黃應(yīng)鐘，楊立進(jìn)

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院骨科，廣東 佛山 528333）

隨著我國人口老齡化進(jìn)程的發(fā)展，骨質(zhì)疏松患病率逐漸升高。脆性骨折是骨骼在骨質(zhì)疏松病變的基礎(chǔ)上發(fā)生的病理性骨折，尤以椎體、髖部最為常見。目前在快速康復(fù)理論指導(dǎo)下，已有各種微創(chuàng)手術(shù)用于脆性骨折的治療，以期盡快恢復(fù)患者自理能力。然而，術(shù)后骨折延遲愈合、內(nèi)固定失敗甚至再骨折率仍居高不下，促進(jìn)快速康復(fù)、降低再骨折率成為近年研究熱點(diǎn)。研究認(rèn)為[1]，規(guī)范抗骨質(zhì)疏松的治療應(yīng)該貫穿骨折全程，兼顧骨折急性期的骨丟失及疼痛的干預(yù)、骨折愈合的促進(jìn)、內(nèi)固定失敗甚至再骨折的預(yù)防。早期有效內(nèi)固定為后期康復(fù)治療提供了有力保障，聯(lián)合序貫應(yīng)用唑來膦酸、鮭魚降鈣素、口服鈣劑等綜合治療，能促進(jìn)骨折較早愈合、減少骨折并發(fā)癥，預(yù)防內(nèi)固定失效，提高患者的生活質(zhì)量。目前有關(guān)序貫聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松的報(bào)道較少。為此，本研究主要探討序貫抗骨質(zhì)疏松治療對(duì)老年股骨粗隆間骨折的療效及再骨折發(fā)生率的影響，以期為臨床治療該病提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年11 月-2018 年9 月廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院骨科收治的老年股骨粗隆間骨折患者120 例。患者年齡60～92 歲，平均年齡（68.80±6.60）歲，Evans 分型中Ⅱ29 例，Ⅲ型38 例，Ⅳ型46 例，Ⅴ型7 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60 歲；②按照實(shí)用骨科學(xué)中股骨粗隆間骨折Evans 分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型的Ⅰ～Ⅴ型骨折者；③入院骨密度T值≤-2.5。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法耐受手術(shù)者；②病理性骨折者；③嚴(yán)重精神疾患或無法配合隨訪者；④近半年內(nèi)使用過影響骨代謝的藥物，如雙膦酸鹽、降鈣素或長(zhǎng)期激素治療等；⑤合并其它嚴(yán)重影響骨代謝疾病者，如甲狀旁腺異常、嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能異常、骨腫瘤等；⑥對(duì)本研究藥物或其它雙膦酸類藥物過敏反應(yīng)者。按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分為對(duì)照組、降鈣素組及序貫療法組，各40 例。最終剔除信息不完整、因藥物不良反應(yīng)退出及失訪的受試者后，共89 例患者完成了12 個(gè)月的隨訪研究。其中對(duì)照組25 例、降鈣素組36 例、序貫組28 例納入研究。三組年齡、BMI 等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組一般資料比較（）

表1 三組一般資料比較（）

1.2 方法 所有患者入院后積極完善術(shù)前準(zhǔn)備，排除禁忌癥后在硬外麻下于骨科牽引床、C 臂透視下行股骨粗隆間骨折閉合復(fù)位股骨近端防旋髓內(nèi)釘（PFNA）內(nèi)固定術(shù)。三組患者圍手術(shù)期護(hù)理及術(shù)后功能鍛煉、康復(fù)訓(xùn)練等完全相同。對(duì)照組患者自入院后即開始口服碳酸鈣D3（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格：600 mg/粒）600 mg/d，活性維生素D（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150011，規(guī)格：0.25 μg/粒）0.5 μg/d。降鈣素組在觀察組基礎(chǔ)上，加用鮭降鈣素注射液（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040452，規(guī)格：1 ml:50 IU）50 IU/支，肌肉注射，1 次/d，連用2 周后改為隔日1次，連續(xù)使用至12 周。序貫療法組在降鈣素組的基礎(chǔ)上，自降鈣素療程結(jié)束后開始靜滴唑來膦酸注射液（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20181132，規(guī)格：100 ml:5 mg），滴注時(shí)間不得少于30 min，給藥前靜滴0.9%生理鹽水注射液1000 ml 充分水化，囑患者大量飲水，以＞1000 ml 為益。三組患者建議均衡高鈣膳食，早期、合理、規(guī)范康復(fù)訓(xùn)練。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組髖關(guān)節(jié)功能、疼痛程度、骨折愈合時(shí)間、骨密度、骨代謝、并發(fā)癥及其他部位再骨折情況。

1.3.1 髖關(guān)節(jié)功能 應(yīng)用Harris 評(píng)分評(píng)價(jià)髖關(guān)節(jié)功能[2]，評(píng)分由4 部分組成。①疼痛，共44 分；②關(guān)節(jié)功能，共18 分；③關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)，共5 分；④行走能力，共33 分。合計(jì)100 分，90～100 分為優(yōu)、80～89 分為良、70～79 分為中、<70 分為差。

1.3.2 疼痛程度 根據(jù)視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)價(jià)患者患髖疼痛程度。

1.3.3 骨密度與骨代謝指標(biāo) 采用雙能X 線吸收法（DXA）測(cè)定骨密度，以美國Hologic 公司生產(chǎn)的Discovery DXA 骨密度儀測(cè)定。檢測(cè)受試者前后位腰椎（L1～4）及健側(cè)股骨近端，包括股骨頸（Neck）、大轉(zhuǎn)子（Troch）及Wards 三角區(qū)的骨密度，所有檢測(cè)均由同一醫(yī)師操作。骨代謝指標(biāo)主要包括血清Ⅰ型前膠原氨基末端前肽（PINP）、血清骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原蛋白交聯(lián)羧基末端肽（β-CTX）、血清鈣（Ca2+）和25-羥-維生素D[25（OH）D]。

1.3.4 骨折愈合時(shí)間及再骨折發(fā)生率 術(shù)后1、3、6、12 個(gè)月復(fù)查X 線片記錄所有患者的骨折愈合時(shí)間，并記錄隨訪期間再骨折的發(fā)生情況。

1.3.5 并發(fā)癥 記錄用藥過程中患者發(fā)燒、肌肉痛、骨關(guān)節(jié)痛、頭痛、流感樣癥狀、惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、腹痛及心律失常等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平α=0.05，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組VAS 評(píng)分比較 治療1、3、12 個(gè)月，三組VAS 評(píng)分均較治療前降低，且降鈣素組及序貫組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)，治療12 個(gè)月，序貫組VAS 評(píng)分低于降鈣素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組VAS 評(píng)分比較（，分）

表2 三組VAS 評(píng)分比較（，分）

注：與治療前比較，αP＜0.05；與對(duì)照組比較，βP＜0.05；與降鈣素組比較，γP＜0.05

2.2 三組Harris 評(píng)分及骨折愈合時(shí)間比較 治療后3、12 個(gè)月，降鈣素組及序貫組Harris 評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后12 個(gè)月，序貫組Harris 評(píng)分高于降鈣素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；降鈣素組及序貫組骨折愈合時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 三組Harris 評(píng)分及骨折愈合時(shí)間比較（）

表3 三組Harris 評(píng)分及骨折愈合時(shí)間比較（）

注：與對(duì)照組比較，αP＜0.05；與降鈣素組比較，βP＜0.05

2.3 三組骨密度和骨代謝指標(biāo)比較 術(shù)后12 個(gè)月，觀察組骨密度較治療前降低，降鈣素組及序貫組較治療前升高，且高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；另外，序貫組骨密度高于降鈣素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后12 個(gè)月，降鈣素組及序貫組骨代謝指標(biāo)較對(duì)照組改善，且序貫組改善優(yōu)于降鈣素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 三組骨密度和骨代謝指標(biāo)比較（）

表4 三組骨密度和骨代謝指標(biāo)比較（）

注：與對(duì)照組比較，αP＜0.05；與降鈣素組比較，βP＜0.05

2.4 三組再骨折及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 三組均未出現(xiàn)骨折延遲愈合及不愈合，但降鈣素組及序貫組并發(fā)癥及其他部位再骨折發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 三組再骨折及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況[n（%）]

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)；降鈣素組惡心、嘔吐各2 例（2.25%），發(fā)熱1例（1.12%），皮疹1 例（1.12%）；序貫組惡心、嘔吐個(gè)2 例（2.25%），發(fā)熱2 例（2.25%），流感樣癥狀1 例（1.12%），未出現(xiàn)肝、腎功損害及心律失常等。除過敏患者因此停藥外，其他均對(duì)癥處理后未再出現(xiàn)。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種隨著年齡增長(zhǎng)患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加的骨代謝性疾病。由于患者骨量降低、骨強(qiáng)度下降、骨脆性增加及承載能力顯著降低，在非創(chuàng)傷性的外力或輕微損傷下極易誘發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折[3]。骨質(zhì)疏松性骨折作為骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重也最常見的并發(fā)癥，給患者、家庭乃至社會(huì)都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。PFNA 被廣泛認(rèn)為是治療老年骨質(zhì)疏松性骨折的理想內(nèi)固定器[4，5]。通過手術(shù)能夠盡快恢復(fù)患者的自理能力，減少長(zhǎng)期臥床引起的各種并發(fā)癥。但手術(shù)并不能一勞永逸，骨質(zhì)疏松性骨折術(shù)后患者可能面臨骨折延遲愈合，內(nèi)固定物術(shù)后松動(dòng)或復(fù)位失敗，甚至引起再骨折等并發(fā)癥。因此，規(guī)范化的抗骨質(zhì)疏松治療與手術(shù)同樣重要。

臨床治療骨質(zhì)疏松性骨折后的急性疼痛及急性骨丟失的首選措施是降鈣素治療[1]。降鈣素通過對(duì)破骨細(xì)胞功能的調(diào)控，有效減緩骨折附近及植入物周圍的骨量丟失，并改善骨的細(xì)微結(jié)構(gòu)，提高骨的生物力學(xué)性能。同時(shí)具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，特別是對(duì)伴有骨痛的重度骨質(zhì)疏松癥或骨折患者有良好鎮(zhèn)痛效果[6]。骨折愈合促進(jìn)、內(nèi)植物失敗甚至再骨折的預(yù)防是骨質(zhì)疏松性骨折后期干預(yù)的關(guān)鍵。骨質(zhì)疏松性骨折愈合一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的問題，因?yàn)榇祟惢颊咝g(shù)后內(nèi)植物極易松動(dòng)或失敗甚至再發(fā)其他部位的脆性骨折。雙膦酸鹽被認(rèn)為是治療骨質(zhì)疏松癥最有效果的藥物之一，其在防治多種骨質(zhì)疏松癥中都取得了滿意的療效[7-9]。雙膦酸鹽能特異性的與骨質(zhì)中的羥基磷灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，改善骨質(zhì)疏松癥狀、提高骨密度、降低脆性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10,11]。林華等[1]認(rèn)為，抗骨質(zhì)疏松的治療應(yīng)該兼顧早期骨丟失的干預(yù)、骨折愈合的促進(jìn)、內(nèi)植物失敗甚至再骨折的預(yù)防，上述治療應(yīng)該貫穿骨折治療全程。

本次研究結(jié)果顯示，在治療后1、3、12 個(gè)月，三組VAS 評(píng)分均較治療前有不同程度的降低，其中降鈣素組及序貫組低于對(duì)照組，且在治療后12 個(gè)月，序貫組VAS 評(píng)分低于降鈣素組。說明使用降鈣素治后可以改善患者的疼痛癥狀。張莉麗等[12]研究指出，使用降鈣素治后可以使患者疼痛得到改善，總有效率達(dá)93.3%。另有研究發(fā)現(xiàn)[13]，降鈣素聯(lián)合鈣劑在改善骨質(zhì)疏松患者骨痛癥狀方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。本次研究顯示，經(jīng)過3 個(gè)月和12 個(gè)月的治療，降鈣素組及序貫組Harris 評(píng)分較對(duì)照組改善；在治療后12個(gè)月，序貫組Harris 評(píng)分改善效果最佳，與其他研究結(jié)果一致[14，15]。說明在降鈣素后序貫使用唑來膦酸，可以更好的改善患者髖關(guān)節(jié)的功能。另外，三組患者骨折愈合時(shí)間比較，降鈣素組及序貫組短于對(duì)照組，且術(shù)后12 個(gè)月，序貫組及降鈣素組的骨密度高于對(duì)照組，同時(shí)序貫組高于降鈣素組。陳寶等[16]研究同樣指出，相較于單純的手術(shù)，降鈣素聯(lián)合PFNA 可有效改善患者骨密度，降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量。程靜等[6]研究認(rèn)為，髖部骨折后的使用鮭降鈣素治療可降低再骨折率。Gokosmanoglu F 等[9]研究顯示，連續(xù)3 年使用唑來膦酸可提升椎體骨密度6.71%，髖部骨密度6.02%，與安慰劑組相比，患者第1 年新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)減少了60%，在第2 年可減少71%，第3 年減少70%。本研究顯示，序貫組再骨折率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于降鈣素組及對(duì)照組。說明唑來膦酸聯(lián)合降鈣素可減少老年骨質(zhì)疏松性骨折再骨折率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，其療效優(yōu)于兩種藥物單獨(dú)使用。研究指出[17，18]，給予骨質(zhì)疏松性股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者鮭魚降鈣素、唑來膦酸鹽序貫治療，可以提高骨密度，降低再骨折的發(fā)生率。因此，髖部骨折使用降鈣素治療后序貫靜滴唑來膦酸，可以更好的提高骨密度，降低再骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19，20]。本研究還顯示，序貫組和降鈣素組患者治療期間出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱及流感樣癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后均消失，無嚴(yán)重腎功損害及心律失常等藥物不良反應(yīng)，說明用藥安全性良好。

本研究不足：本次研究納入的樣本量較少，不能全面的評(píng)價(jià)序貫用藥的療效及組間差異，且存在隨訪時(shí)間不足等，近期療效令人滿意，中遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，在骨折早期即予以降鈣素治療，療程結(jié)束后序貫靜滴唑來膦酸治療，可改善老年骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折患者的臨床癥狀，促進(jìn)骨折愈合，提高骨密度，降低再骨折的發(fā)生率安全性良好。