王登旭，馬棟棟，曲輝,3

(1.聊城市藥品不良反應監(jiān)測中心，山東 聊城 252000；2.華潤昂德生物藥業(yè)有限公司，山東 聊城 252000；3.聊城大學，山東 聊城 252000)

隨著公眾對快速識別和迅速管理新出現(xiàn)藥物安全性問題期望的增長，地市級監(jiān)測機構作為藥品不良反應監(jiān)測工作的中堅力量，探索適用于區(qū)域性監(jiān)測機構藥品不良反應信號挖掘工具顯得尤為重要。

國內(nèi)外常用ADR信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法[1]。原理是比較估計藥品不良反應自發(fā)呈報狀態(tài)中實際出現(xiàn)的目標藥物-事件出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異，即在一個包含所有藥物-事件報告數(shù)據(jù)庫中，當目標藥物-事件組合(DEC)出現(xiàn)頻率明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率并達到了設定的閾值，就認為產(chǎn)生了一個信號(Signals)[2]。可疑藥物與可疑藥品不良反應間很可能存在某種因果聯(lián)系，這種因果聯(lián)系并非是由機會因素或數(shù)據(jù)庫“嘈雜背景”所致[3]。比例失衡法主要包括：報告比值比法(ROR)、比例報告比值比法(PRR)、綜合標準法(MHRA)、貝葉斯置信度遞進神經(jīng)網(wǎng)絡法(BCPNN)、伽馬泊松分布濃縮減法(GPS)[4]。藥品不良反應信號檢測方法的使用可以使風險信號挖掘工作更具科學性、準確性,同時區(qū)域性、階段性的藥品不良反應信號的挖掘使信號發(fā)現(xiàn)更及時，有利于快速進行風險識別和防范風險。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本次研究資料來源該市在國家藥品不良反應報告系統(tǒng)中，收集的2017年第一季度—2018年第四季度期間全部藥品不良反應報告。

1.2 信號挖掘方法 報告比值比法(ROR)信號挖掘，是建立在經(jīng)典的四格表基礎上，再利用對應的公式計算出ROR值，數(shù)值越大，信號就越強，說明目標藥物與目標ADR之間的統(tǒng)計學聯(lián)系越強，具有偏倚較少，靈敏度高等特點，應用廣泛等特點[5]。其方法詳見見表1及公式。

表1 比例失衡法四格表

ROR法計算公式及閾值：

注:a≥3；ROR的95%CI下限>1，則提示生成一個信號

1.3 數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)期間內(nèi)藥品不良反應報告總數(shù)為14 987份，共計出現(xiàn)藥品不良反應為17 470例次。通過信息化程序和術語集對數(shù)據(jù)庫中描述不規(guī)范ADR名稱及藥物名稱重新規(guī)整，將復雜多樣ADR用語和藥物名稱標準化，提高數(shù)據(jù)的可利用性。對藥品和藥品不良反應進行匹配，共提取出藥品和藥品不良反應的組合13 083種。

將處理后的數(shù)據(jù)，利用編寫的計算機信號檢測程序，按照ROR法的公式(見表2)計算ROR值和95%可信區(qū)間(CI)的上下限。信號判別閾值為：報告數(shù)≥3，ROR95%可信區(qū)間(CI)>1。

2 結果

2.1 ADR信號挖掘結果 通過基于報告比值比法(ROR)的信號挖掘技術，經(jīng)計算機信號檢測程序?qū)?3 083種藥品和不良反應組合進行信號挖掘，按照報告數(shù)≥3，ROR95%可信區(qū)間(CI)>1的閾值，共獲得1 946個信號。其中ROR(95% CI下限)值范圍為13 097.25(1 362.25)-1.29(1.03)，ROR值在5 000以上的藥品不良反應組合為：注射用替加環(huán)素-膽紅素升高、呋塞米注射液-低血鉀、保婦康栓-陰道灼熱感、咪達唑侖注射液-譫妄、重組乙型肝炎疫苗-發(fā)燒、克拉霉素緩釋片-口腔異味，按照信號強度選取前50位藥物及不良反應組合，詳見表2。

表2 信號強度排前50位的ADR

在全部報告信號挖掘結果基礎上，根據(jù)藥品不良反應類型，對嚴重的和新的藥品不良反應報告進行進一步的信號篩選。在ROR95%可信區(qū)間(CI)≥1，藥品不良反應報告數(shù)≥3，統(tǒng)計共獲得256個信號，其中75個為說明書中未載明。ROR值在1 000以上的藥物不良反應組合為：注射用替加環(huán)素-膽紅素升高、注射用阿替普酶-腦出血、復方蘆薈膠囊-大便頻繁、復方利血平片-鼻塞、辛伐他汀片-轉(zhuǎn)氨酶升高，根據(jù)信號強度前50位的藥物和不良反應組合，詳見表3。

表3 信號強度排前50位的ADR

2.2 硝苯地平緩釋片(Ⅱ)信號挖掘結果及對比 通過對13 083種藥品不良反應組合進行篩選，檢索出硝苯地平緩釋片(Ⅱ)不良反應164例，236例次。對ROR法挖掘到的1 946個藥品不良反應信號結果進行篩選,得到28個關于該硝苯地平緩釋片(Ⅱ)的信號,對不良反應癥狀、例次數(shù)及信號出現(xiàn)次數(shù)進行統(tǒng)計，詳見表4。其中局部皮膚發(fā)熱潮紅、肢體水腫、頭痛、心悸、牙齦增生、尿頻、血壓降低等，均為產(chǎn)品說明書中已載明的不良反應。視力異常、咽喉干均為1例次，為新的藥品不良反應。目標藥品不良反應數(shù)a=1，按照ROR法閾值的設定條件，未檢測出信號。

表4 硝苯地平緩釋片(Ⅱ)的不良反應信號

3 討論

3.1 ADR信號檢測分析 利用ROR法對兩年內(nèi)藥品不良反應報告進行信號挖掘，共計發(fā)現(xiàn)1 946個信號。與國內(nèi)曾有過藥品不良反應信號檢測方法的比較研究，發(fā)現(xiàn)當藥品不良反應報告數(shù)達到3例及以上時，檢測方法的一致性較好[6]。本研究采用的是a≥3，ROR95%可信區(qū)間(CI)>1閾值進行信號篩選，共得到1 946個風險信號，較條件a≥1，信號數(shù)量減少了71%。針對ADR性質(zhì)和嚴重程度進一步挖掘發(fā)現(xiàn)，檢測出的181個嚴重不良反應風險信號，75個涉及新的不良反應，此類信號具有很強的臨床使用的現(xiàn)實指導意義，應引起相關部門的重視。

通過對硝苯地平緩釋片(Ⅱ)進行信號挖掘，結果顯示風險信號均為已知的，即說明書中已載明的。但并不一定說明該挖掘方法在該機構沒有效用，利用數(shù)據(jù)信息化挖掘方法對已知關聯(lián)性不良反應的確認，從某種意義上講類似于陽性對照。對于目標藥品不良反應數(shù)量小于3，如：視覺異常和咽喉干等，雖按照當報告數(shù)量≥3，未檢測出，但目標藥物臨床使用過程是否存在此類風險，仍需進行分析和評價。故ROR95%可信區(qū)間(CI)≥1，得到的結果可作為一個風險警示信號[11]。同時可設定藥品不良反應報告數(shù)量≥1和報告數(shù)量≥3，作為篩選信號的條件。但最終信號的確認，仍需根據(jù)藥品不良反應的類型和轉(zhuǎn)歸情況，進一步進行評價和篩選。

3.2 ROR法驗證結果討論 ROR法計算簡單，有很強的靈敏性，特異性相對較低，缺點是較易出現(xiàn)假陽性信號[7]。不足的地方是，信號的準確性受目標藥品不良反應報告數(shù)的影響較大?；谏鲜稣J識，信號篩選可以根據(jù)需要設置不同的篩選條件，篩選的基本原則平衡假陽性率和假陰性率[8]。本研究選取利用ROR法挖掘出的信號作為研究對象，即報告數(shù)≥3，ROR95%可信區(qū)間(CI)>1，進行信號強度的篩選。目的挖掘出潛在的藥物安全性信號，同將得到的目標藥物信號與其已知安全性信息進行對比分析，驗證研究方法的可信度。

通過比例失衡法計算所得到的信號表示目標藥物與目標ADR在統(tǒng)計學上有關聯(lián)性，但并不能代表目標藥物與目標ADR 在生物學上有因果聯(lián)系[10]。本研究的挖掘藥品風險信號情況,只是在一定程度上驗證了報告比值比法可以發(fā)現(xiàn)信號。根據(jù)報告比值比法閾值不同的篩選條件可以得到不同范圍的風險信號結果,可滿足較多的條件要求，適用于區(qū)域性風險信號的挖掘。但罕見藥品不良反應發(fā)生時，該方法不一定能夠快速發(fā)現(xiàn)，需要監(jiān)測人員進一步評估，包括擴大數(shù)據(jù)范圍和文獻支持以判定是否為信號。

總之，根據(jù)ROR值結果及大小來確定信號及其強弱并不能作為判斷信號價值的唯一依據(jù)[11]，藥品不良反應發(fā)生的頻率及帶來的危害在獲得信號之后顯得更為重要，因此獲得信號后專業(yè)人員的介入分析評價和更多數(shù)據(jù)支持進行信號判定。報告比值比法計算方法相對簡單，能夠用于估計相對危險度，減少由于對照組選擇所帶來的偏倚，同時也可調(diào)整閾值適應不同的邏輯回歸分析，挖掘藥品交互作用引起的藥品不良反應信號，是相對實用的方法[12]。通過報告比值比法對該市藥品不良反應進行信號的挖掘，該方法適用于區(qū)域性藥品報告不良反應信號的挖掘，促進藥品使用風險的識別，可以及時采取有效風險控制措施，保障臨床用藥安全。