沈?qū)氂駰罡鶋?mèng)劉鵬亮王 上洪仕君李利華

(昆明醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院,昆明 650500)

物質(zhì)相關(guān)障礙(substance-related disorders,SRDs)主要包括:酒精相關(guān)障礙(alcohol-related disorders)、苯丙胺相關(guān)障礙(amphetamine-related disorders)、可卡因相關(guān)障礙(cocaine-related disorders)及阿片相關(guān)障礙(opioid-related disorders)等。SRDs作為嚴(yán)重的世界公共衛(wèi)生問題,給家庭和社會(huì)衛(wèi)生事業(yè)帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)[1]。甲基化CpG序列結(jié)合蛋白2(methyl-CpG-binding protein 2,MeCP2)是一種與甲基化CpG特異性結(jié)合的染色體蛋白,在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面發(fā)揮重要作用[2],其生物學(xué)功能表現(xiàn)為促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生及分化、調(diào)節(jié)突觸及神經(jīng)回路形成、成熟大腦功能維持等[3]。越來(lái)越多的研究表明,MeCP2作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在SRDs中發(fā)揮重要作用。本文針對(duì)MeCP2與多種SRDs的研究進(jìn)行綜述,為SRDs相關(guān)研究提供參考。

1 MeCP2與酒精相關(guān)障礙

作為酒精消費(fèi)大國(guó),中國(guó)成年人總體飲酒率為30.5%,男性飲酒率高達(dá)53.8%,其中約四分之一的飲酒者每日飲酒[4]。此外,過量飲酒引發(fā)的酒精相關(guān)障礙已經(jīng)成為迫待解決的世界衛(wèi)生問題[5]。越來(lái)越多的研究表明,MeCP2在酒精相關(guān)障礙中扮演著重要角色。

胎兒酒精譜系障礙(fetal alcohol spectrum disorders,FASD)是一組由于孕期母體飲酒導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)缺陷的疾病,是一種常見的酒精相關(guān)障礙[6]。Kim等[7]研究發(fā)現(xiàn),孕鼠酒精重復(fù)攝入可致其后代出現(xiàn)了多動(dòng)、注意力缺陷及易沖動(dòng)等行為改變。而在子代前額葉皮質(zhì)和紋狀體中,MeCP2表達(dá)下調(diào)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter,DAT)及去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrine transporter,NET)表達(dá)上調(diào),并與母體酒精攝入呈劑量依賴性。這些結(jié)果表明,產(chǎn)前暴露于酒精可誘發(fā)鼠類后代行為控制障礙,這可能與MeCP2介導(dǎo)的表觀遺傳變化和兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)異常有關(guān)[7]。Shukla等[8]研究發(fā)現(xiàn),孕期小鼠酒精攝入可誘導(dǎo)其雄性子代出現(xiàn)社交行為缺陷,而額葉皮質(zhì)中MeCP2轉(zhuǎn)錄下調(diào),白介素6(interleukin-6,IL-6)、白介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等轉(zhuǎn)錄上調(diào),并伴隨著血清中的IL-6、IL-1β及TNF-α水平上調(diào);但雌性子代并無(wú)上述變化。而對(duì)于類Toll受體4(toll-like receptor 4,TLR4)缺失的孕鼠而言,酒精攝入不能誘導(dǎo)其雄性子代出現(xiàn)上述變化[8]。這表明TLR4介導(dǎo)的MeCP2和炎癥因子轉(zhuǎn)錄參與了雄性FASD中社交行為缺陷的形成。此外,孕鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后的聯(lián)合酒精攝入也能下調(diào)其子代海馬中MeCP2的轉(zhuǎn)錄水平[9]。Gangisetty等[10]的研究發(fā)現(xiàn),大鼠孕期攝入酒精可誘導(dǎo)其雄性子代下丘腦內(nèi)側(cè)葉中MeCP2的表達(dá)上調(diào),并伴隨著前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素(proopiomelanocortin,POMC)基因的轉(zhuǎn)錄下調(diào)。而MeCP2表達(dá)抑制后,酒精誘導(dǎo)的POMC轉(zhuǎn)錄下調(diào)也隨之恢復(fù)。此外,母體酒精攝入也上調(diào)了其雄性子代下丘腦中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)的轉(zhuǎn)錄;而下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸應(yīng)激反應(yīng)上調(diào)了促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)及皮質(zhì)酮(corticosterone)在血漿中的釋放,當(dāng)MeCP2表達(dá)抑制后,上述改變均恢復(fù)正常。綜上所述,MeCP2在FASD中起著重要的調(diào)控作用,其中可能涉及兒茶酚胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)及激素分泌,從而影響個(gè)體行為控制及社交行為反應(yīng)。

MeCP2不僅在FASD中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用,也在個(gè)體大腦發(fā)育的不同階段中,調(diào)控著機(jī)體對(duì)酒精攝入的行為及神經(jīng)反應(yīng)。Subbanna等[11]的研究發(fā)現(xiàn),新生小鼠早期的酒精攝入可誘導(dǎo)其大腦皮質(zhì)和海馬中DNA甲基化下調(diào),并伴隨著MeCP2的表達(dá)下調(diào)。而在大麻素1型受體(cannabinoid receptor type-1,CB1R)表達(dá)抑制后,酒精誘導(dǎo)的MeCP2表達(dá)下調(diào)也隨之恢復(fù)。此外,在CB1R敲除小鼠中,CB1R的缺失也阻斷了酒精對(duì)MeCP2的下調(diào)作用。另一方面,半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspases)的廣譜抑制劑Q-VD-Oph亦可逆轉(zhuǎn)酒精對(duì)MeCP2的抑制作用。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),在新生小鼠和成年小鼠中,酒精攝入均能下調(diào)其大腦皮質(zhì)和海馬中環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)磷酸化及活性調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白(activity regulated cytoskeleton-associated protein,Arc)的表達(dá),并誘導(dǎo)成年小鼠空間及社交認(rèn)知缺陷,而Q-VD-Oph均能逆轉(zhuǎn)這些改變[11]。因此,機(jī)體發(fā)育早期的酒精攝入可通過CB1R及Caspases通路調(diào)控MeCP2的表達(dá),在個(gè)體上表現(xiàn)為空間及社交認(rèn)知缺陷。對(duì)于成年個(gè)體而言,酒精慢性攝入可致成年大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)MeCP2的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)上調(diào),而在酒精短期攝入的成年大鼠中,MeCP2的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)沒有明顯變化[12]。Repunte-Canonigo等[13]的研究發(fā)現(xiàn),在小鼠慢性酒精攝入的戒斷期,其內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)及伏隔核中出現(xiàn)了MeCP2的轉(zhuǎn)錄上調(diào);而MeCP2308/y突變小鼠比正常小鼠攝入更少的酒精,并對(duì)酒精攝入具有較高的敏感性,酒精撤消后伴隨著更為嚴(yán)重的戒斷癥狀;但在等量的酒精攝入后,MeCP2308/y突變小鼠與正常小鼠的血液酒精濃度并無(wú)區(qū)別。

以上研究表明,MeCP2在酒精相關(guān)障礙中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用,而在個(gè)體大腦發(fā)育的不同階段及腦區(qū),MeCP2對(duì)酒精相關(guān)障礙起著差異調(diào)節(jié)作用。在大腦發(fā)育早期,MeCP2可通過調(diào)控基因表達(dá)、兒茶酚胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)及激素分泌,從而影響個(gè)體行為控制、社交行為及空間認(rèn)知反應(yīng);而在成年大腦中,MeCP2主要介導(dǎo)了個(gè)體的酒精反應(yīng)及攝入。

2 MeCP2與苯丙胺相關(guān)障礙

苯丙胺(amphetamine,AMPH),也稱安非他明,苯丙胺類毒品是AMPH及其衍生的一系列精神刺激劑(psychostimulants),主要包括甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)、2,5-二甲氧-4-甲基苯丙胺(2,5-dimethoxy-4-methylamphetamine)、3,4-亞甲二氧苯丙胺(3,4-methylenedioxyamphetamine)、N-甲基-3,4-亞甲二氧苯丙胺(n-methyl-3,4-methylenedioxyamphetamine)等。以往的20多年間,苯丙胺相關(guān)障礙逐漸成為了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,針對(duì)苯丙胺類毒品問題急需系統(tǒng)的研究、預(yù)防和治療方案[14]。大量研究表明,MeCP2在苯丙胺相關(guān)障礙形成中起著重要作用,但MeCP2調(diào)控苯丙胺相關(guān)障礙的具體機(jī)制尚存爭(zhēng)議。

Deng等[15]的研究發(fā)現(xiàn),小鼠伏隔核中MeCP2的表達(dá)抑制或MeCP2基因的整體缺失均可增加AMPH誘導(dǎo)的條件位置偏愛(conditioned place preference,CPP)效應(yīng)和行為敏化(behavioral sensitization)。此外,MeCP2對(duì)于小鼠伏隔核中γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)能突觸的形成是很重要的,這些突觸可能會(huì)影響小鼠對(duì)精神刺激劑的行為反應(yīng),而MeCP2缺失減弱了AMPH誘導(dǎo)的神經(jīng)突觸可塑性和即刻早期基因(immediate early genes,IEGs)表達(dá)[15]。同時(shí),急性AMPH攝入可顯著誘導(dǎo)小鼠伏隔核MeCP2 Ser421位點(diǎn)磷酸化,該誘導(dǎo)作用是通過多巴胺D1受體(dopamine receptor D1,DRD1)信號(hào)通路介導(dǎo)的[15]。Deng等[16]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),缺乏MeCP2 Ser421位點(diǎn)磷酸化的小鼠對(duì)急性AMPH攝入有正常的行為反應(yīng);而在AMPH重復(fù)攝入情況下,該種小鼠對(duì)AMPH誘導(dǎo)的行為反應(yīng)有較低的閾值,并伴隨著中間多棘神經(jīng)元的興奮性降低及伏隔核GABA能神經(jīng)元中IEGs的表達(dá)下調(diào)。綜上研究結(jié)果,在個(gè)體腦發(fā)育過程中,MeCP2的激活可促進(jìn)抑制性神經(jīng)元的突觸形成,進(jìn)而在AMPH誘導(dǎo)的獎(jiǎng)賞行為中發(fā)揮抑制作用;而成熟個(gè)體中MeCP2表達(dá)的局部改變可能作為一種自我平衡的補(bǔ)償機(jī)制來(lái)限制AMPH的獎(jiǎng)賞特性。

與上述研究不同,在METH自我給藥的大鼠模型中,METH顯著誘導(dǎo)了大鼠行為敏化及其伏隔核中MeCP2的表達(dá),而通過慢病毒轉(zhuǎn)染降低成年大鼠伏隔核中MeCP2的表達(dá)可抑制大鼠對(duì)METH的行為反應(yīng)[17]。此外,Wu等[18]的研究發(fā)現(xiàn),METH重復(fù)攝入可顯著誘導(dǎo)小鼠行為敏化,并伴隨著小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、伏隔核中MeCP2的表達(dá)上調(diào)。Jiang等[19]的研究發(fā)現(xiàn),METH急性攝入后可顯著降低大鼠黑質(zhì)中MeCP2與編碼α-突觸核蛋白(αsynuclein)的Snca基因結(jié)合。此外,METH重復(fù)攝入亦可下調(diào)小鼠海馬中MeCP2的表達(dá),并誘導(dǎo)突觸素(synaptophysin,Syn)啟動(dòng)子區(qū)低甲基化、突觸縮短及空間記憶增強(qiáng);而在前額葉皮質(zhì)中,METH誘導(dǎo)了MeCP2高表達(dá)、Syn啟動(dòng)子區(qū)高甲基化、突觸密度增高及認(rèn)知記憶削弱[20]。

綜上所述,MeCP2對(duì)神經(jīng)突觸可塑性具有重要的調(diào)控作用,在苯丙胺類相關(guān)的獎(jiǎng)賞行為、空間記憶及認(rèn)知記憶方面扮演著重要角色;而對(duì)于AMPH和METH研究中MeCP2的差異調(diào)節(jié)作用目前還沒有合理的解釋,是否因AMPH和METH在結(jié)構(gòu)上的不同引起了這種差異調(diào)節(jié)作用,還需更多研究。其中MeCP2對(duì)大腦發(fā)育過程中的差異調(diào)控可能部分解釋了這種差異調(diào)節(jié)作用。

3 MeCP2與可卡因相關(guān)障礙

可卡因(cocaine)是一種從古柯樹和葉子中提取的生物堿,名為古柯堿,具有強(qiáng)效的中樞興奮作用和藥物依賴性。過去的十多年間,可卡因相關(guān)障礙日益嚴(yán)重,給公共衛(wèi)生事業(yè)帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[21]。以往的研究表明,MeCP2在可卡因相關(guān)障礙中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

Im等[22]的研究表明,可卡因長(zhǎng)期攝入可上調(diào)大鼠紋狀體中MeCP2的表達(dá),并伴隨著前額葉皮質(zhì)的表達(dá)下調(diào)。此外,在可卡因長(zhǎng)期攝入的大鼠中,紋狀體MeCP2的表達(dá)抑制可限制大鼠可卡因攝入,該限制作用可能是通過上調(diào)microRNA-212(miR-212)的表達(dá),并進(jìn)一步激活CREB信號(hào)通路而發(fā)揮作用的;而在可卡因短期攝入的大鼠中,MeCP2表達(dá)抑制對(duì)大鼠可卡因攝入并無(wú)明顯影響。另一方面,在可卡因攝入的大鼠紋狀體中,miR-212過表達(dá)抑制了MeCP2的表達(dá)上調(diào);而在可卡因長(zhǎng)期攝入的大鼠中,該抑制作用更加顯著[22]。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),可卡因長(zhǎng)期攝入可上調(diào)大鼠紋狀體中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達(dá),而紋狀體中MeCP2表達(dá)抑制或miR-212過表達(dá)均能顯著抑制BDNF的表達(dá)上調(diào)。此外,在可卡因長(zhǎng)期攝入的大鼠紋狀體中,BDNF過表達(dá)可促進(jìn)大鼠可卡因攝入,而BDNF表達(dá)抑制可削弱大鼠可卡因攝入[22]。上述研究結(jié)果表明,在大鼠紋狀體中存在著MeCP2與miR-212相互抑制的穩(wěn)態(tài)作用,該穩(wěn)態(tài)作用調(diào)節(jié)著BDNF對(duì)大鼠可卡因攝入的調(diào)控作用,其中可能涉及CREB信號(hào)通路。

最近的研究表明,在可卡因相關(guān)性障礙中,MeCP2對(duì)BDNF的轉(zhuǎn)錄調(diào)控并不局限于與miR-212的相互抑制作用。在可卡因自我給藥的大鼠中,可卡因能誘導(dǎo)海馬和伏隔核中MeCP2的表達(dá)上調(diào),但在前額葉皮質(zhì)中并沒有顯著的上調(diào)作用。此外,可卡因可顯著上調(diào)海馬中MeCP2 Ser421位點(diǎn)磷酸化[23]。而可卡因?qū)eCP2 Ser421位點(diǎn)磷酸化的誘導(dǎo)作用在以往的研究中,已被深入探討。Mao等[24]的研究發(fā)現(xiàn),可卡因攝入可在大鼠紋狀體和伏隔核中誘導(dǎo)MeCP2 Ser421位點(diǎn)磷酸化,該誘導(dǎo)作用在伏隔核中出現(xiàn)較早且持久,而紋狀體中pMeCP2的誘導(dǎo)需要NMDA谷氨酸受體(n-methyl-d-aspartate glutamate receptor)的參與。此外,可卡因攝入可誘導(dǎo)小鼠伏隔核中MeCP2 Ser421位點(diǎn)磷酸化[15],而缺乏MeCP2 Ser421位點(diǎn)磷酸化的小鼠中對(duì)可卡因攝入具有較高的行為敏化反應(yīng),并伴隨著伏隔核中CREB的表達(dá)下調(diào)[16]。

大量的研究表明,MeCP2在可卡因相關(guān)障礙中的調(diào)控作用可能涉及更多的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。Deschatrettes等[25]的研究發(fā)現(xiàn),在大鼠前額葉皮質(zhì)中定位注射高劑量環(huán)磷酸鳥苷(cyclic GMP,cGMP)類似物Br-cG可顯著降低大鼠可卡因攝入,并伴隨著前額葉皮質(zhì)、伏隔核及紋狀體中MeCP2的表達(dá)下調(diào)。Anier等[26]的研究發(fā)現(xiàn),可卡因可誘導(dǎo)蛋白磷酸酶-1催化亞基(protein phosphatase-Ⅰcatalytic subunit,PPⅠc)啟動(dòng)子高甲基化和MeCP2的結(jié)合增加,并伴隨著PPⅠc的表達(dá)抑制;而IEGs中fosB啟動(dòng)子低甲基化和MeCP2的結(jié)合減少,并伴隨著fosB的表達(dá)上調(diào)。此外,可卡因可誘導(dǎo)MeCP2308/y突變小鼠行為敏化和IEGs中Fos、Junb及Arc基因的轉(zhuǎn)錄;相對(duì)野生型小鼠而言,MeCP2308/y突變小鼠對(duì)可卡因攝入具有較高的行為敏化,并伴隨著Junb和Arc基因的轉(zhuǎn)錄上調(diào)[27]。

綜上研究結(jié)果,MeCP2在可卡因相關(guān)障礙形成中扮演重要角色,其中主要涉及MeCP2對(duì)BDNF、PPⅠc及IEGs等基因的表達(dá)調(diào)節(jié)作用,而該調(diào)節(jié)作用可能由miR-212和cGMP等介導(dǎo),最終反映為MeCP2對(duì)可卡因獎(jiǎng)賞行為的調(diào)控作用。

4 MeCP2與阿片相關(guān)障礙

阿片(opium),也稱鴉片,是罌粟殼及其未成熟種子的風(fēng)干滲出液。其中包含許多生物堿,但只有嗎啡、可待因和罌粟堿等具有臨床意義。而阿片相關(guān)障礙是阿片類藥物攝入后產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用,也限制了阿片類藥物在臨床上的應(yīng)用[28]。大量研究表明,MeCP2也參與了阿片相關(guān)障礙的形成。

以往的研究表明,MeCP2在阿片相關(guān)障礙的行為學(xué)改變中起著重要的調(diào)控作用,其中主要涉及MeCP2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。Zhang等[29]的研究發(fā)現(xiàn),嗎啡攝入可誘導(dǎo)小鼠CPP效應(yīng)形成,而嗎啡誘導(dǎo)的CPP效應(yīng)隨嗎啡攝入劑量的增加而上調(diào)。此外,杏仁中央核(central nucleus of the amygdala,CeA)中MeCP2和BDNF表達(dá)上調(diào)、轉(zhuǎn)錄抑制組蛋白二甲基轉(zhuǎn)移酶(transcriptionalrepressorhistone dimethyltransferase)G9a表達(dá)下調(diào),而MeCP2與G9a基因啟動(dòng)子結(jié)合增加、G9a在BDNF基因啟動(dòng)子上的結(jié)合減少。當(dāng)小鼠杏仁中央核中MeCP2表達(dá)抑制后,BDNF表達(dá)下調(diào)、G9a表達(dá)上調(diào),而MeCP2與G9a基因啟動(dòng)子結(jié)合減少、G9a在BDNF基因啟動(dòng)子上的結(jié)合增加,嗎啡誘導(dǎo)的CPP效應(yīng)也隨之削弱。Moulaei等[30]研究雌性大鼠嗎啡慢性攝入對(duì)子代空間記憶能力的影響,發(fā)現(xiàn)其第一代和第二代子代中,雄性大鼠空間記憶能力明顯下降,并伴隨著海馬中MeCP2的表達(dá)上調(diào);而雌性子代的空間記憶能力及MeCP2表達(dá)無(wú)明顯變化。

最近的研究表明,MeCP2對(duì)阿片相關(guān)障礙的調(diào)控作用可能也涉及了microRNA的參與。海洛因慢性攝入可下調(diào)大鼠伏隔核中miR-218水平,而miR-218可直接靶定于MeCP2[31]。此外,大鼠伏隔核中miR-218過表達(dá)可限制大鼠的海洛因?qū)で笮袨?而在MeCP2308/y突變小鼠中,大鼠的海洛因?qū)で笮袨橐脖伙@著削弱[31]。Jimenez-Gonzalez等[32]的研究發(fā)現(xiàn),嗎啡可誘導(dǎo)斑馬魚胚胎中miR-212下調(diào)及miR-132上調(diào),而μ阿片受體(opioid receptors mu,OPRM)拮抗劑納洛酮可顯著逆轉(zhuǎn)嗎啡的誘導(dǎo)作用。此外,該研究通過熒光素酶測(cè)定(luciferase assay)發(fā)現(xiàn)斑馬魚中miR-212/132與MeCP2的直接結(jié)合,而該結(jié)合作用調(diào)控著BDNF及其受體酪氨酸激酶受體B(tyrosine receptor kinase B,TrkB)的表達(dá)。

綜上研究表明,MeCP2通過G9a和microRNA調(diào)控著BDNF及TrkB的表達(dá),而在個(gè)體上表現(xiàn)為對(duì)CPP效應(yīng)、空間記憶和藥物尋求的調(diào)控作用。

5 MeCP2與SRDs的行為反應(yīng)

SRDs是一系列軀體及精神障礙,對(duì)于動(dòng)物而言,表現(xiàn)為行為控制下降、社交行為缺陷、空間障礙及認(rèn)知障礙,還包括CPP效應(yīng)、行為敏化、藥物尋求等獎(jiǎng)賞行為。在SRDs的一系列行為反應(yīng)過程中,MeCP2起著重要的調(diào)控作用。目前的研究發(fā)現(xiàn),MeCP2可調(diào)控POMC、IEGs、Snca、PPⅠc、BDNF及TrkB等基因的表達(dá),其中涉及了CB1R、Caspase、CREB、DRD1等通路及microRNA和DNA甲基化的參與,進(jìn)而引起激素分泌、炎癥反應(yīng)及神經(jīng)突觸可塑性方面的改變,最終調(diào)控SRDs的行為反應(yīng)。

注:在大腦發(fā)育的不同階段,酒精及精神刺激劑調(diào)節(jié)幾個(gè)腦區(qū)中MeCP2的表達(dá)。圖1 MeCP2在SRDs中的表達(dá)情況Note.At different stages of brain development,alcohol and psychostimulants regulate the expression of MeCP2 in several brain regions.Figure 1 Expression of MeCP2 in SRDs

6 小結(jié)與展望

以往的研究表明,在大腦發(fā)育的不同階段,酒精及精神刺激劑均能誘導(dǎo)不同腦區(qū)中MeCP2的差異表達(dá)(圖1),而MeCP2在時(shí)段和部位的差異表達(dá)是其對(duì)SRDs調(diào)控的基礎(chǔ)。MeCP2對(duì)SRDs的調(diào)控機(jī)制主要涉及基因表達(dá)調(diào)控(包括POMC、IEGs、Snca、PPⅠc、BDNF及TrkB等基因),從而引起生物學(xué)功能改變(包括激素分泌、炎癥反應(yīng)及神經(jīng)突觸可塑性等),最終反應(yīng)為MeCP2對(duì)行為學(xué)的影響(包括獎(jiǎng)賞行為、社交行為、認(rèn)知行為及空間記憶等)(圖2)。綜合來(lái)看,MeCP2對(duì)SRDs的調(diào)控作用可能是多效應(yīng)穩(wěn)態(tài)的結(jié)果,調(diào)控機(jī)制較為復(fù)雜,目前的研究尚不充分,還需更深入的研究。今后的研究可綜合基因表達(dá)、生物學(xué)功能和行為學(xué)三個(gè)層面,并結(jié)合體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)全面地探討MeCP2對(duì)SRDs的調(diào)控機(jī)制;而研究MeCP2在SRDs中的調(diào)控機(jī)制對(duì)于酒精、毒品及其戒斷干預(yù)研究具有重要的理論價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義,這也是SRDs研究的新視角和方向。

圖2 MeCP2在SRDs中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)Figure 2 Regulatory network of MeCP2 in SRDs