王濤 朱馨 曹萌

摘 要 隨著藥品新法落地，藥品相關(guān)數(shù)據(jù)真實(shí)、充分、可靠的要求更加嚴(yán)格。藥品生產(chǎn)全鏈條過程和記錄的合規(guī)性研究迫切需要聚焦現(xiàn)代化手段提升技術(shù)水平。信息化引領(lǐng)藥品管理現(xiàn)代化，特別是藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證理念近些年受到越來越多的關(guān)注。本文從藥品生產(chǎn)的數(shù)字化管理角度出發(fā)，介紹了數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)在監(jiān)督和促進(jìn)生產(chǎn)過程合規(guī)的應(yīng)用思路，分析了GMP法規(guī)的數(shù)字化實(shí)施方法，討論了在藥品質(zhì)量保證領(lǐng)域自動(dòng)化監(jiān)督、預(yù)防和提醒的一些探索，并對(duì)相關(guān)研究的推進(jìn)意義以及相關(guān)新技術(shù)應(yīng)遵循的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞 數(shù)字化質(zhì)量保證 藥品生產(chǎn) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）15-0061-04

Exploration on digitalization of good manufacturing practice regulation logics

WANG Tao， ZHU Xin， CAO Meng

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT With the implementation of new legislation， more stringent requirements have been put forward for drugrelated data integrity. The compliance research of the entire chain of drug production processes and records urgently needs to focus on modern means to improve the technical level. In recent years， informatization leads the modernization of drug management， especially the concept of digital quality assurance in drug production has drawn more and more attention. This paper introduced the thoughts on applications of digital quality assurance technology in supervision and promote the process compliance from drug management perspective， demonstrated digital implementation method for GMP rules， discussed some explorations of the automation， prevention and warning in the field of drug quality supervision， and also gave an insight on the significant advance of pilot projects applying related technical innovations and the possible standards that should be followed.

KEY WORDS digital quality assurance； drug manufacture； GMP

以信息化引領(lǐng)藥品管理現(xiàn)代化是近年來快速發(fā)展的方向之一，特別是用新理念引領(lǐng)新方向、用新技術(shù)提升新效能將在產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力提升和藥品安全治理方面發(fā)揮更加積極的作用[1-2]。新《藥品管理法》強(qiáng)調(diào)了對(duì)藥品全生命周期管理數(shù)據(jù)可靠和藥品可追溯的相關(guān)要求。藥品生產(chǎn)的質(zhì)量保證是藥品全生命周期管理的一個(gè)核心，是全鏈條過程中鏈接前期研發(fā)和上市后流通等環(huán)節(jié)的重要支點(diǎn)[3]。近年來，隨著藥品生產(chǎn)信息化水平的不斷提升，各種用途的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)企業(yè)的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)的可靠性和過程的合規(guī)性相關(guān)領(lǐng)域的研究迫切需要現(xiàn)代化手段對(duì)技術(shù)水平提升加以聚焦[4-6]。從發(fā)展的角度出發(fā)、在發(fā)展中解決問題，將數(shù)字化質(zhì)量保證（quality assurance， QA）的理念引入藥品生產(chǎn)的全鏈條，是進(jìn)一步促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)GMP體系有效保證的一個(gè)重要研究方向。

1 藥品生產(chǎn)的數(shù)字化管理

企業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)的法規(guī)符合性主要是由企業(yè)質(zhì)量保證人員負(fù)責(zé)內(nèi)部核查和監(jiān)督，目前還是主要依賴人工手段。從現(xiàn)狀來看，一方面，商業(yè)化藥品生產(chǎn)相關(guān)信息系統(tǒng)的開發(fā)更多地聚焦于生產(chǎn)活動(dòng)本身的數(shù)據(jù)采集與管理，傾向于在質(zhì)量體系、實(shí)驗(yàn)室、生產(chǎn)、物料、設(shè)施設(shè)備、包裝標(biāo)簽等體系中的某一個(gè)細(xì)分子系統(tǒng)的精細(xì)化管理和自動(dòng)化實(shí)現(xiàn)方面進(jìn)行深入研究，例如生產(chǎn)電子記錄系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備管理、生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)、生產(chǎn)過程控制管理、質(zhì)量體系文件管理、培訓(xùn)、偏差變更管理、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)管理、倉儲(chǔ)管理系統(tǒng)等；另一方面，系統(tǒng)的設(shè)計(jì)通常來自所屬細(xì)分體系的用戶需求，往往難以在子系統(tǒng)開發(fā)之初就直接面向法規(guī)要求而考慮質(zhì)量保證抓手的全局設(shè)計(jì)思路，各個(gè)子系統(tǒng)之間的數(shù)據(jù)對(duì)接相對(duì)不夠便捷，QA自查自檢方面順暢程度有待提高。有效貫徹落實(shí)法規(guī)要求，從整體角度無死角、無盲點(diǎn)地開展質(zhì)量保證工作，讓法規(guī)抓手真正通過信息技術(shù)延伸至具體生產(chǎn)活動(dòng)，并實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量保證能隨著法規(guī)的更新、改革而同步聯(lián)動(dòng)，需要對(duì)藥品GMP法規(guī)邏輯的數(shù)字化開展探索。

借助新技術(shù)解決這一發(fā)展問題的有效途徑之一就是數(shù)字化QA的運(yùn)用。數(shù)字化依托科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并通過將法規(guī)邏輯加以算法化實(shí)現(xiàn)，把GMP條款“寫”進(jìn)數(shù)字化系統(tǒng)，將為企業(yè)QA人員提供有效的支援，充分地?cái)U(kuò)大內(nèi)部自查自檢范圍，更加實(shí)時(shí)可靠地開展監(jiān)督和復(fù)核工作，幫助企業(yè)在較高的質(zhì)量保證水平下更充分地加深對(duì)其產(chǎn)品和過程理解，協(xié)調(diào)更多的人力資源以關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、問題根源分析和產(chǎn)品創(chuàng)新，從而在降低合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)從長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展角度提升產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。藥品生產(chǎn)數(shù)字化QA通過生產(chǎn)過程中的大數(shù)據(jù)對(duì)偏差、不良趨勢(shì)和故障等進(jìn)行及時(shí)預(yù)警，結(jié)合法規(guī)邏輯算法，提高發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)問題的能力，推動(dòng)實(shí)時(shí)在線管理作為事后管理的重要補(bǔ)充。通過無縫電子數(shù)據(jù)集采或錄入，按照業(yè)務(wù)需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析和深度挖掘，為品種風(fēng)險(xiǎn)回顧、質(zhì)量屬性理解、工藝參數(shù)優(yōu)化、管理運(yùn)營(yíng)改進(jìn)等提供自動(dòng)化輔助，方式更靈活、工作更高效。通過數(shù)字化的控制和實(shí)施過程所積累的高度格式化數(shù)據(jù)，可更便利地提煉隱含產(chǎn)品知識(shí)，用來指導(dǎo)持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新研發(fā)，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)全鏈條的不斷精益化改善，推進(jìn)品種生命周期的良性循環(huán)。

2 探索GMP法規(guī)邏輯的數(shù)字化

法規(guī)的具體要求往往是具有很強(qiáng)的邏輯性的，這與計(jì)算機(jī)代碼有很多相似之處。GMP法規(guī)的數(shù)字化可以理解為GMP條款邏輯的算法化，也就是從GMP語言到軟件代碼語言的翻譯過程。比如法規(guī)對(duì)藥品生產(chǎn)中對(duì)于管理和操作人員資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和衛(wèi)生健康狀況）的要求，就有可能通過系統(tǒng)的數(shù)據(jù)控制，在授權(quán)操作前對(duì)相關(guān)資質(zhì)不符合要求情況發(fā)出提醒，使質(zhì)量保證人員及時(shí)了解，或者對(duì)相關(guān)資質(zhì)不符合人員的系統(tǒng)操作動(dòng)作實(shí)行攔截；可以考慮采用電子化的批記錄以減少混淆與人為差錯(cuò)，精準(zhǔn)控制生產(chǎn)和檢驗(yàn)人員的操作步驟，避免與預(yù)先設(shè)定好的經(jīng)過批準(zhǔn)的操作規(guī)程發(fā)生偏離。

本文通過選取若干條款要求為示例，通過利用電子化的藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)探索計(jì)算機(jī)語言實(shí)施框架，分析采用數(shù)字化手段將法規(guī)條款內(nèi)涵的合規(guī)要求加以自動(dòng)化監(jiān)督、預(yù)防和提醒。以下示例探索僅以概要論述為目的，并非面面俱到，實(shí)際應(yīng)用中的算法框架應(yīng)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和企業(yè)實(shí)際情況具體問題具體分析。

2.1 舉例1：產(chǎn)品放行規(guī)定的數(shù)字化探討

根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第二百三十條的要求，數(shù)字化QA的算法邏輯設(shè)計(jì)可考慮對(duì)放行相關(guān)的電子數(shù)據(jù)加以監(jiān)控和預(yù)審，對(duì)相應(yīng)信息不完整或存有疑問的，及時(shí)提醒質(zhì)量部門和授權(quán)人加以復(fù)核，必要時(shí)開展詳細(xì)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（圖1）。

此外，可考慮設(shè)置算法對(duì)生產(chǎn)檢驗(yàn)過程產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)電子監(jiān)控，出現(xiàn)偏差時(shí)自動(dòng)抓取并推送質(zhì)量保證相關(guān)模塊，督促相應(yīng)的調(diào)查確認(rèn)。對(duì)于過程不符合放行要求，或部分需要放行審核的內(nèi)容尚未經(jīng)相關(guān)負(fù)責(zé)人電子簽名確認(rèn)等情況，可考慮設(shè)計(jì)邏輯限制，對(duì)違規(guī)放行的相關(guān)操作由系統(tǒng)加以攔截。

2.2 舉例2：設(shè)備校準(zhǔn)規(guī)定的數(shù)字化探討

根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第九十條的要求，數(shù)字化QA的算法邏輯設(shè)計(jì)可考慮對(duì)按規(guī)定需要進(jìn)行校準(zhǔn)的設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)狀態(tài)的監(jiān)控，并根據(jù)實(shí)際情況對(duì)即將超過校準(zhǔn)有效期的設(shè)備進(jìn)行電子標(biāo)記，同時(shí)將該類預(yù)警推送至質(zhì)量部門、工程部門和設(shè)備使用部門（圖2）。

對(duì)于校準(zhǔn)已失效的設(shè)備，算法可關(guān)注其在GMP體系中使用登記前進(jìn)行阻止，并提醒相關(guān)負(fù)責(zé)崗位，對(duì)是否開展基于風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)查評(píng)估或停用淘汰等相關(guān)操作進(jìn)行確認(rèn)，輔助數(shù)字化質(zhì)量管理體系對(duì)設(shè)備全生命周期管理。

3 展望

在藥品生命周期質(zhì)量可靠保證基礎(chǔ)上充分地理解產(chǎn)品屬性和過程參數(shù)，最大限度地降低生產(chǎn)過程中污染和交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)的原則，是藥品上市許可持有人落實(shí)主體責(zé)任的重要前提。促進(jìn)藥品安全治理體系共建共享、互聯(lián)互通，提高監(jiān)管的預(yù)見性、靶向性、時(shí)效性，需要監(jiān)管科學(xué)創(chuàng)新，需要法規(guī)邏輯數(shù)字化探索。運(yùn)用大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)、5G、人工智能技術(shù)等對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的“非現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管”，應(yīng)用“區(qū)塊鏈”等技術(shù)加強(qiáng)監(jiān)管對(duì)象的信用治理，是科學(xué)監(jiān)管的發(fā)展方向，也對(duì)藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證提出了更高的要求。推進(jìn)這一領(lǐng)域研究，有利于更加精準(zhǔn)而且自動(dòng)化地事前預(yù)警、事中控制、事后分析評(píng)價(jià)，對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)防控具有積極意義。

推進(jìn)打造生產(chǎn)企業(yè)與監(jiān)管銜接的在線平臺(tái)，通過數(shù)據(jù)、模型和工具的結(jié)合，充分應(yīng)用數(shù)字化QA風(fēng)險(xiǎn)防控信息數(shù)據(jù)，可以推動(dòng)全社會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量信任、信心的扎實(shí)回歸。在藥品生產(chǎn)數(shù)字化QA方面，上海藥品審評(píng)核查中心跨前一步推進(jìn)試點(diǎn)，希望通過服務(wù)產(chǎn)業(yè)充分研究新技術(shù)手段加強(qiáng)我市部分高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的防控能力，探索可復(fù)制、可推廣的監(jiān)管科學(xué)研究成果。

作為藥品管理相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，運(yùn)用數(shù)字化QA發(fā)揮自查自檢作用，也需要對(duì)其相關(guān)的軟硬件進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)和全面充分的評(píng)估。如果應(yīng)用于藥品生產(chǎn)GMP體系，則應(yīng)在該套系統(tǒng)自身的生命周期內(nèi)按照相關(guān)原則保證其驗(yàn)證狀態(tài)，符合質(zhì)量保證體系相關(guān)要求，其相應(yīng)的調(diào)整改進(jìn)也應(yīng)納入變更管理，加以全過程基于科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控。數(shù)字化QA涉及到的代碼和算法設(shè)計(jì)、開發(fā)、測(cè)試、發(fā)布等實(shí)施過程，也應(yīng)遵循相應(yīng)的軟硬件行業(yè)良好工作規(guī)范。為推進(jìn)相關(guān)工作的規(guī)范化，上海藥品審評(píng)核查中心和上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)也在聯(lián)合相關(guān)企業(yè)積極推進(jìn)藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證相關(guān)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的起草工作，以進(jìn)一步促進(jìn)上海市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量健康發(fā)展。

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