jié)節(jié)為原位腺癌，1枚淋巴結(jié)見鱗癌轉(zhuǎn)移，計為實性結(jié)節(jié)組。典型LDCT圖像見圖3。

2.4 吸煙與肺部結(jié)節(jié)、肺癌的相關(guān)性分析 291例入組者手指煙漬、牙齒煙漬分為3級，為明顯煙漬、輕度煙漬和未見煙漬；分別和每日吸煙量、煙齡、實性結(jié)節(jié)數(shù)、結(jié)節(jié)大小、肺癌行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示手指煙漬與煙齡（r=0.21,P<0.05）、實性結(jié)節(jié)數(shù)（r=0.13, P<0.05）呈正相關(guān)；牙齒煙漬與煙齡呈正相關(guān)（r=0.24, P<0.05），余無相關(guān)性。

3 討論

2018年中國澳門新發(fā)肺癌351例，50歲以上男性213例，粗發(fā)病率53.3/10萬人口[2]。本組檢出肺癌10例，均為男性，檢出率為3.44%，高于同地區(qū)發(fā)病率，也高于周清華等[6]在國內(nèi)7個省市的多中心篩查的肺癌檢出率0.1%-2.9%，中國臺灣[7]的1.7%和美國[3]的1%、韓國[8,9]、日本[10]的0.36%-1.1%。分析可能的原因為：第一，吸煙史可靠。為避免不符合條件人士入組，設(shè)置吸煙相關(guān)問題、檢查吸煙相關(guān)體征及呼出氣一氧化碳濃度測試確認。首診醫(yī)生查體發(fā)現(xiàn)手指煙漬及牙齒煙漬分別高達90.4%和90.7%，而手指煙漬、牙齒煙漬與煙齡均呈正相關(guān)。同類研究未見吸煙體征等描述，易混雜吸煙量不足人士入組致肺癌檢出率減低。第二，合并其他肺癌高危因素高于同類研究。其中，53.6%有成年后二手煙接觸史；81.1%有童年時期家庭成員吸煙史。73.9%從事建筑等接觸粉塵職業(yè)，31.6%既往有肺結(jié)核或合并COPD等肺部慢性疾病史。第三，男性占96.9%，而男性肺癌發(fā)病率高于女性。本組研究對象多居住于中國澳門人口密度最高的黑沙環(huán)、筷子基區(qū)，居住空間狹小，空氣污染也可能是肺癌檢出率高的原因之一。國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查[11]發(fā)現(xiàn)大氣污染指數(shù)與肺癌發(fā)病率密切相關(guān)。早期肺癌檢出率40%，低于國內(nèi)外基線水平[12]。與本組患者文化程度低、對肺癌防護意識差有關(guān)。本組檢出肺癌患者年齡在58歲-74歲之間，若這類肺癌高危因素人士，按照國內(nèi)指引[13]，50歲后每年行LDCT檢查，則可早診早治，提高肺癌治愈率。因此，應(yīng)加大對吸煙人群的健康教育，提高肺癌篩查參與度。

有研究[14-16]發(fā)現(xiàn)，肺腺癌在亞洲非吸煙女性中發(fā)病率高。本研究5例肺腺癌患者均為男性，男性肺腺癌檢出率占50%，高于與吸煙相關(guān)的鱗癌和小細胞肺癌?？赡芘c中國澳門煙草市場多為進口過濾卷煙有關(guān)。過濾卷煙使煙草煙霧成分發(fā)生了改變，過濾香煙的使用理論上可減少尼古丁、焦油和一氧化碳的含量，但由于吸煙者的補償行為如堵住濾嘴上透氣孔、加大吸入煙草煙霧量等，并沒有減少吸煙者體內(nèi)的尼古丁和焦油含量，而加大煙草煙霧量和過濾嘴的使用，使小分子煙霧更易到達外周氣道，造成腺癌高發(fā)[17,18]。另外，助燃劑的使用使一氧化氮增加，促進亞硝胺類物質(zhì)的形成，而亞硝胺-4-（甲基化亞硝胺類）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮與肺腺癌密切相關(guān)[19]。PM2.5是空氣污染物中的重要組成成分，可刺激肺部細胞一氧化氮的表達，也可能是原因之一。亞洲女性肺腺癌與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因變異有關(guān)，占到50%以上[14-16,20]。本組男性肺癌只有1例EGFR基因變異，占20%，低于女性。推測與男性腺癌基因位點的不同變異有關(guān)，還需進一步探討。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院對2000年-2012年診治的男性肺癌進行趨勢研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者肺腺癌從15.25%上升至41.85%，每年以6.8%的水平遞增[21]。因此，男性吸煙肺腺癌的發(fā)病機理值得關(guān)注研究。肺結(jié)節(jié)檢出率國內(nèi)外報導(dǎo)差異較大，美國Swensen[22]對1,502例參與者的結(jié)節(jié)檢出率為51.3%。英國的UKLS項目[23]中，1,994名參與者，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)率50.9%。上海[24]對某社區(qū)2,972名60歲-75歲的老人行LDCT檢查，吸煙組的結(jié)節(jié)檢出率33.7%。本研究肺結(jié)節(jié)檢出率高達72.9%，除與以上吸煙、粉塵等因素有關(guān)外，也與本研究的掃描層厚1.25 mm，重建層厚1.25 mm連續(xù)（層間隔為0），可發(fā)現(xiàn)2 mm及以上的微小結(jié)節(jié)有關(guān)。研究[25]發(fā)現(xiàn)，<6 mm實性結(jié)節(jié)及<5 mm非實性結(jié)節(jié)肺癌發(fā)生率低，肺癌危險性<1%，在NLST中被劃為假陽性結(jié)節(jié)。隨著結(jié)節(jié)增大，肺癌危險度增高。本研究與此結(jié)果類似。即可疑結(jié)節(jié)組肺癌檢出率明顯高于假陽性結(jié)節(jié)組。說明結(jié)節(jié)大小與肺癌危險性相關(guān)。也與Larici等[26]的結(jié)果一致。

肺結(jié)節(jié)以多發(fā)實性結(jié)節(jié)為主，占74.6%，高于NELSON[27]研究發(fā)現(xiàn)的49.5%。多發(fā)肺結(jié)節(jié)組肺癌檢出率有增高趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異。與NELSON[27]研究類似，即結(jié)節(jié)多少與肺癌發(fā)生率無明顯相關(guān)。在多發(fā)結(jié)節(jié)中，NELSON研究指出97%的肺癌發(fā)生在最大結(jié)節(jié)。本組9例肺癌患者，均為多發(fā)結(jié)節(jié)，術(shù)后病理證實肺癌均在最大結(jié)節(jié)。近期研究發(fā)現(xiàn)，在高危人群中，即使假陽性結(jié)節(jié)，在隨后的4年-10年間，肺癌發(fā)生率也明顯高于低危人群，特別是同一肺段[28]出現(xiàn)新發(fā)結(jié)節(jié)時，尤其應(yīng)該引起注意。本組表5第9例肺癌患者，即為新發(fā)結(jié)節(jié)。因此，對于此類高危人群，無論有無結(jié)節(jié)，無論結(jié)節(jié)大小，50歲后均應(yīng)每年一次LDCT檢查，才能早期發(fā)現(xiàn)肺癌。但LDCT檢查，有放射風險，如何控制風險，提高肺癌檢出率，仍需不斷研究出更敏感、特異度更高的篩查技術(shù)。

本組女性占3.1%，共9例，均未發(fā)現(xiàn)肺癌。與中國澳門女性吸煙者少，能夠達到20包年及以上煙量的女性更少有關(guān)。中國澳門控煙評估報告中，2018年女性45歲以上吸煙率僅為2.4%，不到男性吸煙的10%。而2018年中國澳門女性肺癌新發(fā)128例，50歲以上新發(fā)117例，是男性肺癌的50%（男性50歲以上213例）[2]。因此，應(yīng)用以吸煙為主的納入條件會使女性肺癌漏檢，建議重新界定女性肺癌高危因素，如年齡50歲以上、家族肺癌病史、二手煙接觸史、工作環(huán)境粉塵接觸史等。

綜上所述，吸煙人群中LDCT以多發(fā)實性小結(jié)節(jié)為主，肺癌類型以腺癌為主，當實性結(jié)節(jié)≥6 mm或非實性結(jié)節(jié)≥5 mm時，肺癌發(fā)病率增高。建議在符合高危因素的男性吸煙人群中推行胸部LDCT篩查肺癌，女性肺癌篩查，應(yīng)重新界定高危因素。