巢璟帆 王珺 周釔宏 沈振亞

摘要： 目的：探討心臟瓣膜置換術后過度抗凝與術后發(fā)生腎功能損傷的相關性。方法：選取32例行心臟瓣膜置換術后經(jīng)抗凝治療后出現(xiàn)腎功能損傷的患者納入腎功能異常組，隨機選取34例同期心臟瓣膜置換術后腎功能正常的患者納入對照組，收集兩組病例的臨床資料，并對兩組病例的過度抗凝情況進行對比分析。結果：①單因素分析顯示，兩組患者的性別、既往病史、術前口服ACEI或ARB類藥物、術前EF%值、術中體外循環(huán)時間等因素差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;腎功能異常組中術前尿常規(guī)異常情況、多個瓣膜置換、術后過度抗凝治療（INR > 3.0）等因素相較于腎功能正常組，差異具有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。②多因素Logistic回歸分析顯示術后過度抗凝治療（INR > 3.0）是心臟瓣膜置換術后腎功能損傷的獨立危險因素（P < 0.05）。結論：心臟瓣膜置換術后過度抗凝治療是術后發(fā)生腎功能損傷的高危因素。

關鍵詞：過度抗凝 心臟瓣膜置換 腎功能損傷

【中圖分類號】S941.42+7 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）09-089-02

腎功能損傷是心臟術后常見的并發(fā)癥之一，嚴重者需行血液透析治療，可導致多臟器功能衰竭甚至死亡，大大增加了術后住院時間及死亡率。心臟術后發(fā)生腎功能損傷有許多危險因素，包括年齡、既往病史、術前使用ACEI或ARB類藥物、術前心功能情況、術中體外循環(huán)（CPB）時間等等。近年，美國俄亥俄州立大學中心病理部報道了一種由于使用華法林及其他抗凝劑過度抗凝引起的急性腎損傷[1]，該中心研究表明，接受抗凝治療的患者血清肌酐值（Scr）的升高與凝血酶原時間（PT - INR）的升高有相關性，且Scr與華法林呈劑量相關性[2];同時，在過度抗凝的條件下，有慢性腎功能不全的患者較正?；颊吣I功能更容易發(fā)生損害。本文通過隨機選取2019年1月至2020年12月蘇州大學附屬第一醫(yī)院部分行心臟瓣膜置換術的病例，旨在分析過度抗凝治療與心臟瓣膜術后腎功能損傷的相關性。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選取蘇州大學附屬第一醫(yī)院2019年1月至2020年12月行心臟瓣膜置換術的患者66例，其中男性37例，女性29例，年齡30 - 77歲，平均（61 ± 10）歲。2005年，急性腎損傷網(wǎng)絡（Acute Kidney Injury Network， AKIN）對急性腎功能損傷（AKI）的診斷及分級標準進行了修訂，是目前使用最為廣泛的診斷標準。AKIN對AKI的定義如下[3-4]：①48小時內(nèi)至少兩次Scr升高的絕對值≥ 26.5?mol/L或Scr較基礎值升高 ≥ 50%;②尿量< 0.5ml/kg·h，時間超過6h。按照AKIN的標準進行AKI分期（表1）。根據(jù)該標準選取本研究術后經(jīng)抗凝治療后腎功能異常組病例32例，其中男性19例，女性13例，年齡49-77歲，平均（64 ± 9）歲。對照組病例34例，其中男性18例，女性16例，年齡30-75歲，平均（59 ± 12）歲。

1.2方法 對于術前心功能Ⅲ - Ⅳ級或有心功能不全的病人，常規(guī)予以口服呋塞米、安體舒通、地高辛行強心利尿治療，術前積極控制原發(fā)基礎疾病如高血壓、糖尿病等，積極調(diào)整心肺功能。所有病例均為心臟直視下的體外循環(huán)手術，術中常規(guī)予以靜脈全身麻醉并行氣管插管，在中低溫CPB（鼻咽溫30-32℃）下進行手術。術中間斷予以停搏液灌注保護心肌，術中平均動脈壓維持在60 - 75mmHg。術后返回ICU后予以血管活性藥物維持循環(huán)、呼吸機輔助通氣等支持治療，予以低分子肝素皮下注射橋接抗凝治療，拔除心包縱膈引流管后予以口服華法林抗凝治療。對于術后出現(xiàn)腎功能損傷的病人，積極予以強心、利尿、護腎、擴血管等治療。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以表示，計數(shù)資料以例數(shù)表示，采用T檢驗或者卡方檢驗，選取相關有臨床意義的因素進行多因素Logistic回歸分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

單因素分析顯示，兩組患者的性別、高血壓病史、糖尿病病史、腎病病史、術前使用ACEI或ARB類藥物、術前EF%值、術中CPB時間等因素無明顯差別;術前尿常規(guī)異常情況、多個瓣膜置換、術后過度抗凝治療（INR > 3.0）在兩組之間有明顯差別。在腎功能異常組中，術后過度抗凝治療（INR > 3.0）的例數(shù)共有13例，而在腎功能正常組中共有3例，兩組比較差異具有統(tǒng)計學差異（P = 0.003）（表2）。選取單因素分析中具有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）的因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示心臟瓣膜置換術后接受過度抗凝治療可明顯影響術后腎功能，提示過度抗凝治療（INR > 3.0）是心臟瓣膜置換術后腎功能損傷的獨立危險因素（P < 0.05）（表3）。

3 討論

腎功能損傷是心臟體外循環(huán)手術后常見的并發(fā)癥之一，可造成多器官功能衰竭甚至死亡等嚴重后果，不僅增加了住院時間及住院費用，也大大提高了術后的死亡率。而影響心臟瓣膜置換術后腎功能的因素也有很多：包括血流動力學的不穩(wěn)定、腎臟缺血再灌注損傷、炎癥反應、溶血反應、酸堿失衡及藥物毒性等[5]。上述因素可引起腎小管的水腫、變性、壞死，從而引起腎功能損傷。

本研究單變量分析表明了多個瓣膜置換、術前尿常規(guī)結果異常、術后過度抗凝（INR > 3.0）可對心臟瓣膜置換術后的腎功能產(chǎn)生影響。術前尿常規(guī)結果異常提示了尿蛋白及尿RBC陽性，表明術前腎功能即有一定程度的損傷，相較于術前腎功能正常的患者，術后發(fā)生腎功能損傷的幾率更高。而多個瓣膜的置換則增加了手術流程，并延長了術中CPB時間，有研究表明，體外灌注時間越長，腎小球濾過率減少的程度越明顯，從而對術后腎功能產(chǎn)生影響[6]。而本研究中兩組病例中CPB時間差異并無統(tǒng)計學意義，可能與本研究的樣本量不足有關。多因素Logistic回歸分析表明術后過度抗凝（INR > 3.0）治療是心臟瓣膜置換術后發(fā)生腎功能損傷的獨立危險因素。

2009年，美國俄亥俄州立大學中心病理部的一項臨床研究取了5年期間2801個腎臟活檢標本，其中35個標本為接受華法林治療的AKI患者，而其中有9位患者出現(xiàn)了無法解釋的AKI，并發(fā)現(xiàn)與過度升高的INR有關[1]。病理結果顯示，這些AKI患者的腎小管和腎小囊腔中發(fā)現(xiàn)了許多紅細胞，同時在電鏡下發(fā)現(xiàn)腎小管內(nèi)有紅細胞管型，提示腎小球濾過屏障受到損傷。該中心將這種與過度抗凝相關的AKI命名為抗凝劑相關腎?。ˋnticoagulant - Related Nephropathy， ARN）。目前對于ARN的機制仍不清楚，相關文獻闡述了其可能機制[7]：①從病理生理學角度來說，腎小球濾過屏障的損傷導致出血進入了腎小囊腔和腎小管中，腎小管中形成了紅細胞管型，從而引起梗阻、缺血并最終閉塞;②從分子機制上來說，可能是抗凝劑的使用降低了凝血酶原的水平，從而引起了血管內(nèi)皮屏障的破壞，導致了腎小球出血。研究表明[8]，ARN多出現(xiàn)在在華法林治療的8周內(nèi)，且INR > 3.0后1周內(nèi)Scr增加≥ 0.3mg /dl;部分患者可能出現(xiàn)血尿，隨后發(fā)現(xiàn)Scr異常增高;尿常規(guī)可發(fā)現(xiàn)變形的紅細胞，偶爾出現(xiàn)紅細胞管型;腎小球影像學無特征性改變，腎臟超聲結果通常正常。因此，對于任何接受抗凝治療且近期發(fā)生AKI且INR > 3.0的患者，在鑒別診斷時應考慮ARN（表4）。但是此類腎功能損傷在臨床上極易被忽視和漏診，主要原因是臨床醫(yī)生通常不會對正在行抗凝治療的患者開展腎臟活檢，同時AKI可出現(xiàn)在基礎CKD和心血管疾病的患者中，故會被臨床醫(yī)生忽視[9]。華法林作為心臟瓣膜置換術后患者長期甚至終生口服的基石類抗凝藥物，對其影響的PT-INR值的定期監(jiān)測顯得尤為重要。相較于歐美的心臟瓣膜置換術后的抗凝標準，我國患者卻表現(xiàn)出較高的出血率和較低的栓塞率[10]，這可能是由于東西方人種凝血功能的差異所致。近年來，國內(nèi)醫(yī)院普遍采用低強度抗凝治療，將INR值的大致范圍控制在1.5 - 2.5，但尚無統(tǒng)一的抗凝標準。有研究系統(tǒng)評價探討了華人心臟瓣膜置換術后的抗凝標準，建議將抗凝標準控制在INR 1.5 - 2.0[11]。由于華人的體質(zhì)原因，我國心臟瓣膜置換術后的患者在臨床中過度抗凝的情況更應被予以重視。

本研究結果提示了在心臟瓣膜置換術后的過度抗凝可能是導致術后腎功能損傷的獨立因素之一。因此，術后密切監(jiān)測患者血凝指標、積極行護腎及擴血管等內(nèi)科治療、盡快將血凝指標調(diào)整至治療水平等一系列臨床措施是心臟瓣膜置換術后腎功能損傷預防中需要重點關注的因素。

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