景嶸月 徐蕾 徐長松 徐媚媚 胡偉 郭亮 陳月月 徐大可 朱亞梅 何靜 徐波

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性、進展性自身免疫性疾病，目前在我國患病率為0.28 %，患病人數(shù)高達400多萬，但緩解率僅為8.6 %[1]。未能有效控制的關(guān)節(jié)疼痛甚至關(guān)節(jié)殘障，以及骨質(zhì)疏松、心腦血管事件、惡性腫瘤等合并癥造成的嚴(yán)重影響，給患者個人、家庭及社會都帶來極大負擔(dān)。

在RA諸多合并癥中，骨質(zhì)疏松極為常見。研究[2]指出，RA患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著高于普通人群。RA骨質(zhì)疏松風(fēng)險的增加與疾病活動度、廢用性骨質(zhì)疏松及長期使用糖皮質(zhì)激素等藥物治療相關(guān)[3]。因骨強度降低，在低創(chuàng)傷或非暴力情況下易發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折或稱脆性骨折。RA患者髖部及椎體骨質(zhì)疏松風(fēng)險高，易致脆性骨折，進一步增加了本病致殘率與死亡率[4-5]。因此，對RA患者及早進行骨折風(fēng)險評估十分重要。

目前臨床骨折風(fēng)險評估多采用骨密度(bone mineral density，BMD)檢測，而除此之外，仍有許多臨床危險因素可增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險[6]。多項研究指出包括RA在內(nèi)的自身免疫性疾病患者，通過骨密度檢測正常仍可發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折[7-8]。2017年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)關(guān)于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療指南中推薦使用FRAX(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)評估骨折風(fēng)險[9]。FRAX評分基于臨床危險因素，更有利于臨床對高風(fēng)險患者的篩選。

鑒于自身病理特點，RA被認為是骨質(zhì)疏松的一項獨立危險因素。由于RA病程進展、糖皮質(zhì)激素使用等多重干擾因素，迄今對本病骨折風(fēng)險評估不能令人滿意。因此，本研究旨在運用FRAX，探究中國RA患者骨折風(fēng)險及相關(guān)臨床危險因素，為建立更準(zhǔn)確、優(yōu)良的RA患者臨床骨折風(fēng)險評估體系提供研究依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

納入2017年6月至2019年6月于我院治療的52例RA患者，符合2009年ACR/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)為RA組。具體標(biāo)準(zhǔn)：①受累關(guān)節(jié)：1個中大關(guān)節(jié)(0分)、2～10中大關(guān)節(jié)(1分)、1～3個小關(guān)節(jié)(2分)、4～10個小關(guān)節(jié)(3分)、超過10個小關(guān)節(jié)(5分)；②血清學(xué)：類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陰性(0分)、其中之一低效價陽性，即超過正常上限，但不超過3倍正常值上限(2分)、至少其中之一高效價陽性，即效價超過3倍正常上限(3分)；③滑膜炎持續(xù)時間：少于6周(0分)、6周或更長的時間(1分)；④急性期反應(yīng)物：CRP和ESR均正常(0分)、CRP或ESR升高(1分)。按照以上標(biāo)準(zhǔn)評分6分或以上，可確診RA。

納入47例原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren's syndrome，pSS)患者，符合2016年干燥綜合征國際診斷(分類)標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)為pSS組。具體標(biāo)準(zhǔn)：①唇腺病理示淋巴細胞灶≥1個/4 mm2(3分)；②抗SSA抗體/Ro抗體陽性(3分)；③角膜染色：Ocular Staining Score評分≥5或van Bijsterveld評分≥4(1分)；④Schirmer試驗≤5 mm/5 min(1分)；⑤自然唾液流率≤0.1 mL/min(1分)。按照以上標(biāo)準(zhǔn)評分≥4，可確診pSS。

同時納入41例體檢健康者設(shè)為對照組。所有納入患者年齡在40～90歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除先天性骨骼發(fā)育畸形，妊娠，合并骨腫瘤、結(jié)核等其他病理性骨病以及I型糖尿病(胰島素依賴型)、成人期成骨不全、長期未經(jīng)治療的甲狀腺功能亢進、慢性營養(yǎng)不良、吸收不良或慢性肝病等與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)的疾病。

所有納入的受試者均簽署知情同意書，記錄數(shù)據(jù)包括年齡、性別、體重、身高、骨折史、父母髖部骨折史、飲酒、吸煙狀況、女性月經(jīng)史及相關(guān)治療使用藥物，包括糖皮質(zhì)激素、抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥及骨質(zhì)疏松相關(guān)干預(yù)藥物等。

1.2 雙能X線吸收測定法測定骨密度及判斷標(biāo)準(zhǔn)

利用雙能X線吸收測定儀(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)測量患者骨密度，測量部位包括腰椎(L1～L4)、左側(cè)股骨頸及全髖，計算相應(yīng)部位T值，T值=(BMD測定值-中國正常成年人骨峰值)/中國正常成年人骨峰值標(biāo)準(zhǔn)差。

骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國骨質(zhì)疏松基金會指南推薦[10]，將腰椎(L1～L4)、股骨頸及全髖骨密度測量最低T值作為臨床骨質(zhì)疏松判斷標(biāo)準(zhǔn)：T≥-1.0，骨量正常；-2.5

1.3 FRAX骨折風(fēng)險評估

采用FRAX，進入官方網(wǎng)站(http://www.sheffield.ac. uk/FRAX)對納入的受試者10年骨折風(fēng)險進行預(yù)測評估，選擇中國地區(qū)模塊，輸入相關(guān)數(shù)據(jù)，計算預(yù)測結(jié)果。危險因素判定遵守FRAX官方網(wǎng)站使用說明進行，所有納入研究者數(shù)據(jù)重復(fù)輸入并計算2次以確保結(jié)果準(zhǔn)確性。

FRAX結(jié)果判定結(jié)合參考文獻[11]：主要骨質(zhì)疏松性骨折概率<10 %，為骨質(zhì)疏松性骨折低風(fēng)險；主要骨質(zhì)疏松性骨折概率為10 %～20 %之間，為骨質(zhì)疏松性骨折中風(fēng)險；主要骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20 %或髖部骨折概率≥3 %時，為骨質(zhì)疏松性骨折高危患者。

1.4 實驗室檢查

所有納入RA組的受試者抽取清晨空腹血，標(biāo)本送至院檢驗科，檢測指標(biāo)包括: 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factors，RF)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、 C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)。

1.5 RA疾病活動度及關(guān)節(jié)功能狀況評估

結(jié)合實驗室相關(guān)檢查指標(biāo)結(jié)果，對納入RA組的患者進行28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分(disease activity score 28，DAS 28)，以及通過健康評估問卷殘疾指數(shù)調(diào)查表(health assessment questionnaire disability index，HAQ-DI)進行關(guān)節(jié)功能狀況評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 FRAX危險因素及相關(guān)治療藥物使用情況

本研究共納入受試者140例，其中RA組52例，pSS組47例，對照組41例。FRAX相關(guān)骨折危險因素中，RA組體重低于對照組而高于pSS組(P<0.01)；身高、吸煙、飲酒、既往骨折、父母骨折在三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。RA組糖皮質(zhì)激素日平均計量與pSS組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而糖皮質(zhì)激素累積服用天數(shù)高于pSS組(P<0.05)。在使用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物等方面，RA組甲氨蝶呤的使用較pSS組多見，結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.01)。見表1。

表1 納入研究者基本信息及相關(guān)藥物使用Table 1 Basic information and related drug use of the research

2.2 BMD、FRAX評估及骨質(zhì)疏松干預(yù)藥物的使用情況

通過BMD測定，RA組腰椎及股骨頸平均T值較pSS組、對照組低(P<0.01或P<0.05)。RA組通過FRAX評估無論是否結(jié)合BMD，主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險及髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險均較對照組高(P<0.01)，主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險亦較pSS組高(P<0.01或P<0.05)。根據(jù)BMD檢測，RA組骨質(zhì)疏松患者數(shù)量較對照組多(P<0.01)，且較pSS組多(P<0.05)；FRAX評估中，RA組骨質(zhì)疏松患者數(shù)量較pSS組、對照組多(P<0.01)。對比單純BMD檢測，RA組、pSS組通過FRAX結(jié)合BMD評估主要骨質(zhì)疏松性骨折患者數(shù)量更多。在骨質(zhì)疏松干預(yù)藥物使用中，超過半數(shù)以上RA組患者在服用維生素D補充劑，約半數(shù)患者在服用鈣劑。見表2。

表2 BMD、FRAX評估及骨質(zhì)疏松干預(yù)藥物使用情況Table 2 Evaluation by BMD and FRAX and use of osteoporosis intervention

2.3 年齡、糖皮質(zhì)激素、絕經(jīng)對骨折風(fēng)險的影響

通過FRAX結(jié)合BMD評估，從年齡分析，RA組主要骨質(zhì)疏松性骨折及髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險均較對照組高(P<0.01或P<0.05)。RA組、pSS組使用糖皮質(zhì)激素患者主要骨質(zhì)疏松性骨折或髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險提高；RA組未使用糖皮質(zhì)激素患者主要骨質(zhì)疏松性骨折或髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險通過FRAX結(jié)合BMD評估較pSS組、對照組高(P<0.01或P<0.05)。對于納入未絕經(jīng)研究者，RA組通過FRAX結(jié)合或不結(jié)合BMD評估，主要骨質(zhì)疏松性骨折及髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險較pSS組、對照組高(P<0.01)；而對于納入絕經(jīng)研究者，RA組通過FRAX結(jié)合或不結(jié)合BMD評估，主要骨質(zhì)疏松性骨折及髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險較對照組高(P<0.01或P<0.05)。見表3。

表3 年齡、糖皮質(zhì)激素、絕經(jīng)與FRAX評估Table 3 Age, glucocorticoids, menopause, and FRAX assessment

2.4 實驗室指標(biāo)、疾病活動度、關(guān)節(jié)功能情況對RA骨折風(fēng)險的影響

通過FRAX結(jié)合BMD評估RA組10年主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險發(fā)生率分低危、中危、高危組進行分析，三組患者分別占RA組59.6 %(31)、28.8 %(15)和11.5 %(6)。如表4所示，ACPA、RF、ESR、CRP在低危、中危、高危三組中均值呈上升趨勢，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；以DAS28-ESR評估RA疾病活動度，HAQ-DI評估RA關(guān)節(jié)功能活動障礙，高危組DAS28-ESR、HAQ-DI評分高于低位、中危組，中危組評分高于低危組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 RA患者實驗室指標(biāo)、疾病活動度、關(guān)節(jié)功能情況與FRAX評估Table 4 Laboratory indicators, disease activity, joint function, and FRAX assessment in RA patients

3 討論

本研究比較了WHO標(biāo)準(zhǔn)和FRAX來評估骨折風(fēng)險，結(jié)果顯示，受試者中20.0 %符合WHO標(biāo)準(zhǔn)，24.3 %符合結(jié)合BMD的FRAX評估，而RA組中34.6 %符合WHO標(biāo)準(zhǔn)，42.3 %符合結(jié)合BMD的FRAX評估(見表2)，WHO標(biāo)準(zhǔn)與FRAX之間存在差異，這一結(jié)果與Choi等[12]的研究結(jié)果一致。由此認為，F(xiàn)RAX與單純BMD檢測相比可能更具敏感性。在本研究中，同時納入了pSS組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RAX結(jié)合或不結(jié)合BMD，RA組主要骨質(zhì)疏松性骨折高危風(fēng)險均高于pSS組；通過BMD檢測，RA組腰椎或股骨頸平均T值低于pSS組，pSS低于對照組；而通過FRAX，無論是否結(jié)合BMD，pSS組與對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此結(jié)果證實，RA疾病本身更具骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險；同時發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病的另一種常見病pSS，F(xiàn)RAX并未將其列入危險因素范疇，有低估其骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險的可能。

骨質(zhì)疏松評估及治療的最終目的是預(yù)防骨折，尤其對于RA疾病本身即為骨折獨立危險因素的患病人群。研究指出，結(jié)合多種危險因素，骨質(zhì)疏松需要結(jié)合FRAX擴大定義范圍以便更全面篩選出高?；颊遊13]。自身免疫性疾病中全身炎癥過程是導(dǎo)致低骨量和骨質(zhì)疏松的重要原因之一，而在pSS患者中，代謝性酸中毒、遠端腎小管酸中毒、前列腺素E2增加等多種病理環(huán)境亦可引起骨質(zhì)流失，最終造成骨質(zhì)疏松[14]。因此，本研究認為RA患者可結(jié)合FRAX與BMD的評估并及早進行干預(yù)骨質(zhì)疏松的治療；同時，對于其他自身免疫性疾病如pSS，F(xiàn)RAX存在低估其風(fēng)險的可能，F(xiàn)RAX本身需要進一步改善以提高評估的準(zhǔn)確性。

本研究進一步對受試者從年齡、糖皮質(zhì)激素及絕經(jīng)方面進行分析(如表3)，證實高齡、糖皮質(zhì)激素的使用、絕經(jīng)后RA患者，骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率高。糖皮質(zhì)激素是骨量丟失和骨質(zhì)疏松性骨折的重要危險因素，在使用早期即可抑制骨形成、增加骨吸收引起骨量丟失速度加快；即使低劑量、長期使用糖皮質(zhì)激素也可能與骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險增加相關(guān)；此外，糖皮質(zhì)激素的使用還可引起高鈣尿癥，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進繼而引起骨質(zhì)疏松[15]。因此，ACR關(guān)于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療指南中，提出使用糖皮質(zhì)激素患者都應(yīng)接受鈣、維生素D的治療建議[16]。在本研究中，所有RA組或pSS組糖皮質(zhì)激素使用患者均已口服維生素D，僅部分口服鈣類制劑，這可能與鈣類制劑服用后有胃脘部不適、便秘等不良反應(yīng)，及醫(yī)患溝通不良、患者依從性欠佳等多種因素相關(guān)。目前，關(guān)于糖皮質(zhì)激素的劑量，包括平均日劑量以及累積劑量與骨質(zhì)疏松性骨折概率之間具有何種相關(guān)性依然存在爭議；在FRAX中，只是將曾經(jīng)或正在服用糖皮質(zhì)激素超過3個月以上、潑尼松每日劑量5 mg 以上(或同等劑量其他激素)列為臨床危險因素，并未考慮糖皮質(zhì)激素的劑量依賴效應(yīng)，也缺乏對既往或目前狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素的使用是否存在風(fēng)險差異的分析。在我們的數(shù)據(jù)分析中，同時發(fā)現(xiàn)無論是RA組、pSS組還是對照組，高齡、絕經(jīng)也是影響骨質(zhì)疏松性骨折概率的重要因素，這與之前研究[17-18]結(jié)果一致。女性絕經(jīng)后雌激素分泌的減少或男性隨著年齡增長而致可利用雌激素水平的降低會導(dǎo)致與年齡相關(guān)的骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險增加，由此雌激素缺乏和細胞衰老也被認為是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的獨立機制[19]。

分析RA組實驗室指標(biāo)、疾病活動度、關(guān)節(jié)功能情況對骨折風(fēng)險的影響(表4)，結(jié)果可見ACPA、ESR、CRP、DAS28、ESR、HAQ-DI與骨質(zhì)疏松性骨折概率呈正相關(guān)，證實RA特征性因素即高值炎癥指標(biāo)、疾病活動度、HAQ-DI評分可增加骨折風(fēng)險，這與此前多項研究[20-22]結(jié)果一致。研究表明，高滴度ACPA的RA患者骨密度下降明顯，可能與ACPA抗體和破骨細胞及其前體細胞上的瓜氨酸化波形蛋白結(jié)合，直接激活破骨細胞，誘導(dǎo)骨吸收和侵蝕相關(guān)[23]。HAQ-DI高評分RA患者由于關(guān)節(jié)疼痛或畸形限制了日常負重活動、接受陽光照射等，導(dǎo)致其骨量下降；同時他們也被認為具有復(fù)發(fā)性跌倒的高風(fēng)險，因而骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險更高。DMARDS可顯著控制與RA相關(guān)的炎癥，單獨或聯(lián)用DMARDS 降低RA疾病活動度可阻止關(guān)節(jié)周圍侵蝕的進展，改變骨骼重塑從而促進骨骼形成，穩(wěn)定BMD以改善骨骼健康[24]。除了DMARDS，非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素亦可改善疾病活動度，但在本研究中考慮受試者數(shù)量少，未能進一步深入分析不同藥物對骨質(zhì)疏松的影響。

總之，根據(jù)本研究結(jié)果，我們建議RA患者骨折風(fēng)險評估可結(jié)合BMD與FRAX；長期、大量服用糖皮質(zhì)激素以及高齡、絕經(jīng)后女性的RA患者更應(yīng)重視骨折風(fēng)險評估；有效控制RA疾病活動度、改善關(guān)節(jié)功能情況有助于骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)防。同時，我們也應(yīng)該關(guān)注pSS等其他自身免疫病患者骨折風(fēng)險的評估，僅基于BMD的干預(yù)閾值可能并不是最佳方式。當(dāng)然，我們的研究也存在一些不足，如回顧糖皮質(zhì)激素使用時間，受試者存在表述不準(zhǔn)確可能；有部分受試者既往已確診骨質(zhì)疏松癥，已使用雙膦酸鹽或降鈣素類藥物，以及有部分已給予維生素D補充劑、鈣片等預(yù)防骨質(zhì)疏松，在此之前并未進行FRAX或BMD評估，對本研究結(jié)果有一定影響；考慮本研究受試者數(shù)量較少，對于RA組或pSS組患者正在服用非甾體抗炎藥、改善病情等藥物對骨質(zhì)疏松的不同影響作用也未能進一步分析，這些有待以后進一步地深入挖掘。