徐敏忠 陳修華

（浙江海森藥業(yè)股份有限公司，浙江 金華 322104）

吡咯烷是一個(gè)五元含氮雜環(huán)化合物，可以說是最簡單的生物堿，由于環(huán)的張力較小，穩(wěn)定性較好，吡咯烷衍生物廣泛存在于許多藥物和天然產(chǎn)物中，吡咯烷衍生物是最重要的五元含氮雜環(huán)骨架材料和關(guān)鍵結(jié)構(gòu)核，在藥物化學(xué)、材料科學(xué)和天然產(chǎn)物等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，例如作為許多藥物的關(guān)鍵砌塊或化工中間體，在醫(yī)藥、食品、農(nóng)藥、日用化學(xué)品、涂料、紡織、印染、造紙、感光材料、高分子材料等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。如抗菌劑吡咯酸，西他沙星、莫西沙星等[1]-[3]。

吡咯烷傳統(tǒng)的制備可通過羰基化合物與胺的縮合反應(yīng)，如Knorr 吡咯合成、Hantzsch 吡咯合成，Barton-Zard 反應(yīng)和Paal-Knorr 反應(yīng)，但是這些合成方法的反應(yīng)條件通常是高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等，因此當(dāng)分子中含敏感基團(tuán)時(shí)，此類方法便不再實(shí)用[4]-[6]。除此之外，五元雜環(huán)化合物的合成可通過[3+2]環(huán)加成反應(yīng)[7]-[11]，亞甲胺葉立德(Azomethine ylide,C＝N＋—C－)作為C＋—N—C－型的1,3-偶極子，早在20 世紀(jì)60 年代由德國化學(xué)家Huisgen 發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于有機(jī)合成中[12]。如今，亞甲胺葉立德參與的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)已成為最普遍的含氮五元雜環(huán)的合成方法之一[13]。本文通過甲亞胺葉立德與烯烴衍生物發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)合成了三種吡咯烷并環(huán)小砌塊。

一、實(shí)驗(yàn)部分

（一）儀器與試劑

文中所用的試劑均為市售化學(xué)純（CP）或分析純（AR）級(jí)，無須特別處理，直接使用。產(chǎn)品的純度、粗產(chǎn)物中各組分的含量和反應(yīng)跟蹤使用氣相色譜儀（Agilent 7890B）；有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板（TLC）跟蹤監(jiān)測。產(chǎn)物純化使用GF254 硅膠，以不同比例的混合有機(jī)溶劑作為洗脫劑。

核磁共振在Bruker DRX-400（400 MHz）核磁共振儀上測定，化學(xué)位移值以ppm 為單位，以四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標(biāo)。

（二）化合物4a～4c的制備

1.化合物2a～2c的制備

將水浴鍋中的冷凍鹽水冷卻至-10℃，稱取1a（8 g,42.5 mmol）溶于DCM（80 mL）,置于冰浴冷卻至-10℃，加入三氟乙酸（0.5 g,4.2 mmol），10 min 后緩慢加滴加DCM（10ml）和甲氧甲基三甲硅甲基芐胺（20 g,85 mmol）混合溶液，控制溫度-5℃±3，滴加完畢后緩慢將體系升溫至常溫反應(yīng)，反應(yīng)3 小時(shí)后開始取樣反應(yīng)液，用GC 和TCL 點(diǎn)板追蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)過夜，結(jié)束反應(yīng)加入后，用100 mL 碳酸鉀水溶液淬滅反應(yīng)，DCM（80 mL×3）萃取3 次，合并DCM 用碳酸鉀水溶液（50 mL×3）萃取3次和飽和食鹽水（50 mL×3）洗滌3 次，無水Na2SO4加入經(jīng)處理后的料液中干燥2 小時(shí)，用45℃左右熱水，旋蒸除去DCM，最后減壓整干，剩余物通過柱色譜（V(石油醚）:V(乙酸乙酯）=20:1～ 10:2），得到較純產(chǎn)物2a。

2.化合物3a～3c的制備。2a（12 g,37.3 mmol）溶于60 mL 甲苯中，加入碳酸氫鈉（15.7 g,186.5 mmol）和氯甲酸芐酯（12.7 g,74.6 mmol），將反應(yīng)體系加熱至回流，反應(yīng)0.5 小時(shí)后取樣反應(yīng)料液，用GC追蹤反應(yīng)進(jìn)程，2 h 反應(yīng)完成，體系降溫至室溫后，加入80 mL 水和50 mL 乙酸乙酯，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液（80 mL×2）洗2 次和飽和食鹽水（50 mL×2）洗2 次，無水Na2SO4加入經(jīng)處理后的料液中干燥2 小時(shí)，用45℃左右熱水，旋蒸除去DCM，最后減壓整干，剩余物通過柱色譜(V(石油醚 :V(乙酸乙酯)=20:1～ 10:2)，得到產(chǎn)物3a。

3.化合物4a～4c的合成。將3a（10 g,27 mmol）溶于50 mL 甲醇中，加入NaOH（2.2 g,55 mmol）和20 mL 水，反應(yīng)0.5 小時(shí)后，取樣反應(yīng)料液，用GC 和TCL 點(diǎn)板追蹤反應(yīng)進(jìn)程，2 h 皂化完成。用50℃左右熱水，旋蒸除去甲醇，最后減壓整干，加入50 mL 水，用稀鹽酸將體系調(diào)至中性，DCM（60 mL×3）萃取3 次，合并有機(jī)相飽和食鹽水（50 mL×2）洗2 次，無水Na2SO4加入經(jīng)處理后的料液中干燥2 小時(shí)，用45℃左右熱水，旋蒸除去DCM，最后減壓整干，得到產(chǎn)物4a。

二、結(jié)論

本文通過烯烴衍生物與甲亞胺葉立德的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)、芐氧羰基取代、皂化合成了三種吡咯并環(huán)衍生物。該化合物制備工藝簡單，用途廣泛，具有原料便宜易得、路線簡便、易處理、減少了對(duì)環(huán)境污染問題及環(huán)保后處理成本、避免了高溫條件下的合成工藝等優(yōu)點(diǎn)，合成的3-羧酸吡咯衍生物性質(zhì)穩(wěn)定易儲(chǔ)存，可作為小分子砌塊與藥物中間體反應(yīng)得到新的藥物類似物。