文娟

摘要：隨著“德國工業(yè)4.0”、“中國制造2025”的推出，制藥行業(yè)正在面臨著一場巨大的變革，醫(yī)?？刭M、一致性評價、政府定價、集采等市場環(huán)境倒逼企業(yè)升級，越來越多的制藥企業(yè)看到了自動化、信息化的重要性。電子管理系統(tǒng)將以高效、環(huán)保、低成本、可控性強等優(yōu)勢逐漸成為發(fā)展主流。本篇介紹制藥行業(yè)電子管理系統(tǒng)中的生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)（MES）、實驗室管理系統(tǒng)（LIMS）、文件管理系統(tǒng)（DMS）三大核心系統(tǒng)的需求及供應(yīng)商現(xiàn)狀，以及討論選購考慮因素，進而論述如何推進制藥工業(yè)4.0中的信息化。

關(guān)鍵詞： 制藥工業(yè)4.0，生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)（MES），實驗室管理系統(tǒng)（LIMS），文件管理系統(tǒng)（DMS），軟件選型

【中圖分類號】R97 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）06-125-03

隨著“德國工業(yè)4.0”、“中國制造2025”的推出，制藥行業(yè)正在面臨著一場巨大的變革，醫(yī)保控費、一致性評價、政府定價、集采等市場環(huán)境倒逼企業(yè)升級，越來越多的制藥企業(yè)看到了自動化、信息化的重要性。

電子管理系統(tǒng)將是制藥行業(yè)未來發(fā)展的趨勢。目前制藥企業(yè)電子管理系統(tǒng)的種類主要有：制藥生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)（MES）、GMP文件管理系統(tǒng)（DMS）、培訓管理系統(tǒng)（TMS）、設(shè)備管理系統(tǒng)（EQMS）、計量校準管理系統(tǒng)（CMS）、質(zhì)量管理系統(tǒng)（QMS）、實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）、質(zhì)量回顧系統(tǒng)（QRS）、研發(fā)項目管理系統(tǒng)（PMS）等。電子管理系統(tǒng)種類繁多，且部分功能交叉重合，企業(yè)如何選擇以及選擇哪類系統(tǒng)在近幾年已成為一個課題。

本文基于GMP、CGMP及國內(nèi)外法規(guī)要求，論述被國內(nèi)外中大型制藥企業(yè)運廣泛使用的MES、LIMS、DMS三大系統(tǒng)的功能設(shè)計需求及供應(yīng)商現(xiàn)狀，并討論選購考慮因素，進而論述如何推進制藥工業(yè)4.0中的信息化。

1、生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)（MES）

現(xiàn)在大多數(shù)企業(yè)使用ERP系統(tǒng)來管理整個原料采購到產(chǎn)品出廠的數(shù)據(jù)，而僅少量國內(nèi)企業(yè)使用MES。

MES系統(tǒng)是處于企業(yè)信息化管理軟件的計劃層和控制層之間的執(zhí)行層，它通過把ERP系統(tǒng)和車間現(xiàn)場設(shè)備的電子軟件連接起來，以管理生產(chǎn)過程的“人機料法環(huán)”，從而解決生產(chǎn)計劃與底層生產(chǎn)過程的脫節(jié)問題。

1.1藥品生產(chǎn)的獨特性：

（1）工藝復雜，影響因素眾多。

（2）GMP法規(guī)嚴，生產(chǎn)過程標準化，以工藝配方為核心不能輕易改動，流水線的方式運行。

（3）生產(chǎn)過程控制嚴格，記錄內(nèi)容要求多，全過程需可追溯跟蹤。

1.2 MES功能需求

基于以上特點，MES需將藥品生產(chǎn)過程管理和質(zhì)量過程控制緊密結(jié)合，形成過程集成和閉環(huán)管控，如圖一：

為達到以上目的，MES功能應(yīng)包括但不限于以下功能：

（1）生產(chǎn)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)管理：基礎(chǔ)數(shù)據(jù)包括物料、人員、部門、庫存、供應(yīng)商等信息。一般通過接口與ERP系統(tǒng)的主數(shù)據(jù)管理進行同步。

（2）工藝配方管理：包括工藝及配方參數(shù)建模、工藝參數(shù)回顧及變更管理等功能。

（3）生產(chǎn)計劃管理：包括生產(chǎn)批指令、生產(chǎn)時間管理、計劃跟蹤等。

（4）生產(chǎn)執(zhí)行管理：包括生產(chǎn)過程執(zhí)行、在線稱量、過程操作指導、過程記錄控制、電子批記錄生成等。

（5）過程質(zhì)量管理：包括偏差記錄管理、質(zhì)量參數(shù)記錄與控制、電子批記錄審核等。

（6）物料管理：包括物料標簽管理、稱重配料管理、有效期管理、物料復核、庫存臺賬管理、物料追溯、物料平衡等。

（7）設(shè)備管理：包括設(shè)備、容器、秤具和房間等的清潔狀態(tài)管理、清潔效期管理、使用狀態(tài)管理、秤具校準管理等。

（8）其他：用戶及權(quán)限管理、工作站管理、電子簽名、審計追蹤等。

1.3 MES供應(yīng)商

目前MES軟件市場情況統(tǒng)計：

MES系統(tǒng)使生產(chǎn)流程透明可視，這樣生產(chǎn)工序相關(guān)人員可以根據(jù)工序完成度來安排工作，管理人員也可更有效率的綜合管理生產(chǎn)節(jié)奏，減少不必要的設(shè)備及人員閑滯。另外也可通過智能化、數(shù)字化的互聯(lián)網(wǎng)手段，通過傳感器采集制造過程相關(guān)數(shù)據(jù)，使生產(chǎn)過程質(zhì)量可控，也可以實時采集有關(guān)的環(huán)境數(shù)據(jù)、微生物數(shù)據(jù)等，使對藥品在工藝流程的實時環(huán)境狀態(tài)進行有效的監(jiān)控和追溯。

2、文件管理系統(tǒng)（DMS）

2.1 文件的生命周期

文件系統(tǒng)是GMP法規(guī)中要求的最重要、最復雜的體系之一，貫穿整個藥品生產(chǎn)全過程，也是各種稽查的重點。制藥企業(yè)GMP文件包括工藝規(guī)程、質(zhì)量標準、檢驗規(guī)程、操作規(guī)程（SOP）、驗證文件以及文件相關(guān)記錄和標簽、批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄幾大類，生命周期設(shè)計如圖二：

從上圖可以看出，文件管理流程比較長且復雜。

2.2 傳統(tǒng)文件系統(tǒng)的問題

按傳統(tǒng)方式，所有GMP文件及管理表單均以紙版形式流轉(zhuǎn)審批、執(zhí)行和存檔，電子版均備份。因各法規(guī)更新、偏差、變更、管理改進等原因，各修訂文件及新增文件會持續(xù)擴充著GMP文件系統(tǒng)，長此以往會出現(xiàn)大量的文件管理問題：

（1）紙版GMP文件不受控

紙質(zhì)版文件可能會存在收發(fā)不及時，輕者影響使用部門對文件的培訓和執(zhí)行進度，重者則可能因此釀成生產(chǎn)質(zhì)量事故。此外，人工管理的紙版文件，難免出現(xiàn)隨意傳閱、私自復印、任意放置、損壞遺失等可能，存在泄密和混淆風險。

（2）備份的電子版GMP文件不受控

傳統(tǒng)制藥企業(yè)一般由文件管理員負責收集電子版，并與紙質(zhì)版校對后，統(tǒng)一備份。因企業(yè)GMP文件類型眾多，并由不同的專業(yè)人士起草或升版，生效前反復修改，文件管理人勢必會出現(xiàn)一對多人及一對多版的情況，提高了電子版文件或版本混淆的風險，甚至產(chǎn)生生產(chǎn)質(zhì)量管理事故。另文件各版本起草人均有電子版存儲，電子版?zhèn)鞑?，存在較大的內(nèi)容過時，泄密風險。

（3）文件定期回顧不受控

傳統(tǒng)制藥企業(yè)會由各部門進行文件修改升版。實際上基于文件數(shù)量、人力以及某些部門的特殊性（如車間潔凈區(qū)需要清場時將文件帶出），某些文件回顧修訂、停用/撤銷等操作，僅依靠人工的清理和追蹤來發(fā)現(xiàn)和督促，有未充分修訂、延期甚至遺漏的風險。

基于以上分析可見，傳統(tǒng)的GMP文件管理系統(tǒng)，具有不受控及泄密風險。電子文件管理系統(tǒng)（DMS）的有效引入勢必提高文件管理的質(zhì)量及效率，更符合法規(guī)要求、適應(yīng)企業(yè)發(fā)展。

2.3 DMS系統(tǒng)的功能需求[1]

基于GMP要求及傳統(tǒng)文件管理系統(tǒng)的問題，DMS功能應(yīng)包括但不限于以下功能：

（1）電子簽名：符合美國FDA的21 CFR 11中對電子系統(tǒng)的要求。

（2）文件權(quán)限控制：包括文件的查詢、修改、回顧、和下載權(quán)限。

（3）文件號管理：支持文件號的自動產(chǎn)生，可申請實現(xiàn)編號申請取消。

（4）版本的控制和管理：新版發(fā)布，舊版自動回收。保留所有舊版和各版本的修改記錄，修改留痕。

（5）審核流程的控制和管理：文件變更審核流程的設(shè)置和變更、審批人權(quán)限的設(shè)置（可選擇審核人，并定義審核類型（串行還是并行）、審批進度的管理。

（6）不同類型和屬性的文件分類管理：如對SOP類型、法規(guī)類型和報告類型等文件的分類管理。

（7）文件期限管理：可提前預設(shè)文件的生效時間，到時間自動發(fā)布，支持文件到期的提醒和受控文件新版本發(fā)布后的通知。

（8）文件培訓管理：可控制生效的文件均培訓完成（評估不進行培訓的除外）。

（9）文件借閱管理：提供借閱記錄，文件電子版借閱的管理，文件打印的集中管理，打印的文件有水印保護。

（10）文件關(guān)聯(lián)管理：可實現(xiàn)文件動態(tài)關(guān)聯(lián)，即文件修訂，提示引用這個文件的文件進行評估是否修訂。

符合各公司文件管理流程額定制DMS系統(tǒng)上線后，可實現(xiàn)文件生命周期管理的自動化。例如它能自動更新版本號，通知責任人臨近效期的文件，責任人能提早準備以免延誤，若未及時更新，系統(tǒng)提醒上報并記錄。文件一旦批準，能及時通知相關(guān)人員做好培訓的準備，更新相應(yīng)的培訓內(nèi)容。若培訓未完成，系統(tǒng)提醒上報并報警;文件所有的更新記錄和培訓記錄都能自動保存，并且記錄修改內(nèi)容。另外，通過系統(tǒng)提供的報表，管理者可以及時了解文件現(xiàn)狀，比如哪些失效的文檔沒有歸還等等。因此使用電子文件管理系統(tǒng)勢在必行。

2.4 DMS系統(tǒng)供應(yīng)商介紹

目前市面常見的文件管理系統(tǒng)統(tǒng)計如下：

DMS系統(tǒng)開發(fā)商及承接商非常多，基本功能差異不大，價格參差不齊。選購時應(yīng)結(jié)合公司規(guī)模、文件數(shù)量、種類、人員數(shù)量、運用頻率等考慮。

3、實驗室管理系統(tǒng)（LIMS）

實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS），Laboratory Information Management System。它是基于互聯(lián)網(wǎng)，采用先進的數(shù)據(jù)庫技術(shù)、軟件技術(shù)、自動化技術(shù)，對實驗室樣品管理、資源管理、事務(wù)管理、數(shù)據(jù)管理、報表管理、人員管理、設(shè)備管理、方法管理、環(huán)境和通訊管理等諸多功能為一體的全面資源管理系統(tǒng)[2]。

3.1 實驗室影響因素分析

以QC實驗室為例，QC的主要職能是對進入工廠的樣品或工廠生產(chǎn)的樣品進行快速檢測分析，出具報告。實驗室所有的活動都圍繞此職能進行開展，影響實驗效率及實驗數(shù)據(jù)完整性的因素很多， 現(xiàn)清理如圖三：

由上圖可見，實驗室資源方面的影響因素有：人員、設(shè)備/設(shè)施、操作系統(tǒng);實驗室過程要求方面的影響因素有：物品（包括樣品、標準品、試藥試劑、實驗器具/耗材等）管理、檢驗方法、數(shù)據(jù)（包括原始數(shù)據(jù)、記錄、報告等）管理;管理體系方面的影響因素有：體系文件、改進方法、風險管理。

3.2 LIMS系統(tǒng)的功能需求

基于以上分析，LIMS功能應(yīng)包括但不限于以下功能：：

a、資源要求

（1）人員管理

實驗資格管理：賬號管理，有上崗資質(zhì)人員獲得賬號;

電子簽名：符合美國FDA的21 CFR 11中對電子系統(tǒng)的要求;

軟件權(quán)限控制：包括權(quán)限分級，控制數(shù)據(jù)的查詢、錄入、修改、回顧、和下載;

（2）設(shè)備/設(shè)施管理

設(shè)備/設(shè)施狀態(tài)管理：包括儀器基本信息維護、設(shè)備設(shè)施等的性能、清潔狀態(tài)管理、效期管理;

設(shè)備/設(shè)施使用日志管理：自動生成儀器使用記錄;

校驗管理：自動提醒驗證確認、保養(yǎng)、維修;

上下線管理：出現(xiàn)異常如校驗不合格，下線禁止使用;

（3）操作系統(tǒng)管理

記錄接入系統(tǒng)的所有軟件基本信息、升級變更、驗證等信息，自動生產(chǎn)使用日志。

b、過程要求

（1）物品（包括樣品、標準品、試藥試劑、實驗器具/耗材等）管理：

樣品管理：入庫、分發(fā)、盤查，出入庫記錄;

庫存管理：系統(tǒng)可錄入標準品、試藥試劑、菌種、耗材的入庫、分發(fā)、盤查;劇毒、易制毒品流程管理;出入庫記錄;到期對照品、試藥試劑、耗材自動提醒。

（2）過程管理

配置樣品檢驗項目，樣品檢驗進度（包括檢驗中、審核中、已駁回、檢驗完成等）可視化。

（3）檢測方法管理：

系統(tǒng)錄入分析方法確認、驗證基本信息。工作流程指導分析人員完成方法的每個步驟，以確保符合 SOP，并采集完整的流程歷史記錄。

（4）數(shù)據(jù)管理

非儀器設(shè)備的項目可自行錄入檢驗數(shù)據(jù)，并對錄入的數(shù)值型結(jié)果自動判斷;儀器檢驗項目可抓取數(shù)據(jù)，根據(jù)公式自動計算，并自動形成檢驗記錄及報告。

c、實驗室體系的管理

體系文件管理：SOP文件上傳、查閱.

OOS/OOT管理：對OOS/OOT進行流程管理，OOS信息自動登記，可編輯OOS/OOT事件報告風險管理：設(shè)定穩(wěn)定性樣品試驗提醒周期、設(shè)定庫存試藥試劑、標準品等警戒數(shù)量、設(shè)定一起校驗、保養(yǎng)、維修周期、一般樣品的儲存實現(xiàn)，到期后自動提醒。

總之，LIMS以樣品為中心，包含樣品生命周期管理中的所有信息。樣品生命周期的組成包括樣品登記，任務(wù)分配，實驗分析，結(jié)果審核以及報告發(fā)布。

3.3 LIMS供應(yīng)商

目前市面上常見的LIMS系統(tǒng)廠家有：

4、選型需要考慮的因素

（1）考察廠商和品牌的專業(yè)度

選擇實施方式：a、國外廠商;b、國內(nèi)廠商;c、國外軟件品牌、國內(nèi)集成商。

考察軟件商的主營業(yè)務(wù)，對制藥行業(yè)的專業(yè)程度，為企業(yè)未來數(shù)字化轉(zhuǎn)型做準備。

（2）考察成功應(yīng)用案例

選型時不能只看供應(yīng)商PPT介紹，應(yīng)實地考察實際案例的運行情況，包括整體規(guī)劃性、軟件與流程的契合性、操作便捷程度等，這些效果將在成功案例中體現(xiàn)出來。

（3）考察軟件功能是否符合企業(yè)需求

各供應(yīng)商軟件系統(tǒng)功能大同小異，關(guān)鍵方便一線人員使用，界面簡單一目了然，盡量做到新人上崗就能操作。功能需滿足企業(yè)本身需求，需具備標準的系統(tǒng)集成接口，以便后期擴展。

（4）考察實施團隊的專業(yè)性和實施能力

實施團隊應(yīng)具備豐富的GMP及國外法規(guī)知識、軟件開發(fā)能力、軟件配置應(yīng)用能力，并且熟悉制藥行業(yè)的生產(chǎn)、實驗室和管理業(yè)務(wù)流程。不過應(yīng)盡量減少功能模塊的二次開發(fā)，可指導藥企的管理模式向成熟軟件靠攏。

（5）考察運維團隊的運維能力

運維團隊應(yīng)能夠24小時的故障響應(yīng)，以保證工廠及實驗室的正常運轉(zhuǎn)。

（6）考察實施團隊的軟件驗證能力

此類軟件一般屬于4類、5類，團隊有軟件計算機化系統(tǒng)驗證能力，以保證系統(tǒng)的合規(guī)性。

（7）考察性價比

購買系統(tǒng)的費用一般分為軟件平臺費用、硬件費用、人工費用等，人工費用又包含咨詢、實施、維護、驗證等費用，各環(huán)節(jié)都需要供應(yīng)商人員的專業(yè)知識和技能，所以要充分考慮人員的素質(zhì)，選取性價比高的團隊。

5、各大系統(tǒng)互聯(lián)，提供總體解決方案

在這個百花齊放的年代，各供應(yīng)商都有自己的強項，三大系統(tǒng)，供應(yīng)商重疊性并不高。為了更好地服務(wù)用戶，各個系統(tǒng)均開發(fā)了統(tǒng)一的標準的接口，使各系統(tǒng)間能高度地互聯(lián)集成。

不過這將成為過去式，各供應(yīng)商都開始在對方擅長的領(lǐng)域發(fā)力，希望做出滿足企業(yè)電子管理系統(tǒng)要求的全功能的產(chǎn)品。

6、如何推進電子管理信息化[3][4]

6.1自動化

實現(xiàn)電子管理信息化的基本原則就是設(shè)備的自動化，自動化可以避免人工帶來的人為偏差以及因偏差引起的一系列成本，而且效率更高，有利于大規(guī)模大批量生產(chǎn)，提供質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。自動化過程中，設(shè)備、設(shè)施、工程之間統(tǒng)一接口，統(tǒng)一設(shè)計，彼此兼容，為系統(tǒng)的集成做準備。

6.2 接入信息化軟件

MES、LIMS、DMS、ERP等系統(tǒng)將各類信息與過程控制有效結(jié)合，將數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)傳輸與處理、產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤與動態(tài)控制、在線監(jiān)控與管理、實施在線優(yōu)化調(diào)度與成本管理等功能進行集成，從而實現(xiàn)了產(chǎn)品周期全流程跟蹤，對制藥企業(yè)實現(xiàn)信息化起到了重要作用。

6.3 系統(tǒng)高度互聯(lián)統(tǒng)一，自動化和信息化融合

信息化和自動化融合，采用新技術(shù)，實現(xiàn)智能生產(chǎn)，從而構(gòu)建高效節(jié)能，綠色環(huán)保的智慧工廠。

7、結(jié)論：

電子管理系統(tǒng)是利用計算機技術(shù)來解決人工系統(tǒng)的管理難點，縮短人工管理的實施周期，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量和降低成本，是制藥工業(yè)4.0實現(xiàn)的重點。如何選型、定制并有效使用符合企業(yè)本身規(guī)?，F(xiàn)狀、管理理念、技術(shù)水平的電子管理系統(tǒng)是國內(nèi)制藥企業(yè)們共同面對的課題。

未來的制藥行業(yè)是更加自動化，信息化，智能化的，我們制藥企業(yè)只有快速適應(yīng)、快速應(yīng)用，才能跟上時代的步伐。藥企需要對已有生產(chǎn)條線及實驗室進行改造及升級，或者結(jié)合制藥工業(yè)4.0的解決方案合理布局新工廠，采購設(shè)備時充分考慮數(shù)據(jù)采集和對接要求，尋找可靠合作伙伴打造4.0概念下的智能工廠和智能供應(yīng)鏈，完成信息化和自動化的深度融合，結(jié)合企業(yè)業(yè)務(wù)流程的改造，提高企業(yè)競爭力。

參考文獻：

[1]過明祺.邵揚.文件管理系統(tǒng)DMS在集團化醫(yī)藥企業(yè)的規(guī)劃和應(yīng)用[J].環(huán)境科學與管理，2020，25（1）：1-2

[2]邱亮.實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）應(yīng)用研究[J].環(huán)境科學與管理，2018，43（2）：2-4

[3]張冬雪.制藥工業(yè)4.0智慧工廠探索[J].化工與醫(yī)藥工程，2015，36（5）：7-10

[4]張曙.中國制造企業(yè)如何邁向工業(yè)4.0[J].機械設(shè)計與制造工程，2014，43（12）：1-5