重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院(400000) 潘 紅 李龍飛 林 冰 馬英杰 時桂倩 潘海英 鐘曉妮

【提 要】 目的 本研究旨在建立男男性行為者(men who have sex with men，MSM)艾滋病暴露前預(yù)防用藥(pre-exposure prophylaxis，PrEP)依從性的列線圖預(yù)測模型，為基層防控人員提供可直觀判斷服藥依從性的測量工具，以提醒服藥依從性差者，從而降低其HIV新發(fā)感染。方法 采用非概率抽樣法在中國重慶、四川、新疆、廣西四個地區(qū)招募MSM進(jìn)入臨床試驗，隨機(jī)分為每日用藥組和性行為前后用藥組，每3月進(jìn)行臨床隨訪和問卷調(diào)查。共有855名MSM進(jìn)入服藥依從性研究。采用單因素及多因素logistic回歸分析，篩選影響MSM服藥依從性的因素，以構(gòu)建列線圖預(yù)測模型。通過一致性指數(shù)及校準(zhǔn)曲線評價列線圖模型性能。結(jié)果 隨訪中MSM服藥依從性差的比例為58.95%。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示：性行為前后用藥模式、與男性性伴發(fā)生的所有肛交行為均使用安全套、有時或經(jīng)常通過互聯(lián)網(wǎng)性伴是依從性好的促進(jìn)因素，OR值分別為：1.9513、1.7660、1.5064；認(rèn)為艾滋病對自己或家人的威脅大、民族為漢族等是依從性好的阻礙因素，OR值分別為0.5912、0.5495。通過bootstrapping方法驗證顯示列線圖模型具有良好的判別能力[C-index：0.65(95%CI：0.61～0.0.69)，校正后的C-index為0.63]。結(jié)論 列線圖較好地預(yù)測了MSM服藥依從性，為艾滋病防控一線工作人員提供了比較直觀、可視化預(yù)期服藥依從性的測量工具，方便對服藥者進(jìn)行評估，具有一定的應(yīng)用價值。

目前全球艾滋病流行形勢嚴(yán)峻。根據(jù)聯(lián)合國艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署(The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS，UNAIDS)最新報告[1]，2019年全球艾滋病毒新發(fā)感染者約170萬，艾滋病毒攜帶者已達(dá)到3800萬，迄今全球約3270萬死于艾滋病相關(guān)病癥，其中2019年就有69萬死于艾滋病相關(guān)病癥。

男男性行為者(men who have sex with men，MSM)作為HIV感染的高風(fēng)險人群，其感染HIV的機(jī)會是普通人群的26倍[1]。在中國，男男性行為者新發(fā)感染率呈不斷上升趨勢。據(jù)估計，中國艾滋病經(jīng)男男同性傳播比例由2006年的2.5%上升至2016年的28.0%[2-3]。降低居高不下的HIV新發(fā)感染率，采取有效預(yù)防措施減少HIV的傳播和蔓延顯得尤為重要。

艾滋病暴露前預(yù)防用藥(pre-exposure prophylaxis，PrEP)作為一種預(yù)防策略，是目前艾滋病預(yù)防研究的熱點。國內(nèi)外多項臨床試驗已經(jīng)對其有效性和安全性進(jìn)行了驗證[4-5]。PrEP能有效減少高危人群的HIV新發(fā)感染率，但其效果依賴于用藥依從性，對于堅持服藥者，PrEP可以減少高達(dá)92%的感染風(fēng)險[6-7]。鑒于用藥依從性會影響PrEP預(yù)防HIV新發(fā)感染的有效性，故對MSM服藥依從性的準(zhǔn)確預(yù)測和判斷，進(jìn)而采取有針對性的干預(yù)措施以提高服藥依從性就顯得尤為重要。

若PrEP策略在全國推廣，工作實施者主要是疾病預(yù)防控制中心工作人員，為工作人員提供比較直觀、可視化預(yù)期服藥依從性的測量工具尤為重要。通過預(yù)測依從性差者可以盡早對其采取干預(yù)措施，提高服藥依從性。列線圖恰巧滿足這一需求，它將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬膱D形，使預(yù)測模型的結(jié)果更具有可讀性[8]，方便對服藥者進(jìn)行評估。

因此，本研究在國家“十二五”科技重大專項課題的基礎(chǔ)上，以中國西部重慶、四川、新疆、廣西的MSM人群作為研究對象，開展PrEP預(yù)防HIV新發(fā)感染的臨床試驗，基于列線圖對服藥依從性好的概率建立模型進(jìn)行預(yù)測，為疾病預(yù)防控制中心相關(guān)工作人員提供可直觀判斷依從性的測量工具，方便篩選出服藥依從性差者進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)，從而提高其服藥依從性，降低HIV新發(fā)感染率。

資料與方法

1.研究對象

本研究于2013年4月-2015年9月采用非概率抽樣在重慶、四川、新疆、廣西地區(qū)招募研究對象并開展多中心的臨床干預(yù)研究。所有的研究對象均經(jīng)過嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)抗HIV陰性；(3)平均每2周有1次及以上性生活；(4)試驗前1月有至少一個同性性伴；(4)愿意在指導(dǎo)下使用研究用藥并參加試驗達(dá)96周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)篩選時HIV抗體陽性；(2)篩選時HBsAg或抗HBc陽性；(3)有嚴(yán)重心、肝(AST、ALT超過正常值上限1.5倍)、腎(BUN、Cr超過正常上限)疾病或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾??；(4)晚期腫瘤；(5)進(jìn)入試驗前的一年內(nèi)酗酒；(6)有嚴(yán)重疾病，研究者認(rèn)為可能影響志愿者的干預(yù)、防治或評估等。

2.研究方法

將篩選納入研究的MSM隨機(jī)分為每日用藥組和性行為前后用藥組。每日用藥組每日口服TDF300mg；性行為前后用藥組在性行為前48h～24h口服1次TDF 300mg(規(guī)格300mg/片，性行為后2h內(nèi)加服1次TDF 300mg，24h內(nèi)服藥量不超過300mg(由Pharmacare Limited Trading as Aspen Pharmacare生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號為H20080319)，每3月對研究對象進(jìn)行臨床隨訪和問卷調(diào)查。

本研究服藥依從性使用全程的PrEP服藥率來評價，服藥率=隨訪期間實際使用的藥物總數(shù)/在隨訪期間應(yīng)服用藥物的總數(shù)，服藥率≥0.8依從性高，服藥<0.8依從性低。

3.研究內(nèi)容

社會人口學(xué)特征(年齡、戶口、民族、文化程度、就業(yè)情況、婚姻狀況、個人月均收入)，艾滋病相關(guān)知識、態(tài)度和行為(HIV知識得分、艾滋病毒檢測、HIV咨詢、HIV的嚴(yán)重程度、周邊MSM人群艾滋病感染比率、艾滋病對自己/家人威脅程度、性行為方式、過去一個月是否有無保護(hù)肛交行為、安全套使用情況、互聯(lián)網(wǎng)尋找性伴頻率、飲酒頻率、性病史、商業(yè)性服務(wù)行為情況、吸毒史)，PrEP服藥情況。

4.質(zhì)量控制

本研究試驗方案由衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)、流行病學(xué)、心理學(xué)以及傳染病學(xué)等多學(xué)科專家共同制定。通過重慶醫(yī)科大學(xué)倫理委員會審批(審批號：2012010)。參與研究的每位調(diào)查隨訪人員和專業(yè)技術(shù)人員均經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)。所有研究對象均簽署試驗知情同意書，并告知對其進(jìn)行隱私保護(hù)，參加研究和研究中的個人資料均屬保密，且在整個隨訪研究中，我們會對每個受試者進(jìn)行唯一編號，通過編號(ID號)來確定受試者身份，以減少由于私密性造成的結(jié)果偏差。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

采用χ2檢驗比較不同特征MSM的服藥依從性的差異，將P值≤0.1的變量納入logistic回歸，構(gòu)建預(yù)測模型，并通過rms程序包建立列線圖。使用bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗證并計算一致性指數(shù)。采用SAS 9.4、R4.0.2進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。

結(jié) 果

1.男男性行為者服藥依從性的單因素和logistic回歸分析

本次研究共納入855名MSM的PrEP依從性調(diào)查，其中服藥依從性好者351名(41.05%)、服藥依從性差者504名(58.95%)。單因素結(jié)果顯示：用藥模式、艾滋病知識得分、艾滋病對自己或家人威脅、互聯(lián)網(wǎng)尋找性伴頻率、飲酒頻率等在服藥依從性上的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其他因素?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 MSM服藥依從性的單因素分析結(jié)果

以服藥依從性為因變量(依從性高=1，依從性低=0)，進(jìn)行二元logistic回歸分析。結(jié)果顯示：性行為前后用藥模式、與男性性伴發(fā)生的所有肛交行為均使用安全套、有時或經(jīng)常通過互聯(lián)網(wǎng)尋找性伴是依從性好的促進(jìn)因素，OR值分別為：1.9513、1.7660、1.5064；認(rèn)為艾滋病對自己或家人的威脅大、民族為漢族等是依從性好的阻礙因素，OR值分別為0.5912、0.5495。詳見圖1。

圖1 MSM服藥依從性的logistic回歸分析結(jié)果

2.預(yù)測MSM服藥依從性的列線圖風(fēng)險模型的建立

本研究基于logistic回歸模型中影響依從性的因素，建立預(yù)測依從性的列線圖模型，見圖2。列線圖左側(cè)為影響依從性的變量名稱、得分和服藥依從性的預(yù)測概率，右側(cè)為變量的具體分類、標(biāo)注了刻度的線段，包括每個變量的單項得分、總分和發(fā)生服藥依從性好的概率。假定一個服藥者具有以下特征：每日用藥組、漢族、未婚、認(rèn)為艾滋病對自己或家人威脅大、與男性性伴所有肛交性行為均使用安全套、有時/經(jīng)常通過互聯(lián)網(wǎng)尋找性伴，則根據(jù)列線圖，分別得0分、0分、35分、0分、70分、50分，總分為155分，所對應(yīng)依從性好的發(fā)生概率為0.35，對此可以判斷該服藥者依從性較差。

圖2 預(yù)測MSM服藥依從性的列線圖模型

3.MSM服藥依從性的列線圖模型的驗證

通過bootstrapping方法驗證顯示該列線圖模型具有良好的判別能力[C-index：0.65(95%CI：0.61～0.69)，校正后的C-index為0.63]。

對列線圖模型進(jìn)行驗證，校準(zhǔn)曲線描述了實際發(fā)生概率與預(yù)測概率之間的一致性。X軸表示預(yù)測的依從性好的發(fā)生概率。Y軸為實際依從性好的發(fā)生概率。對角線虛線表示一個理想的校準(zhǔn)模型，即預(yù)測的概率與實際結(jié)果完全相同。虛線表示列線圖的預(yù)測性能，虛線與理想線的擬合越接近，預(yù)測效果越好。實線表示修正后的偏差。校正圖顯示預(yù)測結(jié)果與實際觀測結(jié)果比較一致(圖3)。

圖3 MSM服藥依從性的列線圖模型的驗證

討 論

1.構(gòu)建預(yù)測MSM服藥依從性列線圖模型

列線圖模型是一種基于logistic回歸分析將結(jié)果轉(zhuǎn)換為可視化圖形的計算工具。它綜合多個指標(biāo)，然后按照一定比例在同一平面上繪制帶到刻度的線段，通過簡單的計算總分就可以個體化預(yù)測結(jié)局的發(fā)生概率。比傳統(tǒng)的預(yù)測評估方法更加直觀、方便，可以為研究者和工作者提供便捷有利的工具[9]。近年來在臨床研究和醫(yī)學(xué)實踐中得到越來越多的關(guān)注和應(yīng)用[9-11]。目前國內(nèi)有研究就高脂血癥患者用藥依從性建立列線圖模型，綜合評估用藥依從性差的發(fā)生率[12]，還有就高血壓患者治療不依從性風(fēng)險的預(yù)測，借助列線圖指導(dǎo)臨床篩選高風(fēng)險的患者[13]，以及構(gòu)建列線圖模型來預(yù)測COPD患者吸入裝置使用的不依從風(fēng)險等[14]，但目前國內(nèi)公共衛(wèi)生領(lǐng)域尚未有在艾滋病預(yù)防用藥依從性方面的列線圖模型的研究。

本研究以中國西部的855例MSM作為研究對象，依從性來源于臨床隨訪調(diào)查，影響因素通過基線調(diào)查獲取資料，構(gòu)建了MSM服藥依從性的可視化列線圖預(yù)測模型?；鶎臃揽厝藛T可以通過構(gòu)建的列線圖直觀地篩選和識別服藥依從性低者，并對其提前干預(yù)，以提高PrEP預(yù)防HIV新發(fā)感染的有效性，在公共衛(wèi)生層面有效遏制HIV的傳播。

2.提高M(jìn)SM服藥依從性

本研究顯示，服藥依從性的可干預(yù)因素有：用藥模式、互聯(lián)網(wǎng)尋找性伴頻率、安全套使用情況、艾滋病對自己或家人威脅程度。在用藥模式上，性行為前后用藥組較每日用藥組更容易發(fā)生高服藥依從性，可能與這種服藥模式下受試者更容易記住服藥有關(guān)，性行為前后進(jìn)行服藥可以增強(qiáng)受試者的服藥動機(jī)，更容易采取服藥這種自我保護(hù)行為，覺得預(yù)防效果更好[15-16]。有時或經(jīng)常通過互聯(lián)網(wǎng)尋找性伴者更容易依從，說明該特征的MSM風(fēng)險意識較強(qiáng)，但同時互聯(lián)網(wǎng)尋找性伴是HIV陽轉(zhuǎn)的危險因素[17]，提醒我們要對該感染風(fēng)險高的人群進(jìn)行健康教育。所有肛交性行為均使用安全套者具有更強(qiáng)的自我保護(hù)意識，自律意識較強(qiáng)，更容易發(fā)生按時服藥和不漏服的良好行為，因此更容易高依從。認(rèn)為艾滋病對自己/家人的威脅大者更容易不依從，與先前的研究不太一致，提示本研究受試者可能對自己的疾病風(fēng)險認(rèn)知有偏差[18-19]，對自己風(fēng)險感知的認(rèn)知偏差不利于采取合理的預(yù)防措施，勢必造成不注重預(yù)防或醫(yī)療服務(wù)的過度使用和浪費。提示預(yù)防工作者應(yīng)該為MSM提供專業(yè)的風(fēng)險咨詢，積極引導(dǎo)該人群采取合理和適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。本研究中服藥依從性的不可干預(yù)因素有婚姻狀況和民族。我們很難對其進(jìn)行干預(yù)，但是有助于我們就危險因素進(jìn)行早期識別，以便采取措施改善該人群的服藥依從性。

本研究也有一定的局限性：首先，由于該人群的隱蔽性，我們只能通過非概率抽樣獲取樣本，可能會導(dǎo)致一些偏差；其次，依從性的高或低是通過服藥次數(shù)計算服藥率進(jìn)行判斷的，而服藥次數(shù)為受試者自我報告，可能有部分受試者錯報實際服藥次數(shù)；另外，本次研究樣本量較少，模型的穩(wěn)定性和精確度還需驗證，后期將考慮增大樣本量，對模型進(jìn)行完善和優(yōu)化，并對該模型進(jìn)行外部驗證以進(jìn)一步考察預(yù)測效果。