侯明敏 彭 靜 溫濟英 張 麗

廣東省婦幼保健院產科(廣州 511400)

地中海貧血目前尚無理想治療方案，西醫(yī)治療一直以藥物治療為主[1]。對輕度患者一般結合臨床觀察并給予患者糾正貧血干預，而中重度患者通常需要接受紅細胞懸液輸注，且輸注時為避免血色病繼發(fā)應視情況配合祛鐵劑[2]。多數(shù)地中海貧血患者經(jīng)有效的西醫(yī)治療可以達到緩解癥狀的效果，但仍無法治愈，對患者的生活質量仍有較為嚴重的影響，尤其是地中海貧血孕婦，可能對胎兒造成一定影響[3]。近年來有報道顯示，相較單純的西醫(yī)治療，中醫(yī)在地中海貧血的治療方面有一定優(yōu)勢，中藥湯劑的使用可幫助患者臨床癥狀更好更快緩解，為提升患者遠期生活質量提供有利手段[4]。在現(xiàn)代中醫(yī)學研究不斷進展的背景下，越來越多的中醫(yī)藥被用于地中海貧血的治療，但關于中醫(yī)治療地中海貧血孕婦的研究仍缺乏[5]。本研究將四君子湯和壽胎丸合為四君壽胎湯，旨在脾腎氣血并補。四君子湯補氣健脾、生化氣血之功，被認為是地中海貧血有利方[6]。壽胎丸具有健脾益氣、補腎安胎之功。本研究分析四君壽胎湯對地中海貧血孕婦貧血狀況的改善效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年5月—2020年10月期間我院診治的200例地中海貧血孕婦，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為兩組，觀察組與對照組，各100例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過，患者及其家屬已知情并自愿簽署同意書。對照組年齡22～34歲，平均年齡(25.67±1.22)歲；初檢平均孕周(25.23±1.53)周；平均孕次(1.41±0.28)次。觀察組年齡23～33歲，平均年齡(25.66±1.18)歲；初檢平均孕周(25.41±1.34)周；平均孕次(1.37±0.30)次。統(tǒng)計學比較兩組一般資料，均衡性良好(P>0.05)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)納入標準 初檢孕周≤24周者；在我院建檔、規(guī)律產檢并我院分娩者；確診為輕型或中間型地中海貧血者；年齡22～34歲。

1.2.2 中醫(yī)納入標準 ①符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中脾氣虛證，主癥：食少納呆，體倦乏力，食后或午后腹脹，大便異常(溏、爛、先硬后溏、時溏時硬)；次癥：神疲懶言，口談不渴，腹痛綿綿，惡心嘔吐，脘悶，腸鳴，面色菱黃，浮腫，排便無力；舌脈：舌質淡，舌體胖或有齒印，苔薄白，脈細弱。②符合《血液病診斷及療效標準》[8]中地中海貧血診斷標準；③第一次產檢初篩時地中海貧血陽性[平均紅細胞體積<82 fL、平均紅細胞血紅蛋白(Hb)含量<27 pg]，且基因檢測結果確診為地中海貧血；④臨床資料與影像學資料均完整。

1.2.3 排除標準 ①合并其他血液系統(tǒng)原發(fā)疾病；②存在嚴重肝腎功能不全或免疫缺陷影響檢測指標；③近期(2個月內)進行輸血或服用其他抗貧血藥物；④妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等其他妊娠期并發(fā)癥。

1.3 方法

1.3.1 對照組 給予安慰劑，每日1劑，一劑分兩次服用，用200 mL溫水沖服。連續(xù)服用3個月。

1.3.2 觀察組 于妊娠24～26周開始服用四君壽胎湯，每日1劑，一劑分兩次服用，用200 mL溫水沖服。連續(xù)服用3個月。同時予以基本孕期保健指導。四君壽胎湯基本方組成：黨參15 g、茯苓15 g、白術15 g、桑寄生10 g、續(xù)斷10 g、菟絲子20 g、阿膠10 g、炙甘草10 g等。辯證加減：氣虛甚者加黃芪補氣，偏陰虛者加補骨脂溫補腎陽，偏陰虛者加生地黃滋陰養(yǎng)血。劑型：由廣東省一方制藥公司提供重要顆粒劑。

1.4 評價指標

分別于治療前、治療后3個月(或分娩前)，進行臨床指標測定。

1.4.1 外周血指標：血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、紅細胞(red blood cell，RBC)、紅細胞比容(hematocrit value，HCT)、平均紅細胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、平均血紅蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)

1.4.2 肝腎功能指標：分別于治療前、治療3個月后，檢測谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酐(creatinine，Cre)、尿素(urea，ure)、總膽汁酸(total bile acid，TBA)。

1.4.3 中醫(yī)癥候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》評價，對食少納呆，體倦乏力，食后或午后腹脹，大便異常主癥按四級計分，無、輕、中、重分別計為0、2、4、6分，分值越高提示癥狀越嚴重。

1.4.4 孕產婦分娩結局：包括分娩孕周，早產發(fā)生率、胎兒宮內窘迫發(fā)生率、胎兒宮內生長受限發(fā)生率、剖宮產率、產后出血率。

1.4.5 新生兒情況：包括出生體質量、新生兒血紅蛋白數(shù)、新生兒窒息率、轉PICU率。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 臨床指標

治療前，兩組HGB、RBC、HCT、MCV、MCH比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3個月后，兩組均升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床指標對比

2.2 中醫(yī)癥候積分

治療前，兩組食少納呆、體倦乏力、食后或午后腹脹、大便異常癥候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療結束后，兩組食少納呆、體倦乏力、食后或午后腹脹、大便異常癥候積分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分對比 分，n=100)

2.3 肝腎功能指標

治療3個月后，兩組ALT、AST、TBA降低，Cre、Ure升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療前后組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組肝腎指標對比

2.4 孕婦分娩結局

兩組胎兒宮內窘迫、宮內生長受限發(fā)生率、產婦產后出血率比較，觀察組較對照組發(fā)生率低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組早產發(fā)生率較對照組下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組孕婦分娩孕周大于對照組，剖宮產率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 孕婦分娩結局

2.5 新生兒情況

兩組新生兒窒息率、轉PICU率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組新生兒出生體質量、HGB高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5、6。

表5 新生兒情況

表6 新生兒情況 [n(%)，n=100]

3 討 論

3.1 中醫(yī)治療妊娠合并地中海貧血的必要性

3.2 四君壽胎湯對中醫(yī)證候和臨床貧血狀況的改善

根據(jù)中醫(yī)學“異病同治”、“同病異治”原則，我院將四君子湯和壽胎丸合為四君壽胎湯，研制的四君壽胎湯用于脾腎兩虛型地中海貧血孕婦，旨在脾腎氣血并補。其中，四君子湯，出自《太平惠民和劑局方》，是治療脾胃氣虛證的基礎方，取補益脾胃之氣，補氣以生血之功效；補腎安胎代表方壽胎丸，出自《醫(yī)學衷中參西錄》，有補腎益精，養(yǎng)血安胎之效。方中阿膠具有強大的補血作用。四君壽湯取兩方健脾益氣、補腎益髓之功，以達到養(yǎng)血安胎之效。本研究結果顯示，治療3個月后，兩組食少納呆、體倦乏力、食后或午后腹脹、大便異常癥候積分均較治療前降低，觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，實驗室檢查HGB、RBC、HCT、MCV、MCH水平整體上升，且觀察組高于對照組。究其原因：藥方中包括白術、茯苓、炙甘草、黃芪、阿膠等中藥，諸藥使得脾氣足而氣血生化有源,健脾補氣、生化氣血，從而改善貧血，氣血充足方可致胎有所養(yǎng)，使胎有所依[12]。既往研究顯示四君子湯具有升高血紅蛋白的作用[13]，該研究對貧血早產兒加用四君子湯治療后,RBC、HGB及HCT較對照組下降幅度小,上升幅度亦較對照組幅度大,兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義。陳劍旭[14]等的研究，在缺鐵性貧血的治療中，四君子湯結合補鐵法(有效率92.86%)的療效顯著優(yōu)于單純補鐵(有效率75.61%)。這些研究進一步佐證了本藥方在改善貧血中的臨床作用。在研究過程中，監(jiān)測孕婦肝腎功能，未有發(fā)現(xiàn)導致肝腎受損現(xiàn)象。因此在孕期使用四君壽胎湯是安全的，同時改善妊娠合并地貧患者中醫(yī)證候、整體貧血狀況。

3.3 四君壽胎湯對母嬰結局的改善

在本研究中，觀察組早產率明顯低于對照組，究其原因：①從中醫(yī)藥理角度看，菟絲子補腎益精；桑寄生、續(xù)斷補益肝腎，養(yǎng)血安胎，強壯胎氣;阿膠滋陰養(yǎng)血，血旺則能養(yǎng)胎;黃芪健脾益氣，助后天氣血化精以養(yǎng)先天;炙甘草補中益氣、緩急止痛，諸藥合用共奏健脾益氣、補腎安胎之功?，F(xiàn)代藥理學發(fā)現(xiàn)，菟絲子中的有效成分黃酮可通過調節(jié)母體與胎兒的內分泌-免疫平衡發(fā)揮保胎的功效[15]。續(xù)斷中的皂苷也能通過增強腎上腺素受體的表達及功能而起到有效的鎮(zhèn)痛作用[16]。續(xù)斷具有抗早產流產的作用[17]。賴立[18]等的研究顯示壽胎丸加減治療脾腎虧虛型早期先兆流產具有較好的效果，能提高繼續(xù)妊娠率及足月生產率。②從改善孕婦貧血角度看，前文已論證四君壽胎可改善貧血，提高HGB，這一點也與減少早產有關，有研究通過Logistic回歸分析顯示[19],孕期貧血組發(fā)生早產的風險是非貧血組的1.29倍(OR=1.29,95%CI：1.04～1.59,P=0.019)，所以減少貧血對預防早產有益。

本次研究中，觀察組剖宮產率低于對照組，孕期貧血導致母體攜氧能力下降，胎盤功能不足，胎兒能量營養(yǎng)的供給下降，而本方劑生血益氣、養(yǎng)血壽胎，有著明顯提升HGB功效，進而改善這種相對氧供和營養(yǎng)不足的狀態(tài)。有研究顯示，貧血組的妊娠期高血壓疾病、胎兒窘迫、羊水異常、新生兒窒息等發(fā)生率均高于非貧血組[20]，而這些孕期并發(fā)癥與剖宮產有著直接關系，大大增加了剖宮產率，因此改善貧血狀況對降低剖宮產率有積極意義。同時改善孕期的貧血狀態(tài)對新生兒的體質量、新生兒HGB都有提升作用，這可能與減少了早產、胎兒宮內窘迫、降低剖宮產率等有關，有研究報道顯示，剖宮產、窒息兒、臍帶繞頸合并宮內窘迫增加新生兒貧血[21]。早產、重度窒息、胎兒宮內窘迫、出生最低HGB含量,胎齡、和出生HGB含量與新生兒的貧血呈正相關性[22]。所以積極改善地貧孕婦的貧血狀態(tài)，可在一定程度上改善母嬰結局。

綜上所述，四君壽胎湯在地中海貧血孕婦應用，患者整體貧血狀況改善效果提升，對肝腎功能無不良影響，中醫(yī)證候得到改善，且有利于減少早產發(fā)生風險，降低剖宮產率，改善新生兒情況，值得臨床探索、推廣和應用。