盧晨霞 肖明中 李曉東,

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北武漢 430065；2.湖北省中醫(yī)院肝病研究所，湖北武漢 430061；3.湖北省中醫(yī)藥研究院肝病研究所，湖北武漢 430074

棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）作為一種耗能組織普遍存在于哺乳動物中，可通過解偶聯(lián)作用消耗脂肪產(chǎn)生熱量，從而參與非顫抖性產(chǎn)熱和食物誘導(dǎo)性產(chǎn)熱，對于機(jī)體應(yīng)對寒冷、維持溫度穩(wěn)態(tài)具有重要的生理意義。近年來，研究發(fā)現(xiàn)BAT 除了與產(chǎn)熱有關(guān)外，可能還與肥胖、糖尿病和衰老相關(guān)[1-2]，激活BAT 可以作為預(yù)防或治療肥胖等代謝相關(guān)疾病的重要手段之一。

文獻(xiàn)計(jì)量分析軟件—CiteSpace 通過可視化方法可對某一領(lǐng)域的科學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量分析，直觀地展現(xiàn)本知識領(lǐng)域的全景信息[3-5]。本研究擬利用CiteSpace 5.7.R1 分析挖掘2014 年以來Web of Science 數(shù)據(jù)庫中BAT 相關(guān)研究的關(guān)鍵文獻(xiàn)、研究熱點(diǎn)和前沿方向，以知識圖譜形式客觀描述BAT 研究的全景概況。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略與導(dǎo)出

登陸Web of Science（http：//apps.webofknowledge.com/），選擇“Web of Science 核心合集”數(shù)據(jù)庫，以主題=“Brown Adipose Tissue”O(jiān)R 主題=“brown-fat-like development”O(jiān)R 主題=“brown fat”為檢索詞條，檢索年限為2014—2020 年，納入文獻(xiàn)類型為“研究論文（article）”，排除會議論文、綜述等。經(jīng)去重統(tǒng)計(jì)后共納入3089 篇文獻(xiàn)。選擇“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”，以“download_”為前綴名保存為txt 文本。

1.2 分析方法

使用CiteSpace 5.7.R1 進(jìn)行文獻(xiàn)的可視化分析，知識圖譜網(wǎng)絡(luò)中的不同節(jié)點(diǎn)代表機(jī)構(gòu)、作者、國家、關(guān)鍵詞和引用文獻(xiàn)等元素，節(jié)點(diǎn)之間的邊代表各節(jié)點(diǎn)之間的協(xié)作/共現(xiàn)關(guān)系。本研究中設(shè)置相關(guān)參數(shù)如下：時(shí)間分區(qū)為2014—2020 年；時(shí)間切片為1；網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度為Cosine。網(wǎng)絡(luò)裁剪選擇尋徑網(wǎng)絡(luò)+簡化合并后網(wǎng)絡(luò)，將分析節(jié)點(diǎn)類型分別設(shè)置為國家/地區(qū)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞、作者、參考文獻(xiàn)等，其閾值根據(jù)各節(jié)點(diǎn)類型的具體情況而定。可視化裁剪選擇關(guān)鍵路徑算法與主要合并網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果

2.1 BAT 相關(guān)研究年發(fā)表文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)

2014—2020 年，本研究共納入3089 篇BAT 相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)文量呈逐年平穩(wěn)增長趨勢。見圖1。

圖1 棕色脂肪組織相關(guān)文獻(xiàn)年份分布（n=3089）

2.2 BAT 相關(guān)研究的國家/地區(qū)分布

使用CiteSpace 生成BAT 研究的主要國家/地區(qū)圖譜，設(shè)置閾值為Top N=50，共產(chǎn)生50 個(gè)節(jié)點(diǎn)和174 條邊，見圖2。3089 篇BAT 相關(guān)參考文獻(xiàn)由50 個(gè)國家的研究小組公開發(fā)表。節(jié)點(diǎn)大小代表該國家/地區(qū)的發(fā)文量，發(fā)文量排名前三的國家為美國（1194 篇，38.65%）、中國（530 篇，17.16%）、日本（294 篇，9.52%）。中心度可顯示該國家/地區(qū)之間的合作聯(lián)系，其排名前三的國家是奧地利（1.27）、丹麥（1.21）、挪威（0.87）。

圖2 棕色脂肪組織相關(guān)研究的主要國家/地區(qū)（n=3089）

設(shè)置閾值為Top N=30，總共涉及132 個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)（表1），發(fā)文頻次排名前三的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)為中國科學(xué)院（80 篇）、哈佛醫(yī)學(xué)院（73 篇）、哈佛大學(xué)（73 篇）；就中心性排名而言，亥姆霍茲慕尼黑中心（0.9）、慕尼黑工業(yè)大學(xué)（0.88）、辛辛那提大學(xué)（0.77）是排名前五的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)。見圖3。

圖3 棕色脂肪組織相關(guān)研究的主要學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)（n=3089）

表1 棕色脂肪組織相關(guān)研究發(fā)文量排名前10的國家與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)（n=3089）

2.3 BAT 相關(guān)研究的期刊分布

頻次分析發(fā)現(xiàn)，BAT 相關(guān)研究總共發(fā)表在718 種學(xué)術(shù)期刊，發(fā)文量排名前10的期刊2019 年平均影響因子為6.77，主要為內(nèi)分泌與代謝疾病研究或生物分子機(jī)制探討的專業(yè)出版物。BAT 發(fā)文量最多的期刊是Scientific Reports，近5 年影響因子為4.32，其次為PLoS One、Molecular Metabolism 等。其中，影響因子最高的雜志為New Engl J Med，其2019 年影響因子為74.699。發(fā)文量排名前10 位的期刊及影響因子，見表2。

表2 棕色脂肪組織相關(guān)研究發(fā)文量前10 位的期刊及影響因子（n=3089）

2.4 作者與被引作者的共現(xiàn)分析

設(shè)置篩選閾值Top N=30，作者貢獻(xiàn)圖譜共產(chǎn)生150 個(gè)節(jié)點(diǎn)和232 條邊，其中BAT 研究學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)最突出的作者為PATRICK CN RENSEN，共計(jì)發(fā)BAT 研究論文56 篇，該學(xué)者為荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（LUMC）內(nèi)分泌學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人，其研究集中于棕色脂肪在脂質(zhì)代謝中的作用及其對糖尿病和動脈粥樣硬化的影響。

普賴斯定律（Price law）可描述BAT 研究領(lǐng)域的核心作者，即在同一主題中，半數(shù)的論文為一群高生產(chǎn)能力作者所撰寫，這一作者集合的數(shù)量上約等于全部作者總數(shù)的平方根。計(jì)算公式：m≈0.749（nmax）1/2，m 為核心作者人數(shù)，nmax 為最高發(fā)文的具體數(shù)值[6-7]。故m≈0.749*（56）1/2≈5.6 篇，說明BAT 相關(guān)研究領(lǐng)域核心論文發(fā)文量達(dá)到或超過5.6 篇以上的作者可認(rèn)定為核心作者。據(jù)檢索，共有97 名作者在BAT的研究領(lǐng)域發(fā)表學(xué)術(shù)論文發(fā)文量超過5.6 篇的作者人數(shù)，說明PATRICK CN RENSEN（56 篇）、MIGUEL LOPEZ（37 篇）、MARIETTE R BOON（36 篇）、RUBEN NOGUEIRAS（30 篇）、JAN NEDERGAARD（25 篇）等人是BAT 研究學(xué)術(shù)領(lǐng)域中的核心作者。

圖4 棕色脂肪組織相關(guān)研究的作者共現(xiàn)圖譜（2014—2020 年）

2.5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

以頻次和中心性分析表達(dá)文獻(xiàn)核心內(nèi)容的關(guān)鍵詞和主題詞，可以獲知研究該領(lǐng)域發(fā)展動向、研究熱點(diǎn)以及學(xué)術(shù)脈絡(luò)。

設(shè)置篩選閾值Top N=50，2014—2020 年BAT 相關(guān)文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析總共產(chǎn)生85 個(gè)節(jié)點(diǎn)和269 條邊，見圖5。BAT 研究的熱點(diǎn)關(guān)鍵詞有：肥胖（obesity）、基因表達(dá)（gene expression）、產(chǎn)熱作用（thermogenesis）、脂肪組織（adipose tissue）、代謝（metabolism）等。

圖5 棕色脂肪組織相關(guān)文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜（2014—2020 年）

本研究聚類模塊值Q=0.81、平均輪廓值S=0.85，聚類結(jié)構(gòu)具高顯著性和可信度。根據(jù)其研究熱點(diǎn)可分為脂肪、肥胖、產(chǎn)熱和基因表達(dá)等4 個(gè)主要相關(guān)的研究分類，見表3。

表3 棕色脂肪組織研究的高頻關(guān)鍵詞分類（2014—2020 年）

3 討論

3.1 BAT 研究主要分布在歐美國家及亞洲地區(qū)

BAT 相關(guān)研究的發(fā)文量可反映該領(lǐng)域內(nèi)學(xué)術(shù)研究的關(guān)注度和研究水平。2014 年前，BAT 研究的公開發(fā)表學(xué)術(shù)論文較少，但也做出重大科學(xué)突破。2009 年研究發(fā)現(xiàn)成人體內(nèi)存在具有功能活性的BAT，并且隨著肥胖的發(fā)生，其活性會逐漸下調(diào)[8-9]。陸續(xù)有學(xué)者闡明調(diào)控BAT 分化與機(jī)體產(chǎn)熱、能量平衡與代謝過程的生物分析機(jī)制，使BAT 研究成為新型抗肥胖藥物和代謝病治療的研發(fā)熱點(diǎn)。中國科學(xué)院作為國內(nèi)BAT相關(guān)研究的中堅(jiān)力量，其水平處于世界領(lǐng)先行列；以美國為代表的發(fā)達(dá)國家是BAT 相關(guān)研究的主要地域，發(fā)文量排名前10的有4 家學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)均來自美國，其次為荷蘭萊頓大學(xué)和巴西圣保羅大學(xué)。

3.2 BAT 研究集中于代謝與內(nèi)分泌疾病領(lǐng)域

在發(fā)表BAT 相關(guān)研究發(fā)文量前10 排名中有5 家學(xué)術(shù)期刊均為內(nèi)分泌學(xué)與代謝學(xué)科。178 種學(xué)術(shù)期刊中影響因子最高的為New Engl J Med 和Nature，均為綜合性學(xué)術(shù)期刊，發(fā)表BAT 研究論著11 篇。2014 年Gnad 等[10]表明腺苷A_（2A）受體通過刺激交感神經(jīng)激活BAT 可減重和改善糖耐量受損，該文的他引量164 次。PATRICK CN RENSEN 在該領(lǐng)域內(nèi)產(chǎn)生較大影響力，該作者的研究成果主要集中在棕色脂肪的分布與節(jié)律差異[11-13]、激活BAT的臨床干預(yù)[14-16]以及分子機(jī)制研究[17-19]。

3.3 BAT 相關(guān)研究的熱點(diǎn)分析

CiteSpace 從關(guān)鍵詞聚類劃分產(chǎn)生3 個(gè)主要靠前的熱點(diǎn)研究分類：①脂肪組織。由關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，除BAT 產(chǎn)生最高頻次外，還有脂肪組織、脂肪和脂肪生成等高頻關(guān)鍵詞。BAT 和白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）是哺乳動物的兩種主要脂肪組織。WAT以沉積三酰甘油的方式發(fā)揮能量儲備、維持體溫、保護(hù)內(nèi)臟和支持填充等作用；而BAT 在對抗寒冷、能量平衡和改善代謝方面發(fā)揮重要作用。同時(shí)，人體還存在部分米/褐色脂肪細(xì)胞在形態(tài)和功能上與BAT 相似，可在寒冷刺激或運(yùn)動后發(fā)生“棕色化/褐變”從而發(fā)揮其產(chǎn)熱功能[9,20-21]。②非顫抖性產(chǎn)熱。非顫抖性產(chǎn)熱對哺乳動物在冷環(huán)境下維持體溫和能量代謝所必需的，在人體的能量消耗、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性中具有顯著的生理調(diào)節(jié)作用，而BAT 是發(fā)揮非顫抖性產(chǎn)熱的主要部位[22]。本研究結(jié)果也提示出研究者致力于解析BAT 與非顫抖性產(chǎn)熱方面的分子機(jī)制研究[23-25]。③代謝相關(guān)。脂肪組織是肝臟和骨骼肌中代謝和細(xì)胞信號傳導(dǎo)的主要調(diào)節(jié)劑，由高脂肪飲食或肥胖導(dǎo)致的脂肪組織功能障礙被認(rèn)為是通過循環(huán)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)干擾信號或者釋放外泌體到其他代謝組織。低溫暴露和交感神經(jīng)系統(tǒng)會刺激BAT的產(chǎn)熱活性，激活免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)交感神經(jīng)輸出等方式誘導(dǎo)WAT 棕色化，可達(dá)到改善胰島素抵抗與脂質(zhì)代謝，以及減輕體重目的。研究者通過在胰島素信號傳導(dǎo)、葡萄糖利用、脂質(zhì)代謝、脂肪因子分泌和轉(zhuǎn)錄控制等多維度的研究探討脂肪細(xì)胞在胰島素敏感性和機(jī)體內(nèi)環(huán)境代謝方面的調(diào)節(jié)作用[26]。

本研究具有一定的局限性，如納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2014—2020 年，而棕色脂肪組織的關(guān)鍵突破于2009 年被提出，存在相關(guān)研究被遺漏的可能。其次，納入的文獻(xiàn)來源僅為Web of Science，而國內(nèi)數(shù)據(jù)庫對BAT 研究的數(shù)據(jù)未納入統(tǒng)計(jì)導(dǎo)致結(jié)論分析不全面。