【作 者】何奕松，余行，張盛元，羅勇，傅玉川

1 四川大學(xué)華西醫(yī)院 放療科，成都市，610041

2 四川大學(xué)核科學(xué)技術(shù)研究所，輻射物理與技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都市，610064

0 引言

惡性腫瘤的精確放射治療，要求腫瘤醫(yī)師準(zhǔn)確地勾畫(huà)靶區(qū)（target volumes,TVs）和危及器官（organ at risks,OARs），通過(guò)最優(yōu)化的計(jì)劃設(shè)計(jì)來(lái)獲得治療所要求的劑量分布目標(biāo)[1-2]。雖然已有許多勾畫(huà)指南和專家共識(shí)發(fā)表，但在臨床實(shí)踐中仍普遍存在觀察者間誤差（inter-observer variability,IOV），且手動(dòng)勾畫(huà)（manual segmentation,MS）會(huì)耗費(fèi)腫瘤醫(yī)師大量時(shí)間[3-4]。隨著醫(yī)學(xué)影像自動(dòng)分割技術(shù)的發(fā)展，將基于圖譜（atlas-based,AB）或基于深度學(xué)習(xí)（deep-learning-based,DL）的自動(dòng)勾畫(huà)（automatic segmentation,AS）應(yīng)用于放療領(lǐng)域逐漸成為可能[5-7]。許多研究已經(jīng)證實(shí)AS能在保證較高精度的同時(shí)降低IOV和時(shí)間消耗[8-9]。

為了表征AS對(duì)感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）的勾畫(huà)精度，通常的做法是比較其與對(duì)應(yīng)MS之間的相似度。其中Dice相似性系數(shù)（Dice similarity coefficient,DSC）是比較的主要參數(shù)之一，計(jì)算AS和MS面積或體積上的重合度，其值越接近1，說(shuō)明越相似[10]。由于DSC的整體性計(jì)算特點(diǎn)，它無(wú)法準(zhǔn)確地捕捉輪廓之間的局部偏移，這種偏移可表現(xiàn)為局部欠缺勾畫(huà)（under-delineation,UD）或局部過(guò)度勾畫(huà)（over-delineation,OD）。有時(shí)，UD或OD會(huì)因?yàn)轶w積占比小而在計(jì)算DSC時(shí)被忽略，而這在實(shí)際的臨床判斷中卻是不能被忽視的[11]。

為降低UD、OD帶來(lái)的不確定性，研究者們?cè)谠u(píng)估時(shí)增加豪斯多夫距離（Hausdorff distance,HD）來(lái)進(jìn)行輔助判斷[12]。HD是基于距離的相似性參數(shù)，越接近0，說(shuō)明越相似。HD能在一定程度上輔助DSC描述由UD、OD帶來(lái)的最大偏移，但由于它的高度敏感性，占比小而偏移大的UD或OD會(huì)使HD陡然增大，從而混淆實(shí)際判斷。采用DSC和HD并行的方式，能在一定程度上描述輪廓間的幾何相似性，但要從臨床實(shí)踐角度做到全面準(zhǔn)確的相似度表征，還需要增加帶有醫(yī)學(xué)性考慮的參量。

針對(duì)這一問(wèn)題，近年來(lái)已有多項(xiàng)研究聚焦于如何讓相似性參數(shù)單一化且?guī)в兄饔^的醫(yī)學(xué)性考慮。YEGHIAZARYAN等[13]提出了一種混合特征集群邊界重疊指標(biāo)，能夠懲罰重合度不佳的區(qū)域，避免參數(shù)值過(guò)度膨脹。LI等[14]提出了一種線性化校正幾何參數(shù)的方法，能夠根據(jù)腫瘤醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)校正輪廓的幾何參數(shù)，使其帶有醫(yī)學(xué)主觀性考慮。KIM等[15-16]提出了一種具有醫(yī)學(xué)考慮的輪廓相似性參數(shù)，基于雙向局部距離，采用內(nèi)懲罰系數(shù)（inside level,il）和外懲罰系數(shù)（outside level,ol）來(lái)計(jì)算待測(cè)試輪廓的得分。

針對(duì)放療靶區(qū)勾畫(huà)中AS和MS的相似度評(píng)價(jià)問(wèn)題，利用KIM等提出的醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)（medical similarity index,MSI），通過(guò)設(shè)置不同的il和ol對(duì)UD和OD進(jìn)行不同程度的懲罰來(lái)表征AS的勾畫(huà)精度，并與以DSC為代表的幾何相似性參數(shù)進(jìn)行比較，從而探討利用MSI評(píng)價(jià)放療中靶區(qū)自動(dòng)勾畫(huà)效果的可行性。

1 材料和方法

1.1 MSI方法

將手動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果（輪廓記為ground truth,GT）作為參考來(lái)評(píng)價(jià)自動(dòng)勾畫(huà)（輪廓記為prediction,PR）。MSI的計(jì)算主要包含三個(gè)步驟（見(jiàn)圖1）。首先計(jì)算PR到GT的雙向局部距離（bidirectional local distance,BLD）[15]，然后根據(jù)由正態(tài)分布派生的權(quán)重函數(shù)（weight function,WF）計(jì)算醫(yī)學(xué)性函數(shù)（medical consideration function,MCF），最后根據(jù)MCF計(jì)算得到MSI[16]。第一步通過(guò)質(zhì)心匹配找到PR上每個(gè)點(diǎn)在GT上的對(duì)應(yīng)點(diǎn)，當(dāng)該點(diǎn)在GT內(nèi)時(shí)，BLD為負(fù)，反之為正，如式（1）所示，其中pr，gt分別表示PR、GT上的點(diǎn)，‖.‖表示歐式距離，計(jì)算時(shí)考慮體素間距，下同。

圖1 醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)（medical similarity index,MSI）的計(jì)算過(guò)程Fig.1 The calculation process of the medical similarity index (MSI)

第二步引入il和ol計(jì)算在所選WF下的每個(gè)pr的BLD得分，記為MCF，如式（2）所示,其中l(wèi)表示il或ol的值，x表示每個(gè)BLD的值。

第三步綜合所有MCF，其平均值作為當(dāng)前il、ol下PR相對(duì)于GT的MSI，如式（3）所示。

1.2 DSC

DSC是使用最廣泛的體積相似性系數(shù)，能夠從總體上描述輪廓之間的空間重疊比率，由式（4）計(jì)算得到[17]。

1.3 輪廓數(shù)據(jù)

1.3.1 MS數(shù)據(jù)集

為保證TVs劑量的同時(shí)降低OARs的受照程度，腫瘤醫(yī)師在勾畫(huà)時(shí)應(yīng)盡量避免UD或OD。選取鼻咽癌中低危臨床靶區(qū)（the intermedia risk clinical target volume,CTV2）[18-19]作為待勾畫(huà)對(duì)象，以探究MSI評(píng)價(jià)AS的可行性。選取2017—2019年于我院接受調(diào)強(qiáng)放射治療的100例鼻咽癌患者，所有患者都采用頭肩模固定，由SOMATO Definition AS（128 rows,SIEMENS,GER）掃描，層厚為3 mm，得到大小為512×512、體素間距為0.91～0.97 mm的電子計(jì)算機(jī)斷層掃描影像（computer tomography,CT）。由我院一名有十年以上放療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生在計(jì)劃系統(tǒng)Pinnacle3（V9.2,PHILIPS,USA）上準(zhǔn)確地勾畫(huà)出CTV2，將其輪廓GT作為MS數(shù)據(jù)集。CTV2為預(yù)防性照射區(qū)域，通常在CT上就能完成勾畫(huà)，如圖2所示。

圖2 同一個(gè)病例的CT數(shù)據(jù)集中的3個(gè)不同層面下，手動(dòng)勾畫(huà)的CTV2輪廓示意圖Fig.2 Schematic diagram of the manual segmentation of CTV2 among three different slices in the same patient's CT dataset

1.3.2 AS數(shù)據(jù)集

在上述100例患者中，隨機(jī)選取10例作為測(cè)試集，其余90例作為獲得AS數(shù)據(jù)的材料。采用兩種不同的自動(dòng)勾畫(huà)方式來(lái)獲得待測(cè)試數(shù)據(jù)。第一種為基于圖譜的自動(dòng)勾畫(huà)方式，由我院日常臨床工作的自動(dòng)勾畫(huà)軟件（Elekta CMS,ABAS 2.0,SWE）給出。在勾畫(huà)的過(guò)程中，采用多模板的勾畫(huà)策略[20]：在90個(gè)病例中隨機(jī)選取9個(gè)作為模板，分別對(duì)每個(gè)測(cè)試?yán)M(jìn)行勾畫(huà)，最后通過(guò)STAPLE算法得到“可能性”最大的輪廓作為結(jié)果[21]，記為ABAS。

第二種為基于深度學(xué)習(xí)的自動(dòng)勾畫(huà)方式，由我們根據(jù)級(jí)聯(lián)思想[22-23]搭建的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)給出。其結(jié)構(gòu)為粗分割定位U-Net 和細(xì)分割勾畫(huà)U-Net的級(jí)聯(lián)[24]。網(wǎng)絡(luò)基于TensorFlow-Keras框架，在Python3.6上搭建。訓(xùn)練時(shí)選擇15個(gè)作為驗(yàn)證集，通過(guò)調(diào)參使網(wǎng)絡(luò)達(dá)到最佳水平，然后分別對(duì)測(cè)試集的每個(gè)病例進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果記為DLAS。

1.3.3 懲罰系數(shù)的選取

通過(guò)以上方式，測(cè)試集的每個(gè)病例將包含3組輪廓：作為GT的MS，作為PR的ABAS和DLAS。分別以病例為單位計(jì)算GT vs ABAS（簡(jiǎn)記為VA）和GT vs DLAS（簡(jiǎn)記為VD）的DSC。同時(shí)，由于MSI的特點(diǎn)，il、ol的值越大，表明對(duì)UD或OD的懲罰力度越強(qiáng)，在標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布下的權(quán)重函數(shù)衰減越大，因此得分將更低。研究選取的懲罰系數(shù)如下：il=1，ol=1，表示不懲罰UD或OD；il=3，ol=3，表示對(duì)UD和OD都進(jìn)行懲罰；il=1，ol=3和5，表示加強(qiáng)對(duì)OD的懲罰；ol=1，il=3和5，表示加強(qiáng)對(duì)UD的懲罰。然后，進(jìn)行DSC和MSI（il=1,ol=1）的相關(guān)性分析，驗(yàn)證在無(wú)懲罰下MSI是否具有和DSC類似的功能。最后選擇具有代表性的CT層面，再重復(fù)上述計(jì)算，這樣可以反應(yīng)出實(shí)際觀察到的情況。

2 結(jié)果

表1為所有病例的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，圖3為對(duì)應(yīng)的箱型圖。其中，白色箱體代表GT vs ABAS（VA），灰色箱體代表GT vs DLAS（VD），橫坐標(biāo)分別為Dice相似性系數(shù)（DSC）和一組醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)（MSI），其中括號(hào)內(nèi)的值分別代表il和ol。可以看到，VA和VD的DSC較高，分別為0.73±0.04和0.84±0.03，且VD更大。因此，從幾何相似度來(lái)看，可以得到DLAS和ABAS都具有較好精確度的結(jié)論，都可以滿足一定的臨床需求，且DLAS優(yōu)于ABAS。但多組il、ol下MSI的值出現(xiàn)了較大的變動(dòng)。當(dāng)il=1，ol=1時(shí)，VA和VD的MSI分別為0.78±0.07和0.91±0.04，同時(shí)，相關(guān)性分析顯示，Pearson系數(shù)為0.71，P<0.01，二者顯著相關(guān)。說(shuō)明在這種設(shè)定下，DSC和MSI具有類似的表達(dá)相似度的功能。

表1 測(cè)試集CTV2的GT vs ABAS(VA)和GT vs DLAS(VD)的DSC和一組MSI的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差Tab.1 The average ± standard deviation of DSC and a set of MSI between GT vs ABAS (VA) and GT vs DLAS (VD) for CTV2 in test dataset

圖3 測(cè)試集CTV2相似性參數(shù)的箱型圖Fig.3 The box-whisker plot of similarity parameters of CTV2 in test dataset

當(dāng)i l=1，o l=3 和5 時(shí)，VA 的MSI 降至0.56±0.08和0.49±0.07，VD降至0.82±0.07和0.77±0.07。VA下降得更多，說(shuō)明相比于DLAS，ABAS具有更多區(qū)域在GT外，即OD更多。根據(jù)MSI的特性，ol越大，對(duì)OD懲罰力度越大，導(dǎo)致參數(shù)值下降越多。同理，當(dāng)ol=1，il=3和5時(shí)，VA的MSI降至0.51±0.09和0.40±0.07，VD降至0.63±0.09和0.44±0.09。說(shuō)明ABAS和DLAS都有部分區(qū)域在GT內(nèi)，即都存在UD，根據(jù)MSI的特性，il越大，對(duì)UD懲罰力度越大，導(dǎo)致參數(shù)值下降越多。

當(dāng)il=3，ol=3 時(shí)，VA 的MSI降至0.29±0.10，VD降至0.54±0.12。說(shuō)明在綜合懲罰下，VA降低得更多，說(shuō)明ABAS的UD和OD比例更多。VD雖然高于VA，但與1相差甚遠(yuǎn)，說(shuō)明UD和OD現(xiàn)象是不容忽視的。對(duì)此，選擇典型的DSC相近但輪廓走形卻不夠好的2D層面作為示例（見(jiàn)圖4和表2）。其中粗輪廓線為GT，靠近外側(cè)的細(xì)輪廓線為ABAS，靠近內(nèi)側(cè)的細(xì)輪廓線為DLAS，上方箭頭代表欠勾畫(huà)（underdelineation,UD），右側(cè)箭頭代表過(guò)勾畫(huà)（overdelineation,OD）。

表2 具有代表性的2D層面輪廓示意圖及其GT vs ABAS(VA)和GT vs DLAS(VD)的DSC和一組MSITab.2 The DSC and a set of MSI of GT vs ABAS (VA) and GT vs DLAS (VD) of a schematic diagram

圖4 具有代表性的2D層面輪廓示意圖Fig.4 A schematic diagram of a representative 2D slice contour

盡管二者的DSC幾乎相同，但從圖4可以很明顯地看到UD和OD現(xiàn)象：DLAS主要在上部存在UD，ABAS主要在右側(cè)存在OD，經(jīng)過(guò)計(jì)算得到處于GT外的輪廓比例，DLAS為30%，ABAS為75%。提高ol時(shí)，由于ABAS比DLAS具有更多OD，因此前者的MSI比后者下降的更多；提高il時(shí)，由于DLAS比ABAS具有更多UD，因此前者的MSI比后者下降的更多。綜合考慮時(shí)，ABAS的MSI下降得更多，說(shuō)明它存在更多的OD和UD，而DSC卻無(wú)法直觀地反應(yīng)出這種差異。表3比較了常用幾何相似性參數(shù)和MSI的特點(diǎn)。

表3 常用相似性系數(shù)與醫(yī)學(xué)相似性系數(shù)的比較Tab.3 The comparison of common geometric similarity parameters and medical similarity parameters

3 討論

目前，醫(yī)學(xué)影像的自動(dòng)分割工具及相關(guān)醫(yī)療產(chǎn)品的快速發(fā)展已為進(jìn)入臨床使用做好準(zhǔn)備[5]，這就要求能夠提出準(zhǔn)確全面地評(píng)判自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果的方法和工具。通常采用的幾何相似性參數(shù)，如DSC[9-10]，雖然能夠在一定程度上通過(guò)描述輪廓之間在體積上的重疊度來(lái)表征相似性，卻存在一些隱含的缺陷。相同DSC值，可能對(duì)應(yīng)不同的幾何形狀[11,16]。圖4表示實(shí)際的情況，相近的DSC值可能對(duì)應(yīng)有較大差異的輪廓形態(tài)。HD也有類似現(xiàn)象，并且由于HD的高度敏感性，即使是一個(gè)異常點(diǎn)也會(huì)使參數(shù)值急劇變差[11]。另一方面，二者都是幾何性參數(shù)，并未涉及帶有醫(yī)學(xué)性考慮的因子，而這在實(shí)際的臨床工作中是必不可少的[14]。

MSI更像是一種輪廓的平均得分。在計(jì)算的過(guò)程中，考慮了每個(gè)pr相對(duì)于GT的位置關(guān)系（內(nèi)或外）和距離關(guān)系，然后根據(jù)內(nèi)、外懲罰系數(shù)對(duì)這個(gè)點(diǎn)進(jìn)行評(píng)分，最后綜合所有信息作為當(dāng)前條件下MSI的值。前文的相關(guān)性分析顯示，無(wú)懲罰時(shí)，MSI具有和DSC類似的表達(dá)功能，當(dāng)懲罰介入時(shí)，MSI可以描述更多DSC無(wú)法捕捉的信息，如圖4和表2所示。特別是對(duì)靶區(qū)而言，過(guò)度地勾畫(huà)會(huì)增加周圍組織的受照劑量，而欠缺勾畫(huà)又會(huì)導(dǎo)致病灶受照劑量不足。因此，本研究以鼻咽癌的治療靶區(qū)CTV2為例，驗(yàn)證了利用MSI評(píng)估AS效果的可行性，并與幾何相似性參數(shù)DSC進(jìn)行了比較。

由結(jié)果可以看到，雖然ABAS的平均DSC為0.73，DLAS為0.84，屬于較好的水平[25-26]，但在MSI的指導(dǎo)下，二者卻出現(xiàn)了明顯的差異。通過(guò)改變il、ol，可以反應(yīng)出總體UD和OD水平：增加ol，ABAS的MSI下降得更多，說(shuō)明ABAS的OD更多；同理，增加il，能反映出ABAS和DLAS都存在UD和OD，且ABAS的UD更多；綜合il、ol，DLAS的MSI更高，說(shuō)明DLAS比ABAS更貼近于GT，而僅靠DSC是無(wú)法得出這個(gè)結(jié)論的，因?yàn)镈SC總是描述總體體積的重合度。根據(jù)這種特性，可以針對(duì)性地選取il、ol來(lái)對(duì)不同ROI的勾畫(huà)結(jié)果進(jìn)行評(píng)判，比如，根據(jù)臨床需要，可以通過(guò)提高ol來(lái)加重OAR的保護(hù)，通過(guò)提高il來(lái)保證TVs的劑量，可由腫瘤醫(yī)師自主地選擇。此外，遇到特殊的情況時(shí)，可以同時(shí)提高il和ol來(lái)進(jìn)行判斷。從表3中可以總結(jié)出MSI的優(yōu)勢(shì)：針對(duì)不同性質(zhì)的ROI，MSI能夠做出可調(diào)節(jié)的針對(duì)性判斷，使其帶有醫(yī)學(xué)性考慮。

值得一提的是，由圖3可以看到，MSI的標(biāo)準(zhǔn)差比DSC更大，說(shuō)明病例之間有更大的變異，這是由于MSI在計(jì)算時(shí)考慮輪廓點(diǎn)之間的關(guān)系導(dǎo)致的，這些情況表明了局部偏移的存在，而單憑DSC是無(wú)法衡量的，因?yàn)樗豢紤]體積或面積上的重合度，因此使用醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)放療中自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果是可行的。雖然在實(shí)驗(yàn)中取得了顯著的結(jié)果，但也存在一個(gè)不足之處：在以病例為單位計(jì)算時(shí)，由于CT掃描的特點(diǎn)，層間距的影響無(wú)法很好地得到解決。在今后的研究中，可以考慮使用插值擬合的方法模擬出層間丟失的信息，使結(jié)果更貼近于實(shí)際。除此之外，優(yōu)化算法、探究不同ROI適合的懲罰系數(shù)也是值得研究的內(nèi)容。

總之，在評(píng)價(jià)自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)果時(shí)，納入帶有醫(yī)學(xué)性考慮的相似性參數(shù)能夠更加準(zhǔn)確地描述輪廓之間的相似度以及其他幾何參數(shù)無(wú)法描述的特點(diǎn)。隨著信息技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，采用自動(dòng)勾畫(huà)模式來(lái)完成臨床勾畫(huà)任務(wù)也是必然的趨勢(shì)，但要真正地與臨床接軌，就需要引入帶有醫(yī)學(xué)考慮的相似性參數(shù)來(lái)提高醫(yī)學(xué)影像輪廓相似度評(píng)估的敏感度，幫助臨床醫(yī)生作判斷。

4 結(jié)論

綜上所述，我們利用基于雙向局部距離的醫(yī)學(xué)相似性指數(shù)和傳統(tǒng)的幾何相似性參數(shù)分別評(píng)判了手動(dòng)和自動(dòng)勾畫(huà)鼻咽癌中低危臨床靶區(qū)結(jié)果的相似度。發(fā)現(xiàn)前一種評(píng)價(jià)方式能夠具有針對(duì)性地評(píng)判過(guò)勾畫(huà)或欠勾畫(huà)的部分，在高懲罰的情況下，能夠保持更高參數(shù)值的輪廓相似度更高。在未來(lái)的工作中，我們將針對(duì)更多有特點(diǎn)的結(jié)果進(jìn)行判斷，并嘗試改進(jìn)參數(shù)來(lái)達(dá)到更好的效果。