朱士銘，滕偉，李唯，宣建新

承德市中心醫(yī)院CT 室，河北 承德 067000；*通信作者 朱士銘 Zhushiming@yandex.com

股骨頭壞死（femoral head osteonecrosis，ONFH）是骨科常見的難治性疾病[1]，發(fā)病進(jìn)展較快，一旦診斷和治療不及時，壞死的股骨頭可能逐漸塌陷，病情發(fā)展到終末期往往需要行人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)[2]。ONFH早期壞死區(qū)域小，易漏診。MRI對于早期ONFH診斷快速、靈敏、無創(chuàng)，在臨床上廣泛應(yīng)用，但仍存在一定的漏診和誤診[3-4]。

影像組學(xué)是高通量地從醫(yī)學(xué)影像中提取大量特征，采用自動或半自動分析方法將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可挖掘數(shù)據(jù)集。借助計算機(jī)輔助診斷，對影像學(xué)圖像自動進(jìn)行診斷及分類，從而提供更加客觀、準(zhǔn)確的診斷結(jié)果[1]。應(yīng)用影像組學(xué)輔助疾病診斷在臨床上已取得一定的成果[5-6]。然而，既往關(guān)于影像組學(xué)應(yīng)用于ONFH 診斷的相關(guān)研究較少。本研究擬通過影像組學(xué)方法分析早期ONFH 的MRI 特征，以輔助診斷ONFH 及判斷分期，提高本病的診斷準(zhǔn)確性和檢出率，縮短診斷時間。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014年1月—2019年8月承德市中心醫(yī)院放射科接受髖關(guān)節(jié)MRI 檢查的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75 歲；②曾于我院接受髖關(guān)節(jié)MRI 檢查，且資料完整、影像清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像資料不全、質(zhì)量差或運(yùn)動偽影的患者；②髖MRI 正常，但臨床判斷可能為ONFH 患者；③創(chuàng)傷性O(shè)NFH患者；④有保髖手術(shù)史患者；⑤有代謝性骨病患者；⑥國際骨循環(huán)協(xié)會（Association Research Circulation Osseous，ARCO）分期[7]為Ⅲ、Ⅳ期的ONFH 患者。ARCO 股骨頭壞死分期[7]，Ⅰ期：X 線檢查正常，MRI和（或）骨核素掃描可發(fā)現(xiàn)；Ⅱ期：X 線檢查陽性，股骨頭無塌陷、髖臼無改變；Ⅲ期：X 線表現(xiàn)為新月征，股骨頭塌陷；Ⅳ期：股骨頭變扁，髖關(guān)節(jié)退行性改變，髖臼受累，關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)面毛糙。

最終納入293 例患者，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)將I 期57 例和II期61 例納入ONFH組；非股骨頭壞死（NONFH）組共納入175 例。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字法分別抽取70%的病例用于訓(xùn)練模型，30%用于驗(yàn)證模型。訓(xùn)練集共納入206 例，其中83 例ONFH、123 例NONFH；驗(yàn)證集共納入87 例，其中35 例ONFH、52 例NONFH。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和ONFH 比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。本研究經(jīng)倫理委員會審核，所有患者均知情同意。

表1 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者一般資料比較

1.2 儀器與方法 采用Siemens Avanto 1.5T MR 掃描儀。患者取仰臥位，上肢上舉，采用體部表面線控陣線圈，掃描序列為冠狀位和橫斷位高分辨T1WI，掃描參數(shù)：TR 450 ms，TE 101 ms，F(xiàn)OV 410 mm×410 mm，矩陣352×350，層厚3 mm，層間距0.6 mm。

在ITK-SNAP 3.60（http://www.itksnap.org）上由1 名放射科主治醫(yī)師手工勾勒出T1WI 冠狀位和橫斷位上股骨頭的邊緣，即感興趣區(qū)（ROI，圖1）。利用影像組學(xué)方法分析收集的股骨頭圖像。應(yīng)用計算機(jī)高通量提取多種影像學(xué)特征值，包括一階統(tǒng)計量（描述ROI 內(nèi)強(qiáng)度信息）、紋理特征值（描述ROI內(nèi)像素間關(guān)系，即圖像的紋理信息）、小波變換特征量（將圖像信號分解成一系列小波函數(shù)的疊加，主要用于圖像不同頻域信息的特征提?。┖透咚?拉普拉斯算子特征量（先用高斯函數(shù)對圖像進(jìn)行平滑降噪，然后用拉普拉斯算子進(jìn)行梯度運(yùn)算，提取變換后的圖像特征值）等共319 項特征值。再應(yīng)用廣義線性模型（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）進(jìn)行特征選擇（圖2），共篩選出相關(guān)特征值 9 項（方差閾值=0.8 ），包括Firstorder_10Percentile、glcm_Contrast、glcm_Correlation、glcm_DifferenceVariance、glszm_GrayLevelNonUniformity、Min Intensity、Spherical Disproportion、glcm_Imc1、shape_SphericalDisproportion。于ONFH 組和NONFH 組分別隨機(jī)抽取206 例用于訓(xùn)練模型，87 例用于驗(yàn)證模型。所應(yīng)用建模方法包括Logistic 回歸（Logistic regression，LR）、隨機(jī)森林法（random forest，RF）、支持向量機(jī)法（support vector machine，SVM）和K最鄰近法（K-nearest neighbor，KNN）。

圖1 髖關(guān)節(jié)MRI 上感興趣區(qū)勾畫

圖2 特征值篩選。A.LASSO 算法調(diào)節(jié)參數(shù)log（alpha）的選擇；B.319 項影像組學(xué)特征在模型中的系數(shù)，垂直線表示經(jīng)10 倍交叉驗(yàn)證后的最優(yōu)選擇log（alpha）值，最后共獲得9 項系數(shù)非零的特征

1.3 圖像分析 髖影像報告與ONFH診斷和分期由2名具有5年以上ONFH相關(guān)MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師根據(jù)ARCO分期，采用盲法共同對髖MRI進(jìn)行評估，意見不一致時與另一名副主任醫(yī)師（診斷經(jīng)驗(yàn)>10年）協(xié)商達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件、易侕統(tǒng)計2.0（http://www.empowerstats.com/cn/ index.html）進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析各訓(xùn)練模型和驗(yàn)證模型對ONFH的診斷效能，利用Delong法比較ROC曲線下面積（AUC）的差異。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集各模型結(jié)果比較 訓(xùn)練集各模型AUC 由大到小依次為：RF 模型>SVM 模型>LR 模型>KNN模型（表2、圖3A）。

2.2 驗(yàn)證集各模型結(jié)果比較 驗(yàn)證集各模型AUC 結(jié)果與訓(xùn)練集一致（表2、圖3B）。各模型AUC 由大到小依次為：RF 模型>SVM 模型>LR 模型>KNN 模型。

表2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集各模型診斷效能

圖3 訓(xùn)練模型（A）與驗(yàn)證模型（B）ROC 曲線

3 討論

ONFH 多發(fā)生于20～40 歲人群，可不同程度地影響患者的生活質(zhì)量。如不及時治療，終末期ONFH 患者只能行人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，假體使用年限短于患者壽命，大部分行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的ONFH 患者需要至少1 次髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)，增加了患者家庭和社會負(fù)擔(dān)。ONFH 的早期治療旨在延緩病情進(jìn)展，推遲股骨頭塌陷。然而，早期治療的前提是早期準(zhǔn)確診斷。ONFH的診斷方法包括MRI、CT、X 線和SPECT 等，其中MRI 因其無創(chuàng)、快速和診斷準(zhǔn)確率高而在臨床上廣泛應(yīng)用。但早期ONFH 因病變小、癥狀輕，即使應(yīng)用MRI 仍有一定的漏診和誤診風(fēng)險。

影像組學(xué)實(shí)現(xiàn)了病灶分割、特征提取與模型建立，憑借對海量影像數(shù)據(jù)信息進(jìn)行更深層次挖掘、預(yù)測和分析，輔助醫(yī)師做出最準(zhǔn)確的診斷[8-10]。影像組學(xué)可直觀地理解為將視覺影像信息轉(zhuǎn)化為深層次的特征進(jìn)行量化研究。本研究通過應(yīng)用基于髖MRI 的影像組學(xué)，聯(lián)合多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，構(gòu)建了診斷早期ONFH 的模型，以提高ONFH 早期篩查率。

本研究結(jié)果顯示，基于影像組學(xué)的MRI 診斷早期ONFH 模型具有一定的優(yōu)越性（AUC 均>0.75），尤其是應(yīng)用RF 構(gòu)建的基于影像組學(xué)的MRI 診斷早期ONFH 模型敏感度及特異度均接近90%，表現(xiàn)出優(yōu)異的診斷效能。影像組學(xué)可將閱片從主觀判斷轉(zhuǎn)變成為客觀判斷，已廣泛應(yīng)用于臨床研究，尤其是在腫瘤診斷、治療和預(yù)測預(yù)后等方面已取得顯著成果[11-13]。然而，將影像組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于骨科的研究較少，尤其是在ONFH 診療領(lǐng)域鮮有研究。

本研究中，RF 得到的AUC 最大。RF 又稱為隨機(jī)決策森林法，是一種用于分類、回歸和其他任務(wù)的整體學(xué)習(xí)方法，通過在訓(xùn)練時構(gòu)造大量決策樹并輸出作為類模式（分類）或均值/平均值預(yù)測（回歸）[14]。隨機(jī)決策森林糾正了傳統(tǒng)模型過分適應(yīng)其訓(xùn)練集的習(xí)慣而導(dǎo)致模型過度擬合，反而降低了模型效能，也可能是本研究中RF 構(gòu)建的模型效能更優(yōu)的主要原因。

本研究的局限性：①為回顧性研究，所有資料均來自醫(yī)院影像資料庫和門診/病房病例系統(tǒng)，部分患者可能存在病史記錄不完善。②本研究納入的NONFH 患者可能為ONFH 超前期，即影像學(xué)無異常但只能通過病理才能診斷。然而，通過回顧病史和癥狀體征記錄情況，排除了髖MRI 正常但有ONFH風(fēng)險的患者（如因髖不適門診就診且長期飲酒、大量應(yīng)用激素等），盡可能減少此類患者對研究的干擾。③盡管應(yīng)用隨機(jī)抽樣方法構(gòu)建模型和驗(yàn)證模型，但本研究缺乏外部驗(yàn)證，且樣本量有限。本課題組擬前瞻性收集病例進(jìn)一步驗(yàn)證模型，并開展多中心研究進(jìn)行模型的驗(yàn)證和優(yōu)化，確保模型的穩(wěn)定性和臨床價值，并將模型移植到軟件中而被臨床應(yīng)用。

總之，影像組學(xué)在MRI 診斷早期ONFH 方面有一定的價值，尤其是應(yīng)用隨機(jī)森林算法構(gòu)建的診斷模型具有較高的診斷效能。