尹琪楠，韓麗珠，邊原，黃雪飛，雷洋，宋玉潔，童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是一種罕見的急性肺栓塞并發(fā)癥，無論有無癥狀，近端肺動脈發(fā)生血栓以及<500 μm的次微血管病變，導(dǎo)致肺血管阻力增加并進(jìn)展為右心力衰竭。在肺動脈高壓患者中，當(dāng)肺通氣灌注掃描顯示不匹配的灌注缺損并通過右心導(dǎo)管和血管成像證實(shí)時，即懷疑為CTEPH。目前除了終身抗凝，治療方式還包括手術(shù)，血管成形術(shù)和根據(jù)病灶的位置和特點(diǎn)進(jìn)行治療。2020年12月，歐洲呼吸學(xué)會(European Respiratory Society，ERS)發(fā)布《ERS聲明：慢性血栓栓塞性肺動脈高壓》[1]，該聲明內(nèi)容涵蓋CTEPH的定義、診斷、流行病學(xué)、隨訪、病理生理學(xué)、肺動脈內(nèi)膜切除治療、球囊肺血管成形術(shù)、藥物以及聯(lián)合治療、康復(fù)管理等，筆者對該聲明進(jìn)行解讀。

1 CTEPH的定義

2015年，歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)/ERS肺高血壓診斷和治療指南[2]中，說明CTEPH的診斷是基于至少3個月有效抗凝治療后，表現(xiàn)為平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)與肺動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure，PAWP)≤15 mmHg，經(jīng)肺動脈CT血管造影(computed tomography pulmonary angiography，CTPA)、磁共振成像(MRI)可見CTEPH的特定診斷跡象，如環(huán)形狹窄、網(wǎng)/縫和慢性全閉塞(袋狀病變或錐形病變)。

根據(jù)靜息時是否存在肺動脈高壓，目前有兩個術(shù)語用于描述有癥狀的慢性血栓栓塞性肺動脈閉塞患者：CTEPH和慢性血栓栓塞性疾病(chronic thromboembolic disease，CTED)。降低的mPAP、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)閾值可能影響CTED患者被認(rèn)定為CTEPH患者[3-7]。對于慢性血栓栓塞性肺疾病(chronic thromboembolic pulmonary disease，CTEPD)患者，肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)的存在不僅是有血栓阻塞近端血管的結(jié)果，還可能與繼發(fā)性微血管病變以及潛在的肺部疾病或左心疾病有關(guān)。心肺功能運(yùn)動試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise test，CPET)和運(yùn)動狀態(tài)下右心導(dǎo)管檢查(exercise right heart catheterisation，ex-RHC)有助于定義CTEPD。CPET的應(yīng)用包括每分鐘通氣量/每分鐘二氧化碳產(chǎn)生量(VE/VCO2)斜率和呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)，CPET不僅用于預(yù)后，還用于疑似肺血管疾病患者呼吸困難的鑒別診斷。在許多CTEPH患者中，mPAP通過手術(shù)或多種藥物治療得以恢復(fù)，患者雖感覺無明顯異常，但所有肺血管難以恢復(fù)至發(fā)病前的狀態(tài)。此外，預(yù)期壽命可能在一定程度上受到終身抗凝相關(guān)的潛在治療風(fēng)險影響。

2 CTEPH的診斷

對于PH患者，V/Q掃描顯示不匹配的灌注缺損，懷疑CTEPH時，診斷流程見圖1。V/Q掃描仍然是排除CTEPD的最有效篩選工具。VQ單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(single photon emission computed tomography，SPECT)已被證明優(yōu)于平面成像，是首選方法。

圖1 CTEPH診斷流程

3 CTEPH的流行病學(xué)

CTEPH是一種罕見且不易診斷的肺栓塞并發(fā)癥，首次出現(xiàn)時可能被誤診為急性肺栓塞。根據(jù)不同國家CTEPH的流行病學(xué)分析估計，日本患病率為19‰，美國和歐洲患病率30‰～50‰[8]。目前文獻(xiàn)尚不能證明靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)患者使用維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKAs)和非維生素K拮抗劑口服抗凝劑(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOACs)治療時CTEPH發(fā)病率的差異。但在某些特定情況下，如《ESC急性肺栓塞診斷和治療指南》(2019版)推薦使用NOACs而不是VKA，因?yàn)镹OACs使用方便，耐受性更好[9-10]。在其他特殊臨床情況下，如肥胖患者體質(zhì)量指數(shù)>40 kg·(m2)-1或體質(zhì)量>120 kg，伴隨質(zhì)子泵抑制劑或可減少達(dá)比加群胃腸道吸收的H2拮抗劑等，藥動學(xué)必須仔細(xì)考慮優(yōu)化這些藥物的風(fēng)險/效益，以預(yù)防血栓栓塞事件和CTEPD復(fù)發(fā)[11-12]。臨床上永久性血管內(nèi)裝置(起搏器、輸液室、VA分流器)、炎癥性腸病和原發(fā)性血小板血癥已被確定為CTEPH的危險因素[13-14]。

4 CTEPH的病理生理學(xué)

解剖學(xué)角度，大彈性肺動脈近端栓塞和<500 μm肺血管繼發(fā)性微血管病變參與CTEPH患者PVR的增加。在近端，這些病變似乎是組織學(xué)上與血管成像上所知的縫隙、網(wǎng)、狹窄或囊袋相對應(yīng)的病變。此外，大而有彈性的肺動脈長期受到肺動脈壓升高的影響，導(dǎo)致動脈瘤樣病變，血管壁厚度增加。不同的是，典型的阻塞性慢性血栓栓塞性病變表現(xiàn)為血管閉塞，偶爾還會出現(xiàn)多發(fā)性繼發(fā)性腔，稱為碎屑狀病變。微血管病變的特點(diǎn)是在毛細(xì)血管前動脈、毛細(xì)血管(嚴(yán)重者為肺血管瘤樣病變)和肺小靜脈(肺小靜脈閉塞樣病變)的水平上重塑。

5 手術(shù)治療CTEPH

肺動脈內(nèi)膜切除術(shù)(pulmonary endarterrectomy，PEA)是可手術(shù)患者的首選治療方法，可使血流動力學(xué)和臨床改善，降低早期死亡率。PEA是否成功沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，PEA術(shù)后殘余肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)亦無標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)的PH更為罕見，在英國的系列研究中，356例患者中只有6例在PEA后出現(xiàn)新的肺栓塞[17]。PEA術(shù)后早期對嚴(yán)重殘余PH的處理具有挑戰(zhàn)性，是最常見的院內(nèi)死亡原因。體外膜肺氧合(extra corporeal membrane oxygenation，ECMO)可成功幫助挽救嚴(yán)重殘余PH和血流動力學(xué)衰竭的患者，并允許橋接肺移植，但經(jīng)驗(yàn)有限[18]。藥物治療在早期階段尚未證明有益。PEA后患者長期預(yù)后也受到殘余PH的影響，數(shù)據(jù)顯示，重新評估時mPAP≥38 mmHg和PVR≥425 dynes·s-1·cm-5可預(yù)測與CTEPH相關(guān)的死亡[15]。開始藥物治療的建議閾值為mPAP>30 mmHg[16]。對于術(shù)后PVR>300 dynes·s-1·cm-5的患者，有證據(jù)表明在CHEST-1研究中使用利奧西呱可降低PVR并改善6 min步行距離(6MWD)[19]。2018WSPH治療算法建議對PEA后持續(xù)癥狀性PH的患者使用藥物治療并考慮使用肺血管球囊擴(kuò)張成形術(shù)(balloon pulmonary angioplasty，BPA)或重做PEA[20]。

BPA不能替代PEA或CTEPH的藥物靶向治療，BPA填補(bǔ)CTEPH患者不符合PEA條件的干預(yù)空白，可以考慮將BPA與任何一種療法結(jié)合作為一種補(bǔ)充治療方式[21-23]。BPA通過改善肺循環(huán)的血流，改善肺功能、右心室功能、肺血流動力學(xué)、6MWD、功能分級和生活質(zhì)量。目前普遍認(rèn)為BPA相關(guān)的肺損傷是由鋼絲操作或球囊過度擴(kuò)張期間的機(jī)械性血管損傷引起的[24]。結(jié)果表明，不同人群BPA后并發(fā)癥發(fā)生率與BPA時PH的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。BPA的治療仍有致死風(fēng)險。在較短的時間，BPA已經(jīng)從一種實(shí)驗(yàn)性治療方式發(fā)展成為不能手術(shù)的CTEPH的既定治療方案。

6 CTEPH的治療

6.1藥物治療 除了終身抗凝外，CTEPH的基礎(chǔ)治療還包括右心力衰竭時給予的利尿劑和低氧血癥患者氧氣。傳統(tǒng)上，VKAs是PAH和CTEPH抗凝治療的主要藥物，但NOACs的應(yīng)用越來越多。關(guān)于NOACs在CTEPH中的有效性和安全性，目前還沒有強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)。此外，在CTEPH中NOACs和肺血管擴(kuò)張劑之間的藥物相互作用還需要了解。在BPA治療的情況下，大多數(shù)專家似乎都在進(jìn)行不間斷的持續(xù)VKA治療。VKAs(INR靶點(diǎn)2.5)也在血栓性抗磷脂綜合征(狼瘡抗凝劑、抗心磷脂抗體和同一同種型抗-β2-糖蛋白I抗體呈三重陽性)的高?；颊咧芯哂斜萅OACs更多的益處和更少的風(fēng)險[25]。

鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑利奧西呱顯著增加6MWD，并降低PVR[19]。利奧西呱被批準(zhǔn)用于不能手術(shù)的CTEPH或PEA后持續(xù)性/復(fù)發(fā)性PH的患者。此外，在不能手術(shù)的CTEPH患者中使用內(nèi)皮素抑制劑聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑或利奧西呱進(jìn)行初始口服聯(lián)合治療[26]與單藥治療相比，首次口服聯(lián)合治療導(dǎo)致PVR更明顯的降低。西地那非是一種磷酸二酯酶5型抑制劑，未被批準(zhǔn)用于CTEPH。雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonist，ERA)波生坦不被批準(zhǔn)用于CTEPH。對于不能手術(shù)的CTEPH或PEA后持續(xù)性/復(fù)發(fā)性PH患者，曲前列尼爾的上市許可是有效的，6MWD、PVR、功能分級和NT-proBNP均有改善。

大多數(shù)CTEPH患者在BPA和(或)PEA治療后臨床和血流動力學(xué)都有明顯改善。即使PEA和(或)BPA在休息時肺血流動力學(xué)正常，終身抗凝也是強(qiáng)制性的，而通常不再需要利尿劑和氧氣。同樣，在成功的BPA和(或)PEA后，可以考慮停止或減少PH藥物。

6.2綜合治療 目前的治療模式已經(jīng)演變?yōu)榘ǘ嗄Ｊ骄C合應(yīng)用。這種方法包括采用PEA、BPA和藥物治療的組合，分別針對近端病變、遠(yuǎn)端病變和微血管病變。肺移植很少被考慮其中。在可手術(shù)的CTEPH患者中，對術(shù)前PVR較高患者采用PH靶向治療可改善術(shù)前肺血流動力學(xué)，并有可能降低PEA的發(fā)病率和死亡率。目前還不能根據(jù)結(jié)果確定可手術(shù)性CTEPH患者術(shù)前PH靶向治療是否能提高生存率。根據(jù)PH的嚴(yán)重程度，具有混合性解剖病變的低風(fēng)險患者可在術(shù)后隨訪期間進(jìn)行PEA，必要時進(jìn)行BPA，高?；颊?術(shù)前PVR高)可能受益于聯(lián)合治療，采用BPA(術(shù)前或術(shù)中同時)和PEA降低手術(shù)風(fēng)險，提高最終療效。然而，到目前為止，關(guān)于該策略對術(shù)后結(jié)果影響的數(shù)據(jù)非常有限，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)其臨床相關(guān)性。

7 康復(fù)

盡管康復(fù)的有益效果尚未完全了解，但在肺動脈高壓和CTEPH的動物模型中，骨骼肌毛細(xì)血管的增加以及康復(fù)后右心室功能的改善都能測量。盡管與PAH相比，CTEPH的運(yùn)動生理學(xué)略有不同，但有理由相信，兩種情況下康復(fù)的積極作用是相似的。大多數(shù)關(guān)于CTEPH和PAH康復(fù)的關(guān)鍵試驗(yàn)都是基于三級轉(zhuǎn)診機(jī)構(gòu)的住院培訓(xùn)。PH的運(yùn)動訓(xùn)練應(yīng)該由PH專家和在嚴(yán)重受損患者的康復(fù)方面有經(jīng)驗(yàn)的物理醫(yī)師單獨(dú)調(diào)整和密切監(jiān)督?；颊咴趫?zhí)行有監(jiān)督的康復(fù)計劃之前，應(yīng)接受優(yōu)化的目標(biāo)治療，并處于穩(wěn)定的臨床狀態(tài)[1]?？祻?fù)的另一個潛在作用是在PEA和BPA后的恢復(fù)階段。

本文雖對PH的藥物進(jìn)行介紹，但是未對其每一類藥物進(jìn)行具體的用法用量說明以及其可能的不良反應(yīng)，也沒有進(jìn)行推薦級別的分級?！吨袊蝿用}高壓診斷與治療指南(2021版)》[27]及《2020 加拿大心血管學(xué)會/加拿大胸科學(xué)會立場聲明：肺動脈高壓》[28]進(jìn)行治療PH藥物的總結(jié)以及比較，見表1。

表1 PH靶向藥物在不同指南間的比較

總之，本聲明概述了有關(guān)診斷的文獻(xiàn)和當(dāng)前實(shí)踐的回顧，以及CTEPH的管理。聲明總結(jié)目前的知識，并且對于未來進(jìn)一步的研究給出了建議，為CTEPH的規(guī)范化管理提供了參考。