王啟來　　朱育銀　　張占軍　　方晴

[關(guān)鍵詞] 結(jié)核性胸膜炎;穴位貼敷;胸腔積液;ADA;LDH;INF-γ;IL-4

[中圖分類號] R521.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）16-0001-04

Observation on therapeutic efficacy of acupoint application in basic treatment of tuberculous pleurisy

WANG Qilai? ?ZHU Yuyin? ?ZHANG Zhanjun? ?FANG Qing

Hua Mei Hospital， University of Chinese Academy of Sciences， Ningbo Life and Health Industry Research Institute， Ningbo 315100， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of acupoint application of traditional Chinese medicine （TCM） combined with basic anti-tuberculosis treatment on patients with tuberculous pleurisy， as well as the impacts on the expression levels of adenosine deaminase （ADA） and lactate dehydrogenase （LDH） in pleural effusion， and interferon-γ （IFN-γ） and interleukin-4 （IL-4） in serum. Methods A total of 94 patients with tuberculous exudative pleurisy admitted to our hospital from January 2018 to June 2019 were selected as the research objects and randomly divided into the observation group and the control group. The control group was given basic anti-tuberculosis treatment， while the observation group was given acupoint application on the basis of the control group. After 2 months of the above treatment， the clinical efficacies of the two groups were observed， and the levels of ADA and LDH in pleural effusion and IFN-γ and IL-4 in serum before and after the treatment were simultaneously detected， and the above data were compared and analyzed. Results There was no statistically significant difference in the total efficacy rate of clinical efficacy between the two groups of patients（P>0.05）， but the incidence of pleural adhesion thickening in patients of the observation group was lower than that of the control group （P<0.05）. In addition， the remission time of systemic poisoning symptoms and the absorption time of pleural effusion in patients of the observation group were shorter than those of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. At the same time， the levels of ADA and LDH in pleural effusion， and IFN-γ and IL-4 in serum in patients of the two groups showed a decreasing trend after treatment （P<0.01）， while the levels of ADA in pleural effusion， and IFN-γ and IL-4 in serum in patients of the observation group decreased significantly， which was lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion For patients with tuberculous pleurisy， acupoint application combined with basic anti-tuberculosis treatment can effectively shorten the course of disease， relieve their clinical symptoms and promote the regulation of immune response to a certain extent， which is worthy of promotion and application in clinical practice.

[Key words] Tuberculosis; Acupoint application; Pleural effusion; ADA; LDH; INF-γ; IL-4

結(jié)核性胸膜炎是由結(jié)核分枝桿菌直接感染和（或）胸膜對結(jié)核分枝桿菌菌體產(chǎn)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)而導致的炎癥，部分病例表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難以及胸腔積液[1-2]。目前結(jié)核性胸膜炎的基礎(chǔ)治療方案主要包括抗結(jié)核治療、胸腔穿刺抽液以及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用[3-4]。中醫(yī)穴位貼敷具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)理氣血、調(diào)整臟腑的功能，因其療效好、不良反應(yīng)少而廣泛用于治療臨床各科疾病，在哮喘、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病中療效得到證實[5-6]。但目前關(guān)于抗結(jié)核基礎(chǔ)上聯(lián)合穴位貼敷治療結(jié)核性胸膜炎鮮有報道。研究發(fā)現(xiàn)胸水ADA和LDH水平對于結(jié)核性胸膜炎病情診斷和評估有重要價值[7]，而血清IFN-γ和IL-4的表達水平高低與結(jié)核的預后和發(fā)展密切相關(guān)[8]。因此本研究擬觀察穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)抗結(jié)核藥治療前后患者臨床療效變化以及胸水ADA和LDH、血清IFN-γ和IL-4表達水平的變化，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機選擇2018年1月至2019年6月本院肺二科收治的結(jié)核性胸膜炎確診患者94例為研究對象。并根據(jù)數(shù)字表法將上述患者隨機分為觀察組和對照組，所有患者對本研究知情，并簽署同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。其中對照組50例，男37例，女13例，年齡21～62歲，平均（38.0±3.6）歲，胸腔積液部位：左側(cè)27例、右側(cè)23例;觀察組44例，男30例，女14例，年齡25～65歲，平均（40.0±2.9）歲，胸腔積液部位：左側(cè)23例、右側(cè)21例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷、入組及排除標準

1.2.1 診斷標準? 所有患者診斷符合結(jié)核性胸膜炎診斷標準[2-3]：①臨床具有典型的結(jié)核中毒癥狀：發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、消瘦;②胸部CT或彩超提示胸膜炎并有少量或中量以上的單側(cè)胸腔積液;③胸水穿刺滲出液;④結(jié)核分枝桿菌抗體、PPD實驗、T-SPOT、結(jié)核分枝桿菌核酸檢測、涂片或分枝桿菌培養(yǎng)任一陽性;⑤胸水生化檢查腺苷脫氨酶（ADA）>45 U/L，胸液ADA與血清ADA比值>1;⑥抗結(jié)核治療有效。診斷：滿足胸部CT影像學表現(xiàn)、胸水為滲出液、腺苷脫氨酶升高，并且滿足1～4項中任一陽性患者。若不能滿足上述診斷要求，經(jīng)臨床診斷為結(jié)核后并予抗結(jié)核治療有效。

1.2.2 納入標準? ①符合上述診斷標準患者;②首次確診結(jié)核性胸膜炎;③所有患者發(fā)病至確診時間不超過3周;④入院前均未經(jīng)過抗結(jié)核藥物等相關(guān)治療;⑤年齡 18～65歲。

1.2.3 排除標準? ①不符合上述診斷標準患者;②有嚴重臟器功能障礙、免疫系統(tǒng)缺陷、代謝性疾病、精神病、哺乳及妊娠期婦女、過敏體質(zhì);③年齡<18歲或>65歲者，或?qū)Ρ緦嶒炈幬镞^敏不能耐受者;④胸水提示癌性胸水;⑤已發(fā)生胸膜粘連增厚及干性結(jié)核性胸膜炎患者;⑥雖符合納入標準納入后未曾服藥或無記錄者。

1.3 方法

1.3.1 對照組? 采取一般治療方法 ①所有患者均采取2HRZE/10HRE方案， H：異煙肼（上海信誼藥廠，國藥準字H32030494）0.3 g/次，1次/d;R：利福平（廣東恒健制藥，國藥準字H44020615）體重≥55 kg，0.45 g/次，體重 55 kg，0.6 g/次，1次/d，空腹服用;Z：吡嗪酰胺（寧波天衡制藥有限公司，國藥準字H33021921）0.75 g/次，2次/d;E：乙胺丁醇 （上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021140）體重< 55 kg，0.75 g/次，體重>55 kg，1.0 g/次，1次/d;②均給予胸腔閉式引流放液，直至抽不出胸腔積液為止，輔以臥床休息、膠布固定胸壁及酌情使用止痛藥等一般對癥支持治療;③加用糖皮質(zhì)激素治療即口服強的松30 mg，每日1次，使用2～4周后減量，每7～10天減1次，每次減量不超過總量的1/4，總療程為8周。

1.3.2 觀察組? 一般治療方法基礎(chǔ)上，配合穴位貼敷治療，采用第三代穴位貼敷（豐澤園，中國云南思茅金利灣生物科技有限公司生產(chǎn)），分別敷貼于雙側(cè)肺癆穴（位于背部，以中趾尖經(jīng)足心至胭窩橫紋之長為度，自鼻尖沿正中線量至背脊處為標點，此點旁開各半寸處）和肺俞穴（位于第三胸椎脊突旁開1.5寸處），1次1 d，每24 小時更換1次。總療程為8周。如8周內(nèi)胸水吸收，無胸膜肥厚粘連則提前結(jié)束穴位貼敷治療療程。觀察療程根據(jù)患者胸腔閉式引流情況判定，最長不超過8周，其間定期復查超聲以及胸部CT，療程開始以及結(jié)束均需超聲以及胸部CT檢查。

1.4 療效判定標準

以超聲和胸部CT表現(xiàn)為主要指標。顯效：臨床癥狀完全消失，無胸腔積液，無胸膜增厚;有效：臨床癥狀較前明顯改善，胸腔積液明顯吸收或僅殘留極少量液體，但遺留胸膜增厚;無效：臨床癥狀未見明顯改善，胸腔積液未見明顯消退，有胸膜增厚，甚至出現(xiàn)病期進一步加重[2-3]?？傆行?顯效+有效。

1.5觀察指標

全身中毒癥狀緩解是指發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、消瘦癥狀較前改善或者完全消失。治療后采用彩超觀察胸膜粘連情況及測量胸膜厚度。胸膜粘連檢查方法及判定標準為：每例患者選取術(shù)側(cè)胸壁9個位點，超聲檢查下平靜呼吸時臟壁層胸膜相互滑動1 cm為胸膜滑動征陽性標準，取9點胸膜滑動征均陽性的病例為無胸膜粘連，取胸膜滑動征陽性數(shù)≤6點的病例為有胸膜粘連[9];胸膜增厚檢查方法及判定標準為：患者取坐位，先使用低頻探頭，沿肩胛下角線和腋后線掃查，取平臥位時，沿腋前線和腋中線掃查。胸膜病變部位擇點定位，改用高頻探頭，測量橫徑或者上下徑>1 mm者視為增厚[10]。統(tǒng)計彩超下存在胸膜粘連及胸膜增厚病例數(shù);記錄胸水引流量、 胸腔積液吸收時間（胸水完全消失且持續(xù)在4周以上）。

1.6 酶和細胞因子檢測方法

兩組患者同時于治療前和治療后第14天引流胸水5 mL于肝素鈉抗凝管中，使用西門子2400 L系列全自動生化分析儀檢測ADA（酶比色法）和LDH（乳酸→丙酮酸法），試劑由瑞源生物科技公司生產(chǎn)，嚴格按本實驗室標準化程序檢測，每日室內(nèi)質(zhì)控均在控;兩組患者同時于治療前和治療后第8周分別采集空腹靜脈血5 mL，采用夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）（試劑購于杭州聯(lián)科生物有限公司）測定外周血中IFN-γ、IL-4水平，根據(jù)檢測試劑盒說明書，上機分別測定450 nm和570 nm吸收波長下的OD值。依次繪制標準曲線，并根據(jù)標準曲線計算血清中INF-γ和IL-4水平。

1.7 統(tǒng)計學方法

療程結(jié)束后，所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后與組間計量資料均采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者臨床療效總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。但觀察組患者胸膜粘連增厚發(fā)生率低于對照組（P<0.05）;另外，觀察組患者全身中毒癥狀緩解時間和胸腔積液吸收時間也顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。 見表2。

2.2兩組患者治療前后ADA、LDH、INF-γ和IL-4水平比較

兩組治療前胸水中ADA和LDH水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后兩組ADA和LDH水平均呈下降趨勢（P<0.01），但LDH水平觀察組下降幅度與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而觀察組ADA水平下降明顯，顯著低于對照組（P<0.01）;此外治療前對照組與觀察組血清INF-γ和IL-4表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后均呈現(xiàn)下降（P<0.01），且觀察組患者血清中的INF-γ和IL-4水平下降更加明顯，低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

結(jié)核性胸膜炎是結(jié)核分枝桿菌直接感染和（或）胸膜對結(jié)核分枝桿菌菌體產(chǎn)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，其發(fā)病率僅次于淋巴結(jié)結(jié)核，是第二大常見的肺外結(jié)核疾病[2]。其癥狀主要表現(xiàn)為結(jié)核全身中毒癥狀和胸腔積液局部癥狀。如不及時治療或治法不當，胸腔積液中的纖維蛋白會沉積于胸膜表面，造成胸膜肥厚、粘連的發(fā)生，導致胸痛、呼吸困難，呼吸功能下降等，危害患者生存質(zhì)量和健康[11]。近年來隨著結(jié)核性胸膜炎發(fā)病機制的研究越來越深入，認為機體CD4+T淋巴細胞是機體抗結(jié)核的關(guān)鍵因素[12]。根據(jù)細胞因子的不同，分為Th1型（IL-2、IFN-γ、TNF-β等）與Th2型（TNF-α、IL-4、IL-6等因子）[8，13]，以 IFN-γ為主的Th1型免疫應(yīng)答是結(jié)核性胸膜炎的免疫核心，同時也是致炎因子，加劇炎癥反應(yīng)，理論上可增強胸膜粘連發(fā)生率[14];而IL-4可參與誘導體液免疫應(yīng)答，在機體炎癥反應(yīng)和免疫防御中起重要作用[8]。

ADA是嘌呤核苷分解代謝過程中可特異性催化水解核苷生成肌苷和氨的一種重要的酶類，淋巴細胞內(nèi)活性約為血清的40～70倍，結(jié)核菌的結(jié)核蛋白進入胸膜腔引起胸膜炎癥反應(yīng)，導致淋巴細胞分化增殖，胸膜CD4+T細胞選擇性增多，繼而引起ADA升高。因而ADA水平與免疫功能密切相關(guān)。此外，LDH是一種糖酵解酶，廣泛存在于各組織細胞內(nèi)，當機體組織受損時釋放，致體液中LDH活性增加，是臨床觀察人體炎癥反應(yīng)的重要指標。

穴位貼敷療法是中醫(yī)治療疾病的一種外治方法，它是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，以整體觀念和辨證論治為原則，根據(jù)經(jīng)絡(luò)學說，一方面能刺激機體相應(yīng)的腧穴，調(diào)節(jié)相應(yīng)臟腑功能達到治療疾病的目的[15-16];另一方面認為，穴位貼敷在疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)理氣血、調(diào)整臟腑的同時能促進藥物在相應(yīng)的穴位進行吸收，進一步促進藥物的作用[5-6]。穴位貼敷在特定部位透皮吸收，從而發(fā)揮其藥理作用，不經(jīng)過消化道，減輕了藥物不良反應(yīng)。目前穴位貼敷療法在呼吸、消化、循環(huán)等系統(tǒng)及風濕病方面均有著廣泛的運用，并取得了較好的療效[17-19]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，中藥穴位貼敷療法可以改善機體、降低機體過敏狀態(tài)，對氣道炎癥細胞、免疫機制、細胞受體、細胞因子、肺功能、哮喘潛伏期等均有非常明顯的影響[20-21]。穴位貼敷療法同抗結(jié)核治療藥物相互輔助、相互協(xié)調(diào)產(chǎn)生整體效應(yīng)，可以獲得單純應(yīng)用抗癆藥物所不能達到的治療效果。

本研究應(yīng)用第三代穴位貼敷，采用現(xiàn)代科技手段和傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論相結(jié)合的方法，調(diào)節(jié)相應(yīng)臟腑功能，達到輔助治療疾病的目的。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總體臨床療效與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療相對于基礎(chǔ)抗結(jié)核治療在總體臨床療效上無明顯的優(yōu)勢，并不能改善結(jié)核性胸膜炎的總體療效;但研究中發(fā)現(xiàn)兩組患者在全身中毒癥狀緩解時間、胸腔積液吸收時間和胸膜粘連增厚發(fā)生率方面具有明顯差異，且觀察組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），提示穴位貼敷可以加速結(jié)核性胸膜炎患者臨床癥狀緩解。此外，同時期觀察組胸水中ADA水平下降更加明顯，提示穴位貼敷聯(lián)合治療在免疫功能調(diào)節(jié)方面的作用，但LDH的水平減低并無差異，這可能是因為LDH活性是反映胸膜炎癥程度的指標，但與結(jié)核性炎癥并無特異性相關(guān)[7]。本研究結(jié)果還顯示，穴位貼敷聯(lián)合治療組血清中IFN-γ及IL-4水平下降明顯，優(yōu)于對照組，由此可見貼敷療法可以調(diào)節(jié)機體免疫，抑制炎性細胞、細胞因子釋放[20]，且同抗結(jié)核治療藥物相互輔助、協(xié)同效應(yīng)[5]，說明穴位貼敷通過增強患者的免疫應(yīng)答，使血清中的INF-γ及IL-4水平下降明顯，減少炎癥因子的產(chǎn)生，可能促進結(jié)核性胸膜炎患者預后。

綜上所述，穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)抗結(jié)核治療結(jié)核性胸膜炎總體療效并不顯著，但有助于提高患者的免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，有利于胸水的快速吸收，對胸膜粘連增厚的發(fā)生可起到明顯的降低作用，為結(jié)核病的治療提供一種新的更加合理和優(yōu)越的治療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-01-10）