章 勝，王昌會(huì)，方 浩，陳大年

（合肥市蜀山區(qū)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科二病區(qū)，安徽 合肥 230000）

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）簡(jiǎn)稱房顫，是臨床最常見(jiàn)的心律失常類型之一。目前全球房顫患病率約為0.5%，亞洲人群患病率較西方人群略低，為0.2%～7.9%，且房顫的發(fā)病率隨年齡的增加而增加，同時(shí)由于房顫診療技術(shù)的發(fā)展及人口老齡化進(jìn)程，房顫的發(fā)病率仍處于不斷上升趨勢(shì)[1-3]。血栓脫落造成的卒中及血栓栓塞事件是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥，與無(wú)房顫患者相比較，房顫患者的卒中及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高約5 倍，房顫導(dǎo)致的卒中占所有卒中患者的20%～30%[4,5]。左心耳因其特殊的結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)成為心房中血栓最易形成的部位，有57%的瓣膜病房顫及90%的非瓣膜病房顫血栓來(lái)源于左心耳[6]。經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）檢查是目前診斷左心耳血栓的金標(biāo)準(zhǔn)[7-9]。TEE 檢查作為一項(xiàng)侵入型臨床操作，價(jià)格相對(duì)昂貴，難以被部分患者所接受，在大多數(shù)基層醫(yī)院受限于設(shè)備成本及技術(shù)人員缺乏等原因亦難以開(kāi)展，因此尋找與房顫患者卒中及血栓栓塞事件相關(guān)的更加特異性的危險(xiǎn)因素及開(kāi)發(fā)出更有效的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)臨床抗凝治療具有非常重要的意義?；诖?，本研究主要探討非瓣膜性房顫患者左心耳血栓形成及血栓形成前期相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年7 月-2020 年9月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行TEE 檢查連續(xù)性住院的663 例非瓣膜病房顫患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合非瓣膜病房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)（無(wú)風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械或生物瓣膜、二尖瓣修復(fù)狀況下發(fā)生的房顫，包括首診房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫及永久性房顫）；②行TEE 檢查前抗凝治療，包括按指南要求的3 周以上的抗凝與非正規(guī)抗凝（＜3周）或未用抗凝藥物，抗凝藥物為華法林或利伐沙班；排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟瓣膜疾病（包含風(fēng)濕性心臟?。?，心臟彩超檢查示重度瓣膜反流、狹窄及曾接受瓣膜修補(bǔ)、置換的患者；②先天性心臟病患者；③病程中存在感染狀態(tài)的患者；④實(shí)驗(yàn)室檢查示血紅蛋白（Hb）＜90 g/L 的中重度貧血患者；⑤合并血液系統(tǒng)疾病患者；⑥研究資料不完善的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 查閱安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集所有研究對(duì)象的一般性臨床資料（年齡、性別、身高、BMI、充血性心力衰竭史、高血壓史、血管疾病史、糖尿病史、既往卒中史）、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[血尿酸（UA）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、血肌酐（Cr）、Hb、紅細(xì)胞寬度標(biāo)準(zhǔn)差（RDW-SD）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原含量（FIB）]。①根據(jù)收集到的臨床資料計(jì)算患者CHADS2、CHA2DS2-VASc 評(píng)分分值。CHADS2、CHA2DS2-VASc 評(píng)分均采用已經(jīng)公布的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算（表1）。②高血壓：未使用降壓藥物的情況下非同日3 次測(cè)量診室收縮壓≥140 mmHg 和（或）收縮壓≥90 mmHg；患者既往有高血壓病史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mmHg，亦診斷為高血壓。③充血性心力衰竭：根據(jù)2016 年歐洲急慢性心力衰竭診治指南提出的新的分類方法定義為：射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF）：存在心衰的癥狀和（或）體征、左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%；射血分?jǐn)?shù)中間值心衰（HFmrEF）：存在心衰的癥狀和（或）體征、LVEF 40%～49%、存在相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病（左室肥厚/左房擴(kuò)大）和（或）舒張功能障礙；射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）：存在心衰的癥狀和（或）體征、LVEF≥50%、存在相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病（左室肥厚/左房擴(kuò)大）和（或）舒張功能障礙。④血管性疾?。杭韧募」Ｋ啦∈?、心絞痛、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或冠狀動(dòng)脈搭橋治療術(shù)后，間歇性跛行，曾行腹主動(dòng)脈或下肢血管外科手術(shù)或介入治療，動(dòng)脈和（或）靜脈血栓形成。

表1 CHADS2、CHA2DS2-VASc 評(píng)分均的標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算

1.2.2 TEE 檢查 于心臟彩超室行TEE 檢查，采用裝有X7-2t 探頭（Philips Ultrasound Transducer Bothell，WA 98021 USA Made in USA of Domestic and Foreign Parts）的飛利浦EPIQ7c 超聲診斷系統(tǒng)。檢查前清除受檢者口腔和食管內(nèi)所有活動(dòng)性異物，受檢者采取左側(cè)臥位。一般采取局部麻醉，充分麻醉咽部或食管，插送TEE 探頭及后續(xù)檢查由本院心臟彩超室主治及以上具有豐富檢查操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生完成。左心耳血栓形成被定義為在TEE 檢查過(guò)程中由多個(gè)平面軸檢測(cè)到的高回聲非肌肉和非心內(nèi)膜腫塊，左心耳血栓形成前期被定義為在整個(gè)心動(dòng)周期中持續(xù)存在的具有特征性旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的煙霧狀物質(zhì)，否則報(bào)告左心耳內(nèi)未見(jiàn)血栓形成。根據(jù)TEE 檢查結(jié)果，左心耳血栓形成及左心耳血栓形成前期患者納入左心耳異常組，未見(jiàn)左心耳血栓形成患者納入左心耳正常組。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組一般臨床資料，依據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果確定對(duì)左心耳異常有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值的危險(xiǎn)因素，評(píng)估各危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)能力，將有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值的危險(xiǎn)因素添加到CHADS2、CHA2DS2-VASC 評(píng)分中開(kāi)發(fā)新的預(yù)測(cè)評(píng)分，比較各評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPASS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)（單樣本K-S檢驗(yàn)），非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n）或（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素及多因素Logistic 回歸分析左心耳異常相關(guān)的影響因素，并進(jìn)一步應(yīng)用MedCalc19.4.1 統(tǒng)計(jì)軟件繪制ROC 曲線，以Youden 指數(shù)最大確定診斷截?cái)嘀担–ut-off 值），根據(jù)ROC 曲線確定診斷的敏感性及特異性。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 TEE 檢查出左心耳異常者30 例，左心耳正常者633 例。兩組年齡、UA、eGFR、RDW-SD、INR、APTT、FIB 及充血性心力衰竭史、高血壓史、CHADS2及CHA2DS2-VASc 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組性別、身高、體重、BMI、Cr、Hb、PLT、PDW、WBC、血管疾病史、糖尿病史、既往卒中史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床資料差異性比較[M（P25，P75），n（%）]

2.2 單因素Logistic 回歸分析 對(duì)兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行單因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示構(gòu)成CHADS2、CHA2DS2-VASc 評(píng)分的危險(xiǎn)因素中只有心衰及高血壓是左心耳異常的預(yù)測(cè)因子，其他臨床資料中UA 水平、eGFR、RDW-SD 也是左心耳異常的預(yù)測(cè)因子，見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床資料的單因素Logistic 回歸分析

2.3 多因素Logistic 回歸分析 根據(jù)單因素Logistic回歸篩選出與左心耳異常相關(guān)的試驗(yàn)指標(biāo)，在校正UA 水平、eGFR、充血性心力衰竭史、高血壓史、RDW-SD 等因素后，多因素Logistic 分析顯示，RDW-SD、充血性心力衰竭史及高血壓史是左心耳異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床資料的多因素Logistic 回歸分析

2.4 ROC 曲線分析 以RDW-SD 和是否存在左心耳異常繪制ROC 曲線，得到曲線下面積（AUC）為0.640（95%CI：0.602～0.677，P=0.014），進(jìn)一步計(jì)算出RDW-SD 的Youden 指數(shù)為0.2951，此時(shí)RDW-SD=43.8 fl，即當(dāng)RDW-SD=43.8 fl 時(shí)，診斷患者存在左心耳異常的敏感性為69.51%，特異性為60.00%，見(jiàn)圖1。

圖1 RDW-SD 的ROC 曲線分析圖

2.5 RDW-SD≥43.8 fl 的單因素、多因素Logistic 回歸分析及ROC 曲線分析 以RDW-SD=43.81 fl 為診斷截?cái)嘀担–ut-off 值），單因素Logistic 回歸分析顯示，RDW-SD≥43.8 fl 是左心耳異常的預(yù)測(cè)因子（OR=3.121，95%CI：1.481～6.624，P=0.003）；進(jìn)一步校正UA、eGFR、充血性心力衰竭史、高血壓史、年齡、既往卒中史、糖尿病史、Hb 等因素后，多因素Logistic 回歸顯示，RDW-SD≥43.8 fl 也是左心耳異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=2.938，95%CI：1.271～6.790，P=0.012）。以RDW-SD≥43.8 fl 賦值1 分，RDWSD＜48.3 fl 賦值0 分，將RDW-SD 添加到CHADS2、CHA2DS2-VASc 評(píng)分中構(gòu)建新的房顫患者卒中及血栓形成預(yù)測(cè)評(píng)分RDW-CHADS2、RDW-CHA2DS2-VASc，繪制各評(píng)分的ROC 曲線見(jiàn)圖2。

圖2 RDW-SD≥43.8 fl 的ROC 曲線圖

2.6 各評(píng)分ROC 曲線比較 CHADS2、CHA2DS2-VASc評(píng)分和新的RDW-CHADS2、RDW-CHA2DS2-VASc評(píng)分在診斷房顫患者左心耳異常方面均能表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中RDW-CHADS2評(píng)分的AUC 達(dá)到最大值0.756，但是RDW-CHADS2評(píng)分AUC 最大值和CHA2DS2-VASc 評(píng)分AUC 最小值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（面積之間的差異為0.0393，標(biāo)準(zhǔn)差為0.0313，95%CI：-0.022～0.101，Z=1.275，P=0.2088），見(jiàn)表5、表6。

表5 各評(píng)分的ROC 曲線下面積（AUC）

表6 ROC 曲線成對(duì)比較的P 值

2.7 各評(píng)分敏感性及特異性比較 CHADS2、CHA2DS2-VASc、RDW-CHADS2評(píng)分為0 或RDWCHA2DS2-VASc 評(píng)分＞1 分時(shí)，其敏感性均為100.00%，且RDW-CHA2DS2-VASc 評(píng)分特異性最大，達(dá)到35.23%，見(jiàn)表7。

表7 各評(píng)分敏感性及特異性比較（%）

3 討論

RDW 是反映外周血紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性程度的參數(shù)，既往主要用于血液系統(tǒng)疾病的診斷及鑒別診斷。RDW 增高多見(jiàn)于各種貧血、造血功能異常或先天性紅細(xì)胞異常疾病。近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)RDW 與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展、嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。

本研究中單因素Logistic 回歸分析顯示，RDWSD 是房顫患者左心耳異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=1.120，95%CI：1.007～1.245，P=0.037），房顫與RDWSD 水平升高的原因可能為：①RWD-SD 水平升高提示紅細(xì)胞體積異質(zhì)性大，變形能力低下，導(dǎo)致血液粘滯及紅細(xì)胞破壞增加，進(jìn)一步使血液攜氧能力下降，組織器官缺氧增加心血管系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)缺氧導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，心房的機(jī)械重構(gòu)及電重構(gòu)，最終促進(jìn)房顫的發(fā)生、發(fā)展及不良事件出現(xiàn)[10，11]；②房顫導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)被激活，炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）釋放增加，而炎癥刺激及釋放的炎癥因子除可以直接損傷成熟紅細(xì)胞外，TNF-α、IL-1 等還可通過(guò)抑制促紅細(xì)胞生成素（EPO）的合成抑制紅細(xì)胞成熟過(guò)程[12,13]；此外，IL-6 可以導(dǎo)致炎癥性低鐵血癥[14]，上述原因共同導(dǎo)致RDW-SD 水平升高；③房顫與機(jī)體的氧化應(yīng)激相關(guān)[15]，氧化應(yīng)激除直接導(dǎo)致成熟紅細(xì)胞損傷外，還可通過(guò)損傷生物大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、核酸等影響紅細(xì)胞的生成及成熟過(guò)程，導(dǎo)致RDW-SD 水平升高。

目前CHA2DS2-VASc 評(píng)分針對(duì)大多數(shù)房顫患者危險(xiǎn)分層及指導(dǎo)抗凝治療是有效的，但該評(píng)分中僅包含一般性臨床危險(xiǎn)因素，近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)肌酐清除率、房顫類型、eGFR、高敏肌鈣蛋白（cTnⅠ及cTnT）、D-二聚體、BNP、蛋白尿等生物學(xué)標(biāo)記物是左心耳血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16-21]，基于上述危險(xiǎn)因素開(kāi)發(fā)的R2CHADS2評(píng)分、CHA2DS2-VASc-AFR評(píng)分、ATRIA 評(píng)分及ABC 評(píng)分較CHA2DS2-VASc 評(píng)分具有一定的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。除血清學(xué)標(biāo)記物外，Maheshwari A 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，不正常的P 波電軸是不依賴于CHA2DS2-VASc 評(píng)分而增加患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的因素，基于此開(kāi)發(fā)出的P2-CHA2DS2-VASc評(píng)分較CHA2DS2-VASc 評(píng)分可更好地預(yù)測(cè)房顫相關(guān)缺血性卒中。另有研究證實(shí)[23-26]，菜花形左心耳、左心耳分葉數(shù)、左心耳血流速度（LAAV）、左心耳壁運(yùn)動(dòng)速度（LAAWV）及左心耳射血分?jǐn)?shù)（LAAEF）的降低等左心耳結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。房顫患者左心耳血栓形成受多種臨床危險(xiǎn)因素影響，尋找更加特異性的臨床危險(xiǎn)因素對(duì)指導(dǎo)房顫患者抗凝決策及判斷預(yù)后具有重要的意義[27]。本研究通回顧性分析663 例非瓣膜病房顫患者的一般性臨床資料及血清學(xué)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW-SD≥43.8 fl 是左心耳異常的預(yù)測(cè)因子，通過(guò)將RDW-SD添加到CHADS2及CHA2DS2-VASc 評(píng)分中構(gòu)建出新的臨床預(yù)測(cè)評(píng)分RDW-CHADS2和RDW-CHA2DS2-VASc，ROC 曲線提示CHADS2、CHA2DS2-VASc 評(píng)分和新的RDW-CHADS2、RDW-CHA2DS2-VASc 評(píng)分在診斷房顫患者左心耳異常方面均能表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中RDW-CHADS2評(píng)分的AUC達(dá)到最大值0.756；當(dāng)診斷特敏感性為100.00%時(shí)，RDW-CHA2DS2-VASc 評(píng)分表現(xiàn)出的診斷特異性最高為35.23%，提示RDW -SD 在CHADS2及CHA2DS2-VASc 評(píng)分預(yù)測(cè)房顫患者的血栓形成中具有重要重要。

綜上所述，RDW-SD 是非瓣膜病房顫患者左心耳異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，RDW-SD 稍微提高了CHADS2及CHA2DS2-VASc 評(píng)分對(duì)房顫患者的血栓形成的預(yù)測(cè)能力。