梁鈺 綜述 李順昌 審校

成都體育學院運動醫(yī)學與健康研究學所，四川 成都 610041

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(NRG1)/ErbB4 是由NRG 配體與ErbB受體組成的神經(jīng)信號傳導通路。NRGl通過誘導ErbB二聚化來激活酪氨酸激酶活性，而其他激酶及其下游信號分子和途徑的激活是以磷酸化的酪氨酸殘基作為對接位點，調(diào)節(jié)各種生理活動。NRG1-ErbB信號通路在腦組織中調(diào)節(jié)腦的發(fā)育和神經(jīng)可塑性的形成，是治療精神分裂癥、癲癇、多發(fā)性硬化等腦血管疾病的重要新方向；參與運動心肌重構(gòu)、心臟發(fā)育、成體心臟以及維持心肌細胞的結(jié)構(gòu)功能，在治療心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病中發(fā)揮重要作用；促進骨骼和肌肉的發(fā)育，調(diào)控骨骼肌系統(tǒng)糖代謝過程；在肺癌、乳腺癌、食管癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲與轉(zhuǎn)移過程中起著不可替代作用，參與腫瘤的生長、微血管生成和微環(huán)境變化等過程。

1 NRG1-ErBb信號通路概述

NRG 為神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白，是受體(ErbB)的配體，結(jié)構(gòu)上是一種跨膜蛋白和促活因子的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白[1]，有四種不同的基因(NRG1～4)編碼的NRG 蛋白亞基，但全部亞型NRG 蛋白都含有EGF 樣受體結(jié)合區(qū)域。由于選擇性剪切結(jié)果和啟動子種類不同，NRG1 有3種不同的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白亞型，其中Ⅰ型和Ⅱ型NRG1單次跨膜蛋白統(tǒng)稱為Ig-NRGs，Ⅲ型NRG1 2次跨膜蛋白統(tǒng)稱為CRD-NRGs。NRG1作為信號蛋白在心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和乳腺腸道中都發(fā)揮著不可代替的作用[2-3]。

ErbB 受體有四個成員(ErbB1～4)。其中ErbB1 不參與該通路，ErbB2、ErbB3 和ErbB4 受體分別表達于腫瘤細胞、心臟球間質(zhì)細胞和心室肌細胞中。ErbB2沒有胞外配體，但在心臟發(fā)育前期和心肌的形成過程中發(fā)揮關鍵作用，維持心臟血液供應。ErbB1、ErbB3和ErbB4 都具有配體，分別表達于NRG1、細胞調(diào)節(jié)素、雙調(diào)蛋白、上皮調(diào)節(jié)蛋白及上皮細胞有絲分裂蛋白中。NRG1 與ErbB 結(jié)合形成受體同源二聚體或異源二聚體，以此激活NRG1-ErBb 信號通路在多種組織中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，見圖1。

圖1 NRG1結(jié)合ErbB2/ErbB3/ErbB4激活下游通

2 NRG1-ErBb信號通路生物學功能

2.1 NRG1-ErbB 信號通路在腦發(fā)育中的作用在成人大腦中，NRG1廣泛存在于腦干、基底核等區(qū)域[4]。NRG1-ErbB 信號通路參與大腦皮質(zhì)信息傳遞，促進神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)元髓鞘的形成，抑制神經(jīng)細胞凋亡，調(diào)節(jié)表達神經(jīng)營養(yǎng)因子及炎癥因子。NRG1-ErbB信號通路參與神經(jīng)突觸生長、神經(jīng)元遷移和分化過程，對胚胎期中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和出生后嬰幼兒腦功能健全非常重要，在腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury)中起關鍵作用[5]。

2.2 NRG1-ErbB 信號通路在心臟發(fā)育中的作用NRG1-ErbB 信號通路在維持心臟發(fā)育功能方面起重要作用，此過程有NRG1、ErbB2 和ErbB4 受體參與，并對其敲除產(chǎn)生效能[6]。NRG1、ErbB2～4 受體分別表達于心內(nèi)膜、間充質(zhì)細胞以及心室肌細胞等不同區(qū)域[7]。特異性阻斷小鼠胚胎中ErbB2、ErbB4基因表達后，胚胎會因心臟肌小梁發(fā)育不全在子宮中死亡，說明ErbB2/ErbB4二聚體在心肌肌小梁發(fā)育過程中十分關鍵，缺少任一基因都會造成心臟發(fā)育不全；缺少ErbB3 基因的小鼠心室小梁發(fā)育正常，心內(nèi)膜墊發(fā)育畸形，在胚胎期極易死亡，說明ErbB3主要影響心瓣膜的形成；敲除NRG1后的小鼠不但肌小梁發(fā)育不全，而且心瓣膜也有缺陷，這些結(jié)果表明NRG1 在心臟發(fā)育過程中經(jīng)由ErbB2、Erb3和ErbB4受體發(fā)揮關鍵作用。

2.3 NRG1-ErbB 信號通路在運動心肌重構(gòu)中的作用間歇運動作為心血管疾病預防和康復的重要手段，在心肌梗死疾病中發(fā)揮積極作用。間歇運動在心梗大鼠NRG1 和ErbB2/4 受體的過程中產(chǎn)生反應，激活下游PI3K/Akt 信號通路發(fā)揮調(diào)控作用[8]。高強度間歇運動促進心肌梗死大鼠心肌重構(gòu)，降低心肌纖維化，減輕線粒體功能障礙，提高左室射血分數(shù)，改善左室收縮功能障礙[9]。在心梗前期，心肌受損和功能障礙時，NRG1-ErbB 信號通路激活，左心室NRG1 mRNA急性增加。當心室功能衰退后，NRG1-ErbB信號通路發(fā)生變化，受體ErbB2、ErbB4 和NRG1 mRNA蛋白的表達均有下降趨向。間歇運動促進梗死心肌的NRG1、ErbB、PI3K 和Akt 信號蛋白表達明顯增加，Bcl-2/Bax 比值明顯增多，Caspase3 活力明顯下降，TUNEL陽性細胞數(shù)量明顯降低，這表明間歇運動激活NRG1/ErbB2/4 及PI3K/Akt 通路，避免心臟心肌細胞凋亡并保護心梗心臟[10]。

選擇適當?shù)倪\動方式和強度可改善心肌結(jié)構(gòu)，促進運動心肌重構(gòu)，提高心功能?？棺栌柧氃谛墓Ｐ呐KNRG1 和ErbB2 受體的過程中產(chǎn)生反應，激活下游PI3K/Akt 和ERK1/2 信號通路發(fā)揮調(diào)控作用[11]?？棺栌柧毚龠MNRG1 和ErbB2 mRNA 表達增高，同時提高PI3K/Akt 和ERK1/2 信號蛋白的磷酸化水平[12]?？棺栌柧氈苯訉π呐K產(chǎn)生保護效應，間接對心臟和血管產(chǎn)生應力刺激，改變心肌形態(tài)及構(gòu)成，加速NRG1 等多種細胞因子表達，發(fā)揮自分泌或旁分泌作用，心肌纖維化程度和心肌細胞丟失率下降，對氧化應激和神經(jīng)內(nèi)分泌起到關鍵調(diào)節(jié)作用。長期抗阻訓練加厚左心室壁厚度，促進外周血管內(nèi)皮功能，降低個體心血管壓力負荷，減少氧自由基的形成，減少氧化應激損傷[13]。因此，抗阻訓練是心臟康復過程中不可或缺的部分。

3 NRG1-ErBb信號通路在各疾病中的作用

3.1 NRG1-ErbB 信號通路在腦血管疾病中的作用NRG1具有EGF樣結(jié)構(gòu)域基團，在神經(jīng)元遷移、髓鞘和突觸構(gòu)成方面發(fā)揮重要作用。不同動物實驗模型已證明NRG1 在阿爾茨海默癥、精神分裂癥、癲癇、多發(fā)性硬化等疾病中起神經(jīng)保護作用[14]。精神分裂癥是一類起病慢且病因不明的精神病。NRG1作為重要靶點，通過調(diào)控γ-氨基丁酸能神經(jīng)元來控制小鼠海馬神經(jīng)[15]。NRG1在精神分裂癥中的不同表達對小鼠海馬體神經(jīng)調(diào)控不同，當模仿精神分裂癥的小鼠前腦區(qū)域表達超出正常時，小鼠表現(xiàn)出行為失常，谷氨酸能和γ-氨基丁酸能通路功能減退；區(qū)域內(nèi)NRG1表達正常時，谷氨酸能和γ-氨基丁酸能通路功能增多，因此，NRG1 在治療精神分裂癥中擔任重要角色[16]。阿爾茨海默病是一種各功能障礙起病隱匿的異質(zhì)性疾病。在動物實驗模型中發(fā)現(xiàn)，腦區(qū)NRG1和ErbB4的表達對維持劑量有依賴性的作用影響，表達明顯增多時抑制由藥物造成的長時程也增強[17]。當NRG1/ErbB4信號通路被阻斷時，NRG1的維護功能消失[18-19]。癲癇是一種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病[20]。NRG1/ErbB4 信號通路參與大腦發(fā)育的重要過程，在癲癇疾病中起抑制作用[21]。NRG1 激活ErbB4 受體，前額皮質(zhì)釋放γ-氨基丁酸(GABA)增強，對神經(jīng)元的興奮性活動起抑制作用[22]。NRG1 或ErbB4 任一功能喪失會影響腦內(nèi)神經(jīng)元和突觸的生長，改變神經(jīng)傳遞，產(chǎn)生認知障礙等各種癲癇癥狀。已有的動物實驗中，經(jīng)過細胞特異性突變，發(fā)現(xiàn)NRG1/ErbB4 信號通路通過GABA 中間神經(jīng)元在激活過程中抑制癲癇產(chǎn)生，減輕癲癇腦內(nèi)興奮狀態(tài)，降低由癲癇導致的神經(jīng)回路變化。缺血性腦血管疾病是導致傷殘的關鍵因素[23]。大多數(shù)腦缺血疾病為大腦動脈堵塞導致的急性缺血性腦血管疾病[24]。NRG1β抑制缺血導致的炎癥反應，研究表明NRG1β抑制缺血后IL-lβ的活性表達發(fā)揮神經(jīng)保護作用[25]。NRG1β抑制腦缺血導致的皮質(zhì)損傷，在大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion)受損前攝入NGR-1β明顯降低大腦皮質(zhì)區(qū)梗死體積以及抑制缺血造成的神經(jīng)元凋亡。

3.2 NRG1-ErbB 信號通路在心血管疾病中的作用NRG1-ErbB 信號通路是治療心血管疾病的重要靶點，NRG1是該疾病的重要細胞保護因子，參與多種病理生理過程，在心力衰竭、心肌梗死等疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[26]。心力衰竭是由心肌梗死、心肌病、炎癥等原因引起的心肌損傷，長期影響心肌結(jié)構(gòu)及功能的改變。NRG1-ErbB 信號通路在心臟發(fā)育和成體結(jié)構(gòu)功能方面起著至關重要的作用。目前已有動物實驗證明，通過重組NRG1 對急性心肌損傷和慢性心力衰竭的治療能顯著改善心功能和存活率[27]。將重組NRG1對動物靜脈注射，對應心肌的標志物水平降低，實現(xiàn)生命延長[28-29]。體內(nèi)失活會導致心肌細胞增殖減少，而增加表達會導致心肌細胞增殖加快，但對人類慢性心力衰竭的治療作用還需通過更多臨床實驗來深入研究[30]。研究顯示，內(nèi)皮細胞釋放NRG1與ErbB4受體結(jié)合后，梗死(MI)后心臟中單核心肌細胞增殖，以此可修補損傷心臟。有實驗將人體NRG1通過慢病毒載運注射到大鼠的梗死心肌中，幾周后發(fā)現(xiàn)該基因轉(zhuǎn)導促成NRG1 基因和蛋白的表達，缺血心肌的微血管數(shù)量增加。經(jīng)過qRT-PCR 觀察發(fā)現(xiàn)，NRG1 抑制細胞凋亡蛋白(bcl-2)和血管內(nèi)皮因子(VEGF-A)的表達增加，因此，NRG1 促進血管生成和維持細胞數(shù)量來改善心臟功能[31]。動脈粥樣硬化是多種因素共同作用引起的發(fā)病機制復雜的慢性疾病。炎癥貫穿于疾病的開始、發(fā)展和病變過程，大量的炎癥因子起到關鍵作用[3]。對載脂蛋白E 基因敲除小鼠NRG1 靜脈給藥，NRG1通過單核細胞源性巨噬細胞的A 類清道夫受體和?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1的減少，ATP與盒轉(zhuǎn)運子A1 結(jié)合增多，在動脈粥樣硬化疾病中發(fā)揮調(diào)控作用，預防巨噬泡沫細胞的形成，延緩主動脈動脈粥樣硬化疾病的病變進程[3]。

3.3 NRG1-ErbB 信號通路在癌癥中的作用多項研究證明NRG1 在多種惡性腫瘤中異常表達[32]，并參與腫瘤的增殖生長、分化、轉(zhuǎn)移、微血管生成及微環(huán)境改變等過程[33]。NRG1 與受體結(jié)合，形成同源或異源二聚體，被活化的受體激活下游的信號蛋白在癌癥的形成、進展、病變等過程發(fā)揮作用。肺癌是支氣管黏膜上皮出現(xiàn)的對人體健康危害極大的惡性腫瘤之一。在癌癥發(fā)病病例中，小細胞肺癌的病例數(shù)保持穩(wěn)定趨勢，而非小細胞肺癌的比例總體呈上升趨勢，且該疾病還在繼續(xù)發(fā)生改變。NRG1 在肺癌中過度表達，當阻斷與NRG1相關的信號傳導時，抑制原發(fā)性非小細胞肺癌(NSCLC)的生長，增強對化療的反應[32]。NRG1 通過激活下游PI3K 信號通路抑制在非小細胞肺癌中表達，在疾病中發(fā)揮重要效應。NRG1 可能是肺癌的抑癌基因，當NRG1調(diào)高時，細胞的侵占和遷移能力降低，而當NRG1調(diào)低時，細胞的侵占和遷移能力遭受刺激。因此，NRG1 可能在肺癌的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮保護作用[34]。乳腺癌是一種常見的威脅人體健康的乳腺上皮細胞惡性腫瘤。NRG1 作為HER3 配體顯著促進HER2 和HER3 的相互作用[35]。外源性NRG1 以自分泌或旁分泌方式促進p-HER3表達增加，HER3抗體的加入顯著下調(diào)HER3 的表達水平，并誘導細胞早期凋亡的發(fā)生[36]。研究表明NRG1 對HER2 陽性乳腺癌細胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，MMP-1/MMP-9 表達增高，促進腫瘤細胞侵襲。調(diào)查得出沉默HER3 基因可下調(diào)NRG1表達水平，抑制腫瘤細胞侵襲，NRG1基因沉默也有效抑制HER3活性及細胞侵襲,表明NRG1刺激HER3促進HER2 陽性乳腺癌細胞的侵襲，因此，非依賴性HER2 的NRG1/HER3 在陽性乳腺癌細胞中發(fā)揮關鍵作用[37]。食管癌是一種消化道腫瘤，組織學上以鱗狀細胞癌多見，發(fā)病率和死亡率分別在所有惡性腫瘤中排名第9 位和第6 位[38]，已成為我國衛(wèi)生部特色腫瘤。NRG1 是重要的信號蛋白，所有亞型NRG1 都以無活性前體形式與受體酪氨酸激酶在細胞膜上結(jié)合，對EGF樣結(jié)構(gòu)域近C端發(fā)揮關鍵作用。NRG1迅速被內(nèi)化，運輸?shù)郊毎酥?，作為核生長因子，參與細胞周期、分化、惡性形成相關的致癌基因c-myc 的活化并啟動轉(zhuǎn)錄過程，發(fā)揮有絲分裂原、誘導分化劑、轉(zhuǎn)化劑的效應[39]。NRG1 可能是抑癌基因，在食管癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用，但其機制及調(diào)控作用還需深入研究。

4 結(jié)語

NRG1通路在心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等多種生命過程中起關鍵作用，與精神分裂癥、阿爾茨海默癥、癲癇、心力衰竭、動脈粥樣硬化、心肌梗死以及癌癥等疾病密切相關，對心肌細胞的結(jié)構(gòu)、生長、增殖及凋亡有不可替代的作用。目前，NRG1-ErbB 信號通路對運動心肌重構(gòu)的作用及調(diào)控機制研究甚少，以及在神經(jīng)和心血管系統(tǒng)、癌癥等組織中的調(diào)控作用待深入研究。盡管目前面臨著諸多挑戰(zhàn)，但隨著相關技術的發(fā)展，NRG1-ErbB 信號通路在多種組織中的作用及機制將給相關的病癥提供更多的參考可能和治療方法。