鄧 敏，李鵑鵑，丁 楠，王 卓 （1. 沈陽藥科大學(xué)，遼寧 沈陽 110016；. 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，上海 00433）

沙門菌是常見的導(dǎo)致食源性細(xì)菌疾病的腸桿菌科細(xì)菌，主要通過污染食物、飲水引起感染，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉，常見于胃腸炎、腸熱病等[1-2]，但也可能發(fā)生發(fā)病率和死亡率較高的侵襲性疾病，演變?yōu)榫Y或影響肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、皮下組織、骨骼和關(guān)節(jié)的局部感染。這類侵襲性疾病主要發(fā)生于兒童、老年人、免疫抑制以及營養(yǎng)不良等人群[3-4]。本文報(bào)道了一例沒有基礎(chǔ)疾病、沙門菌致髖關(guān)節(jié)假體感染并且反復(fù)出現(xiàn)皮膚瘙癢的高齡患者。

1 病例資料

患者，女，81歲，10 d前患者因受涼感冒，出現(xiàn)發(fā)熱、無上呼吸道感染癥狀，隨后出現(xiàn)左側(cè)髖部疼痛。5 d前患者因手術(shù)切口腫痛，于外院就診，懷疑全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)感染，予以關(guān)節(jié)腔穿刺引流、抗感染等治療，未見明顯好轉(zhuǎn)，于2020年10月18日來我院就診。患者在2003年行右側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，2006年行左側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，2012年行右側(cè)髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)，2017年行左髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)，2020年6月患者因左側(cè)全髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)后疼痛，在我院行左髖關(guān)節(jié)部分翻修術(shù)，后因左髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)后切口脂肪液化，行3次左髖關(guān)節(jié)清創(chuàng)+負(fù)壓裝置引流術(shù)，引流液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為沙門菌D群。既往一般健康狀況良好，青霉素過敏。

入院查體：體溫37.3 ℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg。?？茩z查：跛行入病房，左髖部無明顯腫脹，左髖部后外側(cè)可見陳舊性手術(shù)疤，局部有一腫塊，無發(fā)紅，有壓痛，余部位愈合良好。左髖關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍：屈曲85°，后伸0°，內(nèi)收15°，外展25°，內(nèi)外旋轉(zhuǎn)15°。輔助檢查：盆骨正位DX：盆骨、腰椎退行性改變，雙側(cè)人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后。入院診斷為左髖關(guān)節(jié)假體感染，診療過程見圖1。

圖1 患者住院期間治療時(shí)間軸

2 分析與討論

2.1 沙門菌感染原因分析

關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體感染是關(guān)節(jié)置換術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道，關(guān)節(jié)假體植入后的感染發(fā)生率為1%～3%[5-6]，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的感染率在0.5%至2%之間[7]，而關(guān)節(jié)翻修術(shù)后假體感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是初次置換的2.28倍（OR，2.28；CI，1.26～3.98）[8]。假體感染的發(fā)生涉及多個(gè)因素，包括患者自身狀況、手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)室環(huán)境、以及植入物的選擇等[9]。有研究[10]通過多因素Logistic回歸分析，表明體重指數(shù)(BMI)較大、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)后引流多、住院時(shí)間長(zhǎng)、切口既往手術(shù)史、免疫抑制劑使用、術(shù)前低蛋白血癥、無癥狀細(xì)菌尿以及有表淺感染均是假體感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 (P＜0.05)。本案例患者進(jìn)行過多次翻修術(shù)，前期翻修術(shù)后又經(jīng)多次引流，且住院時(shí)間長(zhǎng)，這可能是導(dǎo)致該患者假體感染發(fā)生的因素。

金黃色葡萄球菌是假體關(guān)節(jié)感染（PJI）最常見的病原體，而沙門菌是引起PJI的罕見病原體[11]。沙門菌致髖關(guān)節(jié)假體感染的病例非常罕見，文獻(xiàn)中僅有少數(shù)報(bào)道。國內(nèi)外研究表明[12-14]，沙門菌引起的PJI通常是一種血行性的局部感染，主要的發(fā)病機(jī)制是沙門菌通過胃腸道進(jìn)入血液，然后散播至各組織器官包括骨和關(guān)節(jié)，由于免疫力低下，原本存在于人體內(nèi)的沙門菌大量繁殖，當(dāng)達(dá)到一定閾值時(shí)，會(huì)從細(xì)胞內(nèi)釋放入血，從而引發(fā)菌血癥出現(xiàn)臨床癥狀。因此，沙門菌引起的PJI常見于有基礎(chǔ)疾病的人群，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、鐮狀細(xì)胞病、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膠原血管疾病等，使用免疫抑制劑和細(xì)胞毒性藥物，高齡、酗酒、吸毒等也會(huì)增加沙門菌感染的發(fā)生率[7,15-16]。其最常見的癥狀是急性發(fā)熱并伴有關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，ESR和CRP水平顯著升高[17]。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，6例中有2例沙門菌PJI患者在確診前患有胃腸炎或感染動(dòng)物接觸史引起的腹瀉癥狀[18]，因此，當(dāng)有上述易感因素的患者出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛或胃腸道癥狀時(shí)，提示醫(yī)生應(yīng)懷疑沙門菌感染，并及時(shí)進(jìn)行關(guān)節(jié)腔液或血液、糞便培養(yǎng)以及必要的影像學(xué)檢查。

本案例患者既往無其他疾病，進(jìn)行過多次雙側(cè)髖關(guān)節(jié)置換。追問病史與接觸史，患者最近幾個(gè)月無腹瀉情況，也無動(dòng)物接觸史，但患者2020年6月左髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)后，手術(shù)切口愈合不良。懷疑可能是由于手術(shù)切口沒有徹底愈合，沙門菌經(jīng)食物帶入消化道而進(jìn)入血液，散播至髖關(guān)節(jié)，同時(shí)因高齡、營養(yǎng)及情緒不佳等致使免疫力低下，從而使得沙門菌在體內(nèi)大量繁殖，引起手術(shù)切口處化膿性感染。

2.2 假體關(guān)節(jié)感染（PJI）的治療

PJI患者主要有三種治療方式[19]：①保留假體并清除感染，進(jìn)行抗菌藥物治療（清創(chuàng)，抗菌藥物治療并保留假體—DAIR）。②移除假體并清除感染，進(jìn)行抗菌藥物治療：更換假體（一期或二期置換）或不再植入假體（關(guān)節(jié)融合或切除成形）。③保留假體，長(zhǎng)期抗菌藥物壓制（SAT），不試圖完全清除感染。本例患者在2020年6月翻修術(shù)后，關(guān)節(jié)腔液培養(yǎng)出沙門菌，患者無明顯感染癥狀未予以治療。而出院幾天后患者手術(shù)切口化膿感染，關(guān)節(jié)腔液再次培養(yǎng)出沙門菌，予以3次清創(chuàng)及抗菌藥物治療，CRP、PCT等感染相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)至正常水平患者出院。本次入院，患者關(guān)節(jié)腔液仍培養(yǎng)出沙門菌，考慮患者高齡，移除假體風(fēng)險(xiǎn)高，醫(yī)生采取保守治療，保留患者假體，長(zhǎng)期服用抗菌藥物壓制。沙門菌假體關(guān)節(jié)感染的抗菌藥物選擇包括氨芐西林、氯霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、第三代頭孢菌素和喹諾酮類，這些藥物不僅能夠殺死繁殖期的細(xì)菌，而且能夠殺死那些處于靜止期并粘附在假體材料上的病原菌。氟喹諾酮類可作為治療假體關(guān)節(jié)沙門菌感染的首選藥物[13,15]。鑒于沙門菌菌株的耐藥率不斷增加，治療應(yīng)以藥敏試驗(yàn)為依據(jù)。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)及指南，并結(jié)合藥敏結(jié)果，向醫(yī)生推薦復(fù)方磺胺甲噁唑（0.96 g，q12 h，po）和左氧氟沙星（500 mg，qd，po）口服序貫治療，醫(yī)生接受臨床藥師的建議?；颊叱鲈汉笈R床藥師進(jìn)行了電話隨訪，提高了患者的用藥依從性并對(duì)患者的用藥安全性進(jìn)行監(jiān)護(hù)。本案例表明及時(shí)清創(chuàng)、早期部件更換和適當(dāng)?shù)目咕幬镏委熓侵陵P(guān)重要的，同時(shí)臨床藥師的參與也是臨床治療中重要的一環(huán)。

2.3 過敏反應(yīng)原因分析

沙門菌可引起傷寒和副傷寒，感染了傷寒桿菌的病人75%以上可發(fā)生典型的玫瑰疹，但本例患者并無明顯可見壓之退色的淡紅色斑丘疹，排除沙門菌引起瘙癢的可能性，患者既往無過敏性疾病，也無食物過敏史；患者住院期間先后使用了左氧氟沙星、頭孢曲松、復(fù)方磺胺甲噁唑及亞胺培南-西司他丁抗感染治療，均出現(xiàn)了皮膚瘙癢。根據(jù)我國衛(wèi)生部對(duì)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系的評(píng)估[20]，患者在上述4種藥物滴注期間或滴注后出現(xiàn)皮膚瘙癢，有明確的時(shí)間相關(guān)性；有文獻(xiàn)報(bào)道此4種藥物均會(huì)導(dǎo)致皮膚瘙癢；但由于藥物是聯(lián)合使用的，所以不能排除藥物的累加作用。綜上分析，患者出現(xiàn)的皮膚瘙癢與此4種藥物的因果關(guān)系均為“可能”。

有研究報(bào)道[21-22]，藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的母核、側(cè)鏈、特有結(jié)構(gòu)均可成為識(shí)別位點(diǎn)，若藥物之間有相同或相似的結(jié)構(gòu)，則可能發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。而根據(jù)識(shí)別位點(diǎn)的不同，藥物之間的交叉過敏反應(yīng)也會(huì)有差異。對(duì)于高敏患者來說，其IgE可識(shí)別母核或整個(gè)分子結(jié)構(gòu)，可能對(duì)多種抗菌藥物過敏。對(duì)于本案例患者，有青霉素過敏史，頭孢菌素類、碳青霉烯類與青霉素類均有β-內(nèi)酰胺環(huán)，兩類之間可能發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，該患者使用頭孢曲松和亞胺培南后均出現(xiàn)皮膚瘙癢，這提示該患者可能發(fā)生了交叉過敏。同時(shí)該患者使用左氧氟沙星和磺胺甲噁唑后也出現(xiàn)皮膚瘙癢，推測(cè)該患者為高敏患者，其IgE可識(shí)別藥物共有結(jié)構(gòu)及特殊結(jié)構(gòu)，因而對(duì)多種抗菌藥均有過敏反應(yīng)。