張明遠(yuǎn) 蔡夏夏 張慧 方海琴 劉愛東 余煥玲

摘 要：目的：評價硒補充對血糖控制及胰島素穩(wěn)態(tài)的影響。方法：檢索PubMed、Medline、Cochrane Library、CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中關(guān)于硒補充對人群血糖控制及胰島素穩(wěn)態(tài)影響的隨機對照試驗（RCTs），時限為建庫至2020年12月，由2名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，使用Jadad量表評估文獻(xiàn)質(zhì)量，采用RevMan 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入16篇文獻(xiàn)（n=21 419）。Meta分析結(jié)果顯示，硒補充可降低胰島素濃度[WMD=-2.78，95%CI（-4.56，-1.00）]和胰島素抵抗指數(shù)[WMD=-0.78，95%CI（-1.52，-0.04）]，增加胰島素敏感性指數(shù)[WMD=0.01，95%CI（0.00，0.02）]，但對于空腹血糖[WMD=-1.76，95%CI（-5.95，2.44）]無顯著影響;可能增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險[OR=1.12，95%CI（1.01，1.24）]。亞組分析結(jié)果顯示，硒補充增加糖尿病患者和50歲以上人群的胰島素敏感性指數(shù)，降低50歲及以下人群的胰島素抵抗指數(shù)，其他指標(biāo)無顯著性差異。結(jié)論：硒補充能夠降低胰島素濃度和胰島素抵抗指數(shù)，增加胰島素敏感性指數(shù)，但對血糖濃度沒有顯著影響。另外，在特定人群中硒補充可能增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：硒;空腹血糖;胰島素抵抗;胰島素穩(wěn)態(tài);Meta分析

醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療是糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防治療、自我管理及教育的重要組成部分。研究證明，在血糖濃度控制良好的人群中，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生概率會降低且嚴(yán)重程度較輕[1-2]。硒（Se）是人體必需的微量元素，具有抗氧化、抗腫瘤、增強免疫和預(yù)防心血管疾病等多種生物學(xué)功能[3-4]，也是構(gòu)成谷胱甘肽過氧化物酶的重要組成成分，能促進(jìn)受損胰島細(xì)胞修復(fù)及葡萄糖代謝，并降低血糖和尿糖水平[5]。近年來，越來越多的隨機臨床對照試驗探究補硒對糖尿病防治作用，但結(jié)論并不一致。以癌癥患者為例，美國的研究者給癌癥患者每天補充200 μg硒，平均7.7年的干預(yù)時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硒補充增加了2型糖尿病的患病風(fēng)險[6]。丹麥的研究者給癌癥患者分別每天補充100、200、300 μg硒，連續(xù)2年，結(jié)果表明，補硒與2型糖尿病風(fēng)險之間無顯著性關(guān)聯(lián)[7]。伊朗的研究者給癌癥患者每天補充200 μg硒，持續(xù)6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補硒可顯著降低空腹血糖濃度[8]。本研究對糖尿病相關(guān)指標(biāo)及發(fā)病風(fēng)險進(jìn)行了Meta分析，以綜合評價硒補充對血糖及胰島素穩(wěn)態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索 PubMed、Medline、Cochrane Library、CNKI、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫（自建庫至2020年12月）。檢索詞包括 “selenium” OR“selenate” OR “selenium yeast” AND “diabetes” OR “glucose” OR “insulin” OR “glycated hemoglobin” OR “homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）” OR “quantitative insulin sensitivity check index （QUICKI）” ，“patients”O(jiān)R“volunteers”等以及相關(guān)的中文檢索詞。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行微調(diào)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為隨機對照試驗（RCTs），文種限中英文;（2）研究設(shè)計分組中至少包含硒干預(yù)組和服用安慰劑的對照組;（3）結(jié)局指標(biāo)至少包含空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、胰島素敏感性指數(shù);（4）受試對象為人類。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）內(nèi)容雷同、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);（2）無法提取原始數(shù)據(jù)且無法獲取全文的、數(shù)據(jù)計算有誤或Jadad評分小于4分的文獻(xiàn);（3）綜述、非試驗性文獻(xiàn);（4）干預(yù)物為多種營養(yǎng)素混合物的文獻(xiàn);（5）動物實驗、體外實驗等非臨床研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究人員根據(jù)上述檢索策略、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。采用標(biāo)準(zhǔn)化的表格，從符合條件的研究中提取了以下數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、干預(yù)類型、劑量、研究持續(xù)時間以及參與者信息（包括年齡、性別、BMI和健康狀況），主要結(jié)局指標(biāo)包括空腹血糖和胰島素濃度的平均變化，次要結(jié)局指標(biāo)包括胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素穩(wěn)態(tài)指數(shù)（QUICK）。葡萄糖濃度單位為mmol/L、胰島素濃度單位為pmol/L。當(dāng)意見不統(tǒng)一或難以確定時，通過與第三名研究人員共同討論決定其是否納入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由兩名研究員根據(jù)改良的Jadad量表[9]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價：根據(jù)是否隨機化（2分）、是否盲法（2分）、退出和失訪、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)（2分）、不良反應(yīng)和統(tǒng)計分析結(jié)果（2分）進(jìn)行打分，得分范圍從0（最低質(zhì)量）～8（最高質(zhì)量）。 4分以上表示文獻(xiàn)質(zhì)量優(yōu)良。本研究僅納入4分以上RCTS研究。

1.5 統(tǒng)計分析

連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%置信區(qū)間（95%CI）表示。Cochran Q檢驗用于評估研究間的統(tǒng)計異質(zhì)性（P<0.1）[10]、I2用于衡量異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果具有同質(zhì)性（P>0.1，I2<50%）[11]，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之，則認(rèn)為存在異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行校正[12]。漏斗圖用于判斷是否存在發(fā)表偏倚。當(dāng)存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，依據(jù)疾病類型（是否糖尿?。?、年齡進(jìn)行亞組分析，以探究異質(zhì)性的可能來源。除異質(zhì)性檢驗外，其余研究的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 檢索結(jié)果

共檢索出1 709篇文獻(xiàn)，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入16篇RCTs（均為英文文獻(xiàn)）（圖1）。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

所納入的16篇隨機對照試驗的基本特征見表1。其中，有6篇疾病類型是糖尿病、11篇是非糖尿病、1篇既包括糖尿病也包括非糖尿病。共有12篇文獻(xiàn)將空腹血糖濃度、胰島素濃度、胰島素抵抗指數(shù)、胰島素敏感性指數(shù)的結(jié)果作為結(jié)局指標(biāo)之一，其比例分別為100.0%（12/12）、83.3%（10/12）、91.7%（11/12）、66.7%（8/12），還有4篇文獻(xiàn)以糖尿病的發(fā)病風(fēng)險作為結(jié)局指標(biāo)，所有干預(yù)物均為硒酵母。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 補硒對空腹血糖濃度的影響 對含有空腹血糖結(jié)果的12篇文獻(xiàn)合并后，異質(zhì)性為I2=91%、P<0.000 01，故采用隨機效應(yīng)模型分析。如圖2所示，與安慰劑組相比，補硒組空腹血糖濃度下降1.76 mmol/L，差異無顯著性（P=0.41）;亞組分析結(jié)果見表2。

2.3.2 補硒對胰島素濃度的影響 對含有胰島素結(jié)果的10篇文獻(xiàn)合并后，異質(zhì)性為I2=95%、P<0.000 01，故采用隨機效應(yīng)模型分析。如圖3所示，與安慰劑組相比，補硒組胰島素濃度下降2.78 pmol/L，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）;亞組分析結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

2.3.3 補硒對胰島素抵抗指數(shù)、胰島素的感性指數(shù)的影響 對含有胰島素抵抗結(jié)果的11篇文獻(xiàn)合并后，異質(zhì)性為I2=95%、P<0.000 01，故采用隨機效應(yīng)模型分析。如圖4所示，與安慰劑組相比，補硒組胰島素抵抗指數(shù)降低0.78，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04）。亞組分析結(jié)果見表2，50歲及以下人群中，與安慰劑組相比，補硒能夠顯著降低胰島素抵抗指數(shù)（P=0.04）;其他亞組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，8篇含有胰島素敏感性指數(shù)的文獻(xiàn)具有較大的異質(zhì)性（I2=89%、P<0.000 1），采用隨機效應(yīng)模型分析。如圖5所示，與安慰劑組相比，補硒組胰島素敏感性指數(shù)提高0.01（P=0.007）。亞組分析顯示，與安慰劑組相比，補硒能顯著增加糖尿病人或50歲以上人群的胰島素敏感性指數(shù)（P<0.01，P=0.02），其他亞組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

2.3.4 補硒對糖尿病發(fā)病風(fēng)險的影響 對含有糖尿病發(fā)病風(fēng)險結(jié)果的4篇文獻(xiàn)合并后，異質(zhì)性為I2=16%、P=0.31，故采用隨機效應(yīng)模型分析。如圖6所示，與安慰劑組相比，補硒組的糖尿病的發(fā)病風(fēng)險是安慰劑組的1.12倍，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03）。

3 討論

對納入的16篇RCTs研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，硒補充能夠降低胰島素濃度和胰島素抵抗指數(shù)，增加胰島素敏感性指數(shù)，但研究之間的異質(zhì)性較大;硒補充對空腹血糖濃度無顯著影響。亞組分析結(jié)果顯示，硒補充可以增加糖尿病人和50歲以上人群的胰島素敏感性指數(shù)，降低50歲及以下人群的胰島素抵抗指數(shù)。此外，硒補充可能增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險，但研究納入的文獻(xiàn)較少。本Meta分析雖納入了較新的相關(guān)研究，且均為高質(zhì)量的RCTs研究（Jadad評分≥4分），但部分分析結(jié)果與已有一些Meta分析相一致[27-28]。研究發(fā)現(xiàn)，硒補充能夠降低胰島素濃度和胰島素抵抗指數(shù)，增加胰島素敏感性指數(shù)。由于把所有符合標(biāo)準(zhǔn)的RCTs實驗進(jìn)行匯總，信息比單個研究更為全面，故而我們相信本研究結(jié)果更具可信性。而存在上述結(jié)果的原因可能是硒攝入通過抑制環(huán)氧合酶2和P選擇素的表達(dá)[29]，或者抑制包括腫瘤壞死因子-α和白介素-1在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改善了胰島素水平和胰島素敏感性[30]。此外，硒被發(fā)現(xiàn)可以增加大鼠脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取[31]。Kafka等[27]經(jīng)Meta分析研究結(jié)果顯示，對代謝綜合征患者補充硒，可以顯著降低胰島素濃度，并增加胰島素敏感性指數(shù)。蔣霞等[32]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，補硒可以改善空腹血糖受損大鼠的胰島素抵抗，提高胰島素敏感性。

Meta分析與亞組分析結(jié)果顯示，硒補充對血糖控制并無明顯影響。其實，硒和血糖濃度的關(guān)系一直存在爭議，一項法國的關(guān)于血管老化的流行病學(xué)研究通過9年的隨訪表明，當(dāng)血漿硒處于最高三分位數(shù)時，會顯著降低高血糖風(fēng)險（空腹血糖或糖尿病受損）[33]。一項美國的橫斷面研究顯示，成年人血清中硒含量與糖尿病發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)[34]。另一項法國的人群研究結(jié)果顯示，硒補充組和安慰劑組間空腹血糖無顯著差異[35]。這可能是由于硒是必需的微量元素，它通過硒依賴性谷胱甘肽過氧化物酶和其他硒蛋白參與防御氧化應(yīng)激的復(fù)雜系統(tǒng)[36-37]，而有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清硒濃度在70～90 mg/L時，該酶家族達(dá)到最佳活性[34]。本研究納入的文獻(xiàn)中，硒補充時間最短為4周[20]，最長為5年[13]，且基線時體內(nèi)硒濃度大多沒有報道，從4周到5年的不同試驗的時間跨度中，可能體內(nèi)硒濃度也從不足狀態(tài)到最佳，再到過剩，產(chǎn)生不利影響的狀態(tài)，補充過高的硒濃度與血糖水平的關(guān)系。一項意大利的研究結(jié)果顯示，基線硒濃度最高的三分位數(shù)人群中，2型糖尿病患者的比例顯著高于最低三分位數(shù)的人群[38]，相反，在挪威健康調(diào)查（HUNT-3）中進(jìn)行的兩項研究中，未發(fā)現(xiàn)硒濃度和糖尿病發(fā)生有顯著相關(guān)性[39-40]。因此，補充硒與空腹血糖之間的關(guān)系可能存在某種U型曲線，目前尚不清楚。

值得注意的是，雖然有關(guān)糖尿病發(fā)病風(fēng)險納入文獻(xiàn)較少，但本研究依然發(fā)現(xiàn)補硒可能增加非糖尿病患者的糖尿病發(fā)病風(fēng)險，且納入研究的異質(zhì)性較低。這些研究均在美國進(jìn)行，Algotar等[13]對前列腺癌患者連續(xù)5年每天補充200 μg硒，結(jié)果表明，補硒組2型糖尿病的患病風(fēng)險上升，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異。Lippman等[21]對前列腺癌患者每天補充200 μg硒，平均隨訪5.46年，結(jié)果表明，補硒組糖尿病發(fā)病風(fēng)險有小幅的非顯著性增加。Thompson等[26]發(fā)現(xiàn)，對結(jié)直腸癌患者連續(xù)33個月每天補充200 μg硒，補硒組2型糖尿病的患病風(fēng)險上升，但無統(tǒng)計學(xué)差異。Stranges等[6]對皮膚癌患者每天補充200 μg硒，平均隨訪7.7年，結(jié)果表明，補硒組2型糖尿病的患病風(fēng)險顯著增加。然而，上述研究對象的平均年齡均超過60歲，且研究主要終點并不是糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。因此，該發(fā)現(xiàn)推論到其他地區(qū)或其他群體可能會受到限制。

本研究有以下幾點局限性。第一，胰島素濃度和胰島素抵抗指數(shù)在亞組分析后異質(zhì)性仍較大，這可能與研究持續(xù)時間、人群特征及研究地區(qū)有一定的關(guān)系;第二，研究胰島素、胰島素抵抗指數(shù)和胰島素敏感性指數(shù)的文獻(xiàn)樣本規(guī)模相對較小;第三，在16篇文獻(xiàn)的硒補充干預(yù)劑量比較集中，大多為200 μg/d，故無法對其他劑量進(jìn)行劑量效應(yīng)分析。第四，不同地區(qū)基線硒濃度不同，而所納入的多數(shù)研究沒有對此進(jìn)行論述，故本研究并未依據(jù)該指標(biāo)進(jìn)行亞組分析。第五，研究對象為糖尿病患者、正常人和其他疾病患者，且干預(yù)時間差異較大，可能導(dǎo)致各項研究之間同質(zhì)性較差。

總之，硒補充能夠降低胰島素濃度和胰島素抵抗指數(shù)，增加胰島素敏感性指數(shù)，但對血糖控制沒有影響。另外，在特定人群中可能增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。未來還需要更多高質(zhì)量的RCTs，以進(jìn)一步研究硒補充對血糖及胰島素穩(wěn)態(tài)影響。

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Effect of Selenium Supplementation on Glucose Control and Insulin Sensitivity：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

ZHANG Ming-yuan1，CAI Xia-xia1，ZHANG Hui2，F(xiàn)ANG Hai-qin3，LIU Ai-dong3，YU Huan-ling1

（1School of Public Health，Capital Medical University，Beijing 100069，China;2 School of Biomedical Engineering，Capital Medical University，Beijing 100069，China;3National Center for Food Safety Risk Assessment，Beijing 100022，China）

Abstract：Objective To investigate the effect of selenium supplementation on glucose control and insulin homeostasis.Method We searched PubMed，Medline，Cochrane Library，CNKI and others databases （up to December 2020）for randomized controlled trials （RCTs）that assessed the effect of selenium supplementation on glucose control and insulin homeostasis.The literature was chosen according to including and excluding standards.RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.Result A total of 16 RCTs（n=21 419） were included in the meta-analysis.The results showed that selenium supplementation significantly reduced insulin levels [WMD=-2.78，95%CI（-4.56，-1.00）]and homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）[WMD=-0.78，95%CI（-1.52，-0.04）]and increased quantitative insulin sensitivity check index （QUICKI）[WMD=0.01，95%CI（0.00，0.02）]，Selenium supplementation had no beneficial effects on other glucose homeostasis parameters，such as fasting plasma glucose（FPG）[WMD=-1.76，95%CI（-5.95，2.44）]，but increased the risk of diabetes prevalence [OR=1.12，95%CI（1.01，1.24）]. The results of subgroup analysis showed that selenium supplementation increased the QUICK of diabetic patients and people over the age of 50，and decreased the HOMA-IR of people 50 and under.There was no significant difference in other indicators.Conclusion Selenium supplementation may lead to an improvement in insulin levels，HOMA-IR and QUICK，but did not affect FPG.In addition，selenium supplementation may increase the incidence of diabetes in certain populations.

Keywords：selenium;fasting plasma glucose;insulin resistance;insulin homeostasis;Meta-analysis