周萬航 李嫣斐 許日聰 萬啟軍
1.中國醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 遼寧省口腔疾病重點實驗室 沈陽 110000;2.中山大學(xué)光華口腔醫(yī)學(xué)院·附屬口腔醫(yī)院修復(fù)科 廣東省口腔醫(yī)學(xué)重點實驗室 廣州 510055;3.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院 深圳市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科 深圳 518000
慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和/或功能障礙,是世界范圍內(nèi)最常見的慢性疾病之一,全球患病率高達(dá)8%~16%,并且還在逐年升高,嚴(yán)重威脅人類的生命健康[1]。牙周病包含一系列發(fā)生于牙周支持組織的慢性炎癥疾病,是最常見的口腔疾病之一。在牙周病的發(fā)生發(fā)展過程中,細(xì)菌及其毒素與牙周組織產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)均可進(jìn)入全身血液循環(huán),從而將牙周局部的感染擴(kuò)散至全身,加重機(jī)體炎癥負(fù)擔(dān)[2]。由此可見,牙周病在系統(tǒng)性疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用,與全身多個系統(tǒng)疾病相關(guān)[3]。
Kshirsagar等[4]于2005年提出:重度牙周炎是腎功能下降的危險因素。筆者通過前期研究[5]也發(fā)現(xiàn)牙周病與CKD密切相關(guān)?,F(xiàn)有證據(jù)表明:CKD患者牙周病的患病率顯著高于普通人群[6-7],牙周病亦可增加CKD的發(fā)病率與嚴(yán)重程度[8-9],且與后者的不良預(yù)后密切相關(guān)[10],這使得通過牙周干預(yù)改善CKD伴牙周病患者的全身狀況成為可能。既往有2項Meta分析對CKD伴牙周病患者的牙周治療效果進(jìn)行了評價[11-12],但由于納入了非隨機(jī)對照研究,且只進(jìn)行了定性的系統(tǒng)評價,結(jié)果可信性欠佳。本文旨在通過Meta分析的方法,系統(tǒng)評價牙周非手術(shù)治療對CKD部分危險因素及全身炎癥水平的改善效果,以期為CKD與牙周病的聯(lián)合防治提供新的思路及依據(jù)。
文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):1)研究類型為公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗 (randomized controlled trial,RCT);2)研究對象為經(jīng)臨床確診的CKD伴牙周病患者;3)干預(yù)措施為系統(tǒng)的牙周非手術(shù)治療,包括口腔衛(wèi)生指導(dǎo)、齦上潔治、齦下潔治-根面平整;對照組未給予或僅給予口腔衛(wèi)生指導(dǎo)或者齦上潔治,或于觀察研究結(jié)束后再給予全面的牙周非手術(shù)治療;除干預(yù)措施外,對于透析患者,兩組均維持原有的透析治療;4)結(jié)局指標(biāo)包含24 h尿蛋白定量分析、血清白蛋白(albumin,Alb)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)與白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)。
文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):1)非RCT研究;2)數(shù)據(jù)資料不完整或無法提取數(shù)據(jù);3)綜述、病例報告、動物實驗、學(xué)位論文、致編輯信函或會議紀(jì)要;4)重復(fù)發(fā)表的研究,選取其中信息最為完整者,排除其余文獻(xiàn)。
英文數(shù)據(jù)庫:PubMed、Embase、Cochrane library、Science Direct、Scopus、Web of Science。英文檢索詞:Periodontal treatment、Non-surgical periodontal treatment、 Periodontal therapy、 Periodontal intervention、 Periodontal disease、 Chronic kidney disease、Renal disease、Renal dysfunction、Dialysis、Hemodialysis。中文數(shù)據(jù)庫:中國期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞:牙周治療、牙周基礎(chǔ)治療、牙周非手術(shù)治療、牙周干預(yù)、牙周病、慢性腎臟病、腎功能不全、透析、血液透析。
檢索策略采用主題詞和自由詞結(jié)合的原則,聯(lián)合檢索并收集建庫至2020年7月以來所有公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。
按照預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表,由2名評價者單獨提取相關(guān)資料與數(shù)據(jù),如遇分歧通過協(xié)商或者咨詢第3位評價者加以解決。提取的主要資料包括:第一作者、國籍、樣本量、性別比例、年齡、牙周干預(yù)措施、隨訪時間、主要結(jié)局指標(biāo)等。如果原文沒有敘述清楚,盡量與作者取得聯(lián)系,請求幫助予以補(bǔ)充,再決定是否將該文獻(xiàn)納入。
按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具評價所納入研究的偏倚風(fēng)險。評價內(nèi)容包括:隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生、分配隱藏、參與者盲法、結(jié)果評價者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道及其他偏倚。按上述評價標(biāo)準(zhǔn)將納入文獻(xiàn)分為3個質(zhì)量等級:低度偏倚,即所用的評價指標(biāo)均正確;中度偏倚,即任何1項為不清楚;高度偏倚,即任何1項指標(biāo)不符合。
采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析,選用均數(shù)差(mean difference,MD)值及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)量,設(shè)定P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用χ2檢驗(檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1)及I2對各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。若P≥0.10且I2≤50%,說明納入研究結(jié)果無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;若P≤0.10且I2≥50%,說明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性,則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析進(jìn)行處理,或只進(jìn)行描述性分析。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。
初檢共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 802篇,其中Pubmed 592篇,Embase 458篇,Cochrane library 66篇,Science Direct 34篇,Scopus 385篇,Web of Science 222篇,CNKI 18篇,萬方數(shù)據(jù)庫16篇,維普數(shù)據(jù)庫11篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)后,通過閱讀文題、摘要及全文排除1 796篇,最終納入6篇RCT[13-18],包含3篇英文和3篇中文文獻(xiàn),共納入432例患者。文獻(xiàn)篩選詳細(xì)流程及結(jié)果見圖1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Screaning process
納入研究的基本特征見表1。本研究共納入符合條件的CKD伴牙周病患者432例,其中牙周非手術(shù)治療組218例,對照組214例。
表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies
根據(jù)Cochrane手冊提供的針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行風(fēng)險評估,所有納入的6個RCT均有不同水平的偏倚,結(jié)果見表2:有2項研究[13,15]被認(rèn)為具有低偏倚風(fēng)險,有4項研究[14,16-18]被認(rèn)為具有中等偏倚風(fēng)險。
表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價Tab 2 The evaluation of bias risk included in the studies
2.4.1 24 h尿蛋白定量分析 2篇文獻(xiàn)[16-17]共報告了170例患者24 h尿蛋白定量分析的變化。固定效應(yīng)模型(P=0.45,I2=0%)Meta分析結(jié)果顯示:在進(jìn)行牙周非手術(shù)治療6~8周后,治療組24 h尿蛋白定量分析較對照組明顯下降,結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.32,95%CI(-0.50,-0.14),P=0.000 4](圖2)。
圖2 2組患者24 h尿蛋白定量分析的Meta分析Fig 2 Results of the Meta-analysis on 24-hour urinary protein for the two groups
2.4.2 Alb 2篇文獻(xiàn)[13,15]分別報道了148例患者在治療后3、6個月的Alb水平。固定效應(yīng)模型(P=0.97,I2=0%)分析顯示:2項研究經(jīng)亞組分析后,3、6個月Alb變化的Meta分析結(jié)果分別為[MD=0.20,95%CI(0.09,0.31),P=0.000 4]和[MD=0.19,95%CI(0.07,0.30),P=0.001]。總體分析為[MD=0.19,95%CI(0.11,0.27),P<0.000 01],提示牙周非手術(shù)治療后,Alb上升程度的組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。
圖3 2組患者Alb的Meta分析Fig 3 Results of the Meta-analysis on Alb for the two groups
2.4.3 CRP 4篇文獻(xiàn)報共道了284例患者的血清CRP[14,16-18]。異質(zhì)性分析表明各研究間存在明顯的異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=97%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)??紤]到不同研究間患者平均年齡差異較大,可能是異質(zhì)性的來源,因此按照平均年齡分為45歲以下和45歲以上進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示:當(dāng)平均年齡<45歲時,與對照組相比,牙周非手術(shù)治療能顯著減少CKD伴牙周病患者血清CRP水平,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.25,95%CI(-1.38,-1.12),P<0.000 01];而平均年齡≥45歲時,兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.06,95%CI(-0.48,0.36),P=0.77](圖4)。
圖4 2組患者血清CRP的Meta分析Fig 4 Results of the Meta-analysis on serum CRP for the two groups
2.4.4 IL-6 3篇文獻(xiàn)分別報告了201例患者牙周非手術(shù)治療后6周、3個月與6個月血清IL-6的變化[13-15]。固定效應(yīng)模型(P=0.31,I2=16%)Meta分析的結(jié)果顯示:牙周非手術(shù)治療后6周,血清IL-6降低程度不明顯[MD=-0.24,95%CI(-1.14,0.67),P=0.61],而治療后3個月與6個月,治療組血清IL-6較對照組均顯著下降,結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意 義[MD=-0.82, 95%CI (-1.64, 0.00),P=0.05]、[MD=-1.17,95%CI(-2.05,-0.30),P=0.009](圖5)。
圖5 2組患者血清IL-6的Meta分析Fig 5 Results of the Meta-analysis on serum IL-6 for the two groups
2.4.5 異質(zhì)性檢驗 本研究分析了牙周非手術(shù)治療組和對照組治療前后24 h尿蛋白定量分析、Alb、血清CRP與IL-6的變化。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示:除血清CRP(I2=97%)與治療后6周IL-6(I2=63%)異質(zhì)性較大外,其余異質(zhì)性均較小(I2<50%),說明研究間的同質(zhì)性較好,可信度較高。兩組之間血清CRP的異質(zhì)性較大,可能是因為納入研究的數(shù)量較少,致使各個研究的基線水平、患者的平均年齡及病情等不一致,從而出現(xiàn)臨床異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型,并根據(jù)患者平均年齡劃分亞組(血清CRP)進(jìn)行Meta分析;結(jié)果顯示各亞組異質(zhì)性較小(I2=0%,I2=41%),提示不同研究間患者平均年齡差異較大可能是異質(zhì)性的來源。
2.4.6 發(fā)表偏倚 由于最終只納入了6篇研究,文獻(xiàn)數(shù)目較少,不足以進(jìn)行漏斗圖分析,因此無法判斷是否存在發(fā)表偏倚。
CKD是目前世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病之一[19],最終可導(dǎo)致腎功能完全喪失[20]。CKD病因繁多,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治療難度較大。在CKD的發(fā)生與進(jìn)展過程中,蛋白尿是常見的臨床表現(xiàn),它是腎臟病進(jìn)展、心血管事件發(fā)生及高死亡率的獨立影響因素[21],且與腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)的減退呈明顯正相關(guān)[22],也是CKD診斷、治療和預(yù)后評價的核心指標(biāo)之一[23]。CKD患者血清Alb水平降低主要與患者的蛋白尿或系統(tǒng)炎癥有關(guān),血清低Alb水平同樣是CKD患者預(yù)后不良的獨立危險因素[24]。Walther等[25]進(jìn)行的縱向研究也表明,血清Alb含量過低可加快CKD向終末期腎病進(jìn)展,與腎功能惡化密切相關(guān)。因此,本文選擇24 h尿蛋白定量分析與血清Alb水平作為衡量腎功能的指標(biāo),可較好地反映牙周治療后腎臟功能的改善情況。此外,有3項研究[15-17]還關(guān)注了牙周治療后患者血清肌酐的水平,但因其受代謝、飲食等多種因素影響,作為腎功能指標(biāo)準(zhǔn)確性較低,因此本文并未對血清肌酐水平進(jìn)行合并分析。
在牙周病的發(fā)生發(fā)展過程中,細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可刺激上皮細(xì)胞過度分泌包括CRP、IL-6等在內(nèi)的炎癥介質(zhì),并可通過牙周袋潰瘍不斷進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng),增加全身炎癥負(fù)荷。大量炎癥因子擴(kuò)散并聚集于腎臟,加重腎臟損傷程度,可導(dǎo)致GFR與Alb顯著下降[26]。一項歷史性前瞻性研究[27]表明,血清CRP升高是影響CKD進(jìn)展的一個獨立風(fēng)險因素,并且CKD患者死亡率和心血管死亡率的高風(fēng)險顯著相關(guān)[28]。牙周治療措施可有效減少口內(nèi)菌斑和牙石的堆積,抑制細(xì)菌生長及其代謝產(chǎn)物的刺激,從而控制局部炎癥,降低循環(huán)血中炎癥因子濃度,減少炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子引起的腎臟破壞,降低CKD患者心血管事件的發(fā)生率與死亡率[29-30],從而對CKD的控制起到積極作用。因此,本文選擇血清CRP與IL-6作為反映患者全身炎癥水平的指標(biāo)。
本研究通過對現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析顯示:牙周非手術(shù)治療能顯著降低CKD伴牙周病患者24 h尿蛋白定量分析、45歲以下患者血清CRP及治療后3、6個月血清IL-6,并提高患者血清Alb,這提示牙周非手術(shù)治療對CKD危險因素的控制具有一定意義,并可降低全身炎癥水平,可能有助于延緩CKD的進(jìn)展。牙周非手術(shù)治療對45歲以上患者血清CRP及治療后6周的血清IL-6改變的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這可能是多因素作用的結(jié)果。45歲以上中老年患者作為特殊人群,機(jī)體功能減退,牙周病病程較長且更嚴(yán)重,并存在多種系統(tǒng)性疾病史與用藥史,循環(huán)血中成分復(fù)雜,這些因素都可對牙周非手術(shù)治療的效果產(chǎn)生一定影響。完整的牙周基礎(chǔ)治療歷時近1個月,治療結(jié)束后的4周內(nèi)炎癥才基本消退,一般在治療后1~3個月對治療情況加以評估。治療后6周的時間間隔過短,局部炎癥的控制情況還不足以對全身炎癥狀態(tài)產(chǎn)生影響,這可能是造成2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義的原因。值得注意的是,牙周非手術(shù)治療后3個月血清IL-6水平降低,但P=0.05,表明治療組與對照組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義,但恰好處在統(tǒng)計學(xué)意義的邊緣,可能與樣本量太小有關(guān),因此尚待擴(kuò)大樣本量行進(jìn)一步分析。
雖然本系統(tǒng)評價納入了RCT研究,證據(jù)可信度較高,但也存在一定的局限性:1)納入文獻(xiàn)的數(shù)量偏少;2)只檢索了中、英文文獻(xiàn),未收錄其他語種發(fā)表的文獻(xiàn);3)僅納入基于人類的臨床研究,排除了大量設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)詳盡的動物實驗;4)部分指標(biāo)隨訪時間跨度較大,無法取得相對一致的時間點,只能取相近時間段范圍進(jìn)行Meta分析,存在一定的時間異質(zhì)性;5)各研究中采用的結(jié)局指標(biāo)不盡相同,導(dǎo)致某些指標(biāo)僅有少數(shù)文獻(xiàn)可合并進(jìn)行Meta分析,在一定程度上降低了論證強(qiáng)度;6)未對直接反映腎功能的指標(biāo)如腎小球濾過率進(jìn)行分析,無法直觀評價牙周治療對腎功能的改善作用。
綜上所述,牙周非手術(shù)治療可有效減輕CKD伴牙周病患者24 h尿蛋白定量分析與提高患者血清Alb水平,并降低全身炎癥水平;但受限于納入文獻(xiàn)的數(shù)量和臨床樣本量,后續(xù)尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量和隨訪時間較長的RCT加以確證,并提升相關(guān)研究的論證強(qiáng)度,以期為牙周病與CKD的聯(lián)合防治提供更為確切的理論依據(jù)。
利益沖突聲明:作者聲明本文無利益沖突。