李劍萍 ，高學(xué)仁 ，張曉艷 ，陳 平 ，陳蘇蓉 ，卞偉鋼 ，黃志軍

（1）徐州醫(yī)科大學(xué)鹽城臨床學(xué)院，鹽城市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 鹽城 224006；2）鹽城師范學(xué)院藥學(xué)院，江蘇 鹽城 224007）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是我國常見的惡性腫瘤之一，占男性第5位和女性第4位[1]。近10 a來，我國男性結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年遞增6%、死亡率遞增1.3%，女性發(fā)病率增速平穩(wěn)、但死亡率每年遞增0.6%[2]，嚴(yán)重威脅國民健康。根治性手術(shù)是唯一可治愈CRC的治療手段，但超過50%的患者初診已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機會，5 a生存率低[3]。近10余年來，抗EGFR、抗VEGFR分子靶向藥物與奧沙利鉑、伊立替康、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或卡培他濱的聯(lián)合治療（FOLFOX/XELOX、FOLFIRI）使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的預(yù)后得到明顯改善。當(dāng)前NCCN及CSCO指南，對于非MSI-H或非dMMR狀態(tài)的mCRC，化療聯(lián)合靶向治療仍是一線標(biāo)準(zhǔn)方案。為避免聯(lián)合化療劑量累積性毒性，選擇低毒有效的藥物進行維持治療以延緩疾病進展具有重要的臨床意義，但最佳維持治療方案至今仍存在爭議。已有多項研究探索卡培他濱（capecitabine，Cape）單藥[4-5]或聯(lián)合貝伐珠單抗（bevacizumab，BEV）[6-8]進行維持治療，結(jié)果顯示無疾病進展時間（progression-free survival，PFS）顯著獲益，但總生存（overall survival，OS）無明顯延長。目前臨床實踐中，接受XELOX/FOLFOX聯(lián)合BEV誘導(dǎo)治療取得疾病控制（含完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定）后序貫Cape單藥或聯(lián)合BEV進行維持治療已成為常見治療模式，但至今尚缺乏前瞻性隨機對照臨床研究數(shù)據(jù)證實二者療效孰優(yōu)孰劣。

本研究由研究者發(fā)起，前瞻性探討XELOX方案聯(lián)合BEV一線誘導(dǎo)治療mCRC 6周期內(nèi)取得疾病控制后，序貫Cape聯(lián)合BEV或Cape單藥維持治療，比較二者的療效與安全性。主要終點為PFS1，次要終點為PFS2、OS和安全性。PFS1定義為維持治療開始至首次疾病進展或毒副反應(yīng)不能耐受。PFS2定義為誘導(dǎo)治療開始至首次疾病進展或毒副反應(yīng)不可耐受。OS定義為誘導(dǎo)治療開始至死亡或末次隨訪時間的生存期?；颊咧椴⒑炇鹜鈺?。

1 資料與方法

1.1 一般資料

共100例患者參加本研究，按1∶1分成聯(lián)合組（Cape/Bev，n=50例）和單藥組（Cape，n=50例），均符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不存在排除標(biāo)準(zhǔn)情況。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）年齡18～75歲；（2）ECOG評分0或1分；（3）腸鏡及活檢明確為結(jié)直腸腺癌；（4）經(jīng)CT、MRI或PET/CT確認(rèn)術(shù)后復(fù)發(fā)或伴遠處轉(zhuǎn)移，至少有一個可測量的靶病灶；（5）XELOX/BEV誘導(dǎo)治療6周期內(nèi)取得疾病控制；（6）預(yù)期生存≥3個月，至少進行1次療效評估；（7）入組前7 d內(nèi)沒有輸過任何血液成分，血常規(guī)及肝腎功能：中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，總膽紅素≤1.5倍正常值上限（upper limit of normal value，UNL），谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍UNL，肌酐≤1.5倍UNL或肌酐清除率≥50 mL/min；（8）患者自愿參加，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血常規(guī)及臟器功能不達標(biāo)；（2）誘導(dǎo)治療導(dǎo)致3級以上毒副反應(yīng)影響后續(xù)維持治療；（3）轉(zhuǎn)移灶經(jīng)治療后達到外科切除標(biāo)準(zhǔn)；（4）存在有癥狀的腦轉(zhuǎn)移；（5）入組前4周內(nèi)應(yīng)用其他化療藥、靶向藥、免疫治療藥物；（6）近1 a內(nèi)發(fā)生有癥狀的急性冠脈綜合征；（7）伴惡性高血壓、血栓、活動性出血、消化道穿孔、腸梗阻、腎病綜合征；（8）急性炎癥、妊娠及哺乳婦女或合并其他惡性腫瘤；（9）有精神病史。

1.2 治療方案

聯(lián)合組和單藥組各50例，每周期治療前1周內(nèi)完善血常規(guī)及生化檢查，入組前28 d內(nèi)完成影像學(xué)基線檢查，具體治療方案：聯(lián)合組：Cape/BEV（希羅達，羅氏公司，1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；安維汀，羅氏公司，7.5 mg/kg，靜滴60～90 min，第1天；3周為1周期），單藥組：Cape（希羅達，羅氏公司，1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；3周為1周期）。維持治療至疾病進展或毒副反應(yīng)不能耐受。每9周檢查CT或MR評價療效，臨床疑似疾病進展時隨時檢查評效。疾病進展后二線治療以FOLFIRI單用或聯(lián)合靶向治療，BEV可以跨線治療，RAS/BRAF野生型可以聯(lián)合西妥昔單抗（cetuximab，Cet）。

1.3 療效評價

近期療效評估參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版，每9周評價1次，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩 解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progression disease，PD），主要終點為PFS1，次要終點為PFS2、OS和毒副反應(yīng)。PFS1定義為維持治療至首次疾病進展或毒副反應(yīng)不能耐受。PFS2定義為誘導(dǎo)治療開始至首次疾病進展或毒副反應(yīng)不可耐受。OS定義為誘導(dǎo)治療開始至死亡或末次隨訪時間。同時對維持治療的年齡（≥65歲，＜ 65歲）、性別（男，女）、ECOG評分（0，1）、原發(fā)灶部位（左半結(jié)直腸，右半結(jié)腸）、最佳誘導(dǎo)治療療效（CR/PR，SD）、轉(zhuǎn)移時機（同時性轉(zhuǎn)移，異時性轉(zhuǎn)移）、轉(zhuǎn)移部位（肝轉(zhuǎn)移，其他部位）、RAS/BRAF狀態(tài)（突變型，野生型）進行亞組分析。

1.4 毒副反應(yīng)評價

參照常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute common toxicity criteria，NCI.CTC）3.0版分為0～4級，每周期進行評價，主要包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板下降、腹瀉、粘膜炎、手足綜合征、高血壓、蛋白尿、血栓、出血、腸梗阻、消化道穿孔等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以例或%表示，PFS、OS生存曲采用Kaplan-Meier方法、Log-Rank檢驗，計算95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI）的中位生存期。毒副反應(yīng)組間比較采用χ2檢驗，雙側(cè)P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線臨床病理特征與治療

2016年1月至2017年12本中心共入組100例患者，按1∶1分成聯(lián)合組（Cape/BEV）與單藥組（Cape）維持治療，2組基線臨床病理特征均衡（表1）。所有100例患者的生存數(shù)據(jù)均納入統(tǒng)計，中位隨訪時間為29個月（IQR 18～36個月），隨訪截止時間2020.5.31。2組維持治療的中位數(shù)為11（95%CI：3～15）vs9.5（95%CI：3～12）個周期。

表1 基線臨床病理特征[n（%）]Tab.1 Baseline clinicopathological characteristics [n（%）]

2.2 療效

結(jié)果顯示，維持治療的聯(lián)合組（Cape/BEV）與單藥組（Cape），中位PFS1分別為9.0對比7.2個月（P＜ 0.000 1）（圖1 A），中位PFS2為13.5對比12.3個月（P＜ 0.000 1）（圖1B），中位OS分別為27.0對比26.2（P=0.011）個月（圖1 C）。截止到2020.5.31，2組各有5例和2例尚無疾病進展，59例死亡（聯(lián)合組26例，單藥組33例）。亞組分析發(fā)現(xiàn)，同時性轉(zhuǎn)移[8.6（95%CI：8.06～9.15）vs6.7（95%CI：5.76～7.64），P＜ 0.001]、RAS/BRAF突變[7.6（95%CI：7.42～7.78）vs6.7（95%CI：5.50～7.89），P=0.034]患者更易從聯(lián)合維持治療中取得PFS1獲益。男性[28.2（95%CI：25.19～31.2）vs26.4（95%CI：26.02～26.78），P=0.02]、肝 轉(zhuǎn)移]28.4（95%CI：24.9～31.9）vs24.6（95%CI：23.06～26.14），P=0.017]更易從聯(lián)合維持治療中取得OS獲益。

圖1 Kaplan-Meier方法的生存分析曲線Fig.1 Statistical results of Kaplan-Meier survival analysis

疾病進展后，二線化療均采用FOLFORI，依據(jù)UGTA檢測結(jié)果評估伊立替康毒性并調(diào)整劑量，兩組各有20例接受BEV跨線聯(lián)合FOLFIRI方案。RAS/BRAF野生型患者中，聯(lián)合組17例和單藥組15例予以Cet聯(lián)合FOLFIRI方案治療。

2.3 毒副反應(yīng)

本研究顯示，所有患者均發(fā)生治療相關(guān)毒副反應(yīng)，多為1～2級。Cape/BEV聯(lián)合組和Cape單藥組治療相關(guān)毒副反應(yīng)相似，主要為中性粒細(xì)胞下降（32%和30%）、粘膜炎（24%和26%）、手足綜合征（24%和20%）和腹瀉（22%和20%）。聯(lián)合組和單藥組各有10例及7例因3～4級毒副反應(yīng)導(dǎo)致Cape減量。BEV相關(guān)毒副反應(yīng)主要是高血壓和蛋白尿，發(fā)生率分別為20%和14%，1例因3級高血壓合并3級蛋白尿、1例因3級高血壓、1例因3級蛋白尿?qū)е翨EV暫停使用。聯(lián)合維持組有1例發(fā)生深靜脈血栓形成停用BEV，沒有腸梗阻、消化道穿孔及明顯出血。2組均未發(fā)生治療相關(guān)性死亡，見表2。

表2 維持治療的毒副反應(yīng)[n（%）]Tab.2 Adverse events of maintenance therapy [n（%）]

3 討論

本研究結(jié)果顯示，Cape/BEV聯(lián)合維持及Cape單藥維持治療mCRC均具有良好的療效和安全性，前者PFS1顯著延長1.8個月（9.0vs7.2，P＜ 0.001）、PFS2顯著延長1.2個月（13.5vs12.3，P＜ 0.001）、OS顯著延長0.8個月（27.0vs26.2，P=0.011），組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析顯示，聯(lián)合維持治療更能讓男性、肝轉(zhuǎn)移、同時性轉(zhuǎn)移、RAS/BRAF突變者在PFS或OS上獲益。2種維持治療方案的耐受性均較好，毒副反應(yīng)可控。

奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物（5-FU及Cape）的方案（FOLFOX，XELOX/CapeOX）聯(lián)合BEV是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性mCRC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，奧沙利鉑的劑量累積性周圍神經(jīng)毒性限制了長期應(yīng)用，多于18～24周后停用。尋求低毒有效的維持治療以有質(zhì)量地延長患者生存是近20 a來臨床研究的熱點之一。

具有開拓意義的OPTIMOX1研究[9]，顯示相比FOLFOX4連續(xù)化療，一線FOLFOX7誘導(dǎo)化療后停用奧沙利鉑采取5-FU維持、進展后重啟FOLFOX7的“Stop and go”的模式?jīng)]有影響療效（奧沙利鉑連續(xù)治療對比打打停停：客觀有效率ORR：58.4%vs48.7%、mPFS 9.0 mvs8.7 m、OS 19.3 mvs21.2 m，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞ 0.05），且3級周圍神經(jīng)毒性有減少趨勢（17.7%vs13.3%，P=0.12），達到等效減毒目的。隨后OPTIMOX2[10]研究表明維持化療對比完全中斷化療更有利于疾病控制時間（duration of control，DCR）（13.1 mvs9.2 m，P=0.046）和PFS的延長（8.6 mvs6.6 m，P＜ 0.05）。二者提示一線誘導(dǎo)化療后采取5-FU單藥維持治療是優(yōu)選方案，以此開啟mCRC維持治療時代。徐瑞華等開展的Ⅲ期多中心隨機對照研 究[4]（randomized controlled trials，RCTs）顯 示mCRC一線經(jīng)XELOX或FOLFOX誘導(dǎo)化療182～4周達到疾病控制后采用Cape單藥維持治療較停藥觀察能顯著改善PFS（PFS16.43 mvs3.43 m，P＜0.001；PFS2：10.4 mvs7.82 m，P＜ 0.001），OS有延長趨勢（25.6 mvs23.3 m，P=0.224 7），認(rèn)為Cape是適合中國患者的安全有效且經(jīng)濟的維持治療選擇。由此，氟尿嘧啶類單藥維持治療的地位得到國內(nèi)外一致認(rèn)可。

近10 a來一系列的研究探討了BEV單藥或聯(lián)合5FU/Cape進行維持治療的價值。MACRO TTD研究[11]發(fā)現(xiàn)6周期BEV聯(lián)合XELOX誘導(dǎo)治療后選擇BEV單藥維持治療的療效不劣于BEV聯(lián)合XELOX（PFS、OS、ORR均無統(tǒng)計學(xué)差異，P＞0.05），提示BEV可能是維持治療的選擇之一。而4 a后的SAKK 41/06[12]研究則認(rèn)為BEV單藥維持治療不能改善OS、PFS、TCD（腫瘤控制間期）、CFI（無化療間歇期），亞組分析顯示女性、ECOG≥2分及原發(fā)灶未切除者尤其不適宜行BEV單藥維持治療，這一結(jié)果也得到PRODIGE-09這一Ⅲ期RCT的支持[13]，提示BEV單藥維持治療依據(jù)不充分，故目前臨床實踐也不推薦BEV單藥維持治療。AIO-0207[14]研究比較了一線經(jīng)BEV聯(lián)合奧沙利鉑及FU類誘導(dǎo)治療24周后采取BEV聯(lián)合FU類、BEV單藥和中斷治療的療效，結(jié)果顯示BEV聯(lián)合FU類PFS最高，可作為維持治療的首選，但OS沒有差異（20.2 mvs21.9 mvs23.1 m，P=0.77）；亞組分析顯示RAS/BRAF野生型可能是維持治療的獲益人群。Petrioli R等的觀察性研究[7]發(fā)現(xiàn)BEV聯(lián)合Cape維持治療讓高齡（年齡 ＞ 75歲）mCRC患者的PFS和OS獲益，但樣本量較?。╪=36）。CAIRO-3這一具有里程碑意義的大型Ⅲ期RCT研究[6]比較了一線XELOX聯(lián)合BEV誘導(dǎo)6周期達到疾病控制后進行BEV/Cape維持治療與停止治療的療效，結(jié)果顯示維持治療組的PFS明顯著獲益（11.7 mvs8.5 m，P＜ 0.001），OS也有延長趨勢（21.6 mvs18.1 m，P=0.06）。這項研究奠定了BEV/Cape作為維持治療的基礎(chǔ)。日本的CCOG-0902 Ⅱ期研究[8]將“Stop and go”的模式進行拓展，采用4周期XELOX/BEV誘導(dǎo)治療序貫8周期Cape/BEV維持治療后再次挑戰(zhàn)XELOX/BEV一線治療mCRC，結(jié)果顯示中位PFS 12.4 m（95% CI：10.0～14.8），中位OS 30.6 m（95%CI：27.6～33.5），數(shù)據(jù)優(yōu)于既往研究[6，9-14]，認(rèn)為“Stop and go”序貫Cape/BEV維持治療適合日本mCRC的一線治療。

盡管BEV聯(lián)合FU類維持治療的地位得到認(rèn)可，但其優(yōu)勢人群仍不明確。PRODIGE-9[15]研究結(jié)果表明基線白細(xì)胞異常升高、第1次評效CEA不下降與化療中早期疾病進展相關(guān)；亞組分析顯示：男性、第1次評價療效腫瘤無退縮、BRAF突變與CFI縮短有關(guān)，這些情況推薦誘導(dǎo)化療后需進行維持治療。AIO-0207研究[14]也對維持治療療效預(yù)測因子進行了探索，結(jié)果顯示：BRAF突變是左半結(jié)腸癌的負(fù)性療效預(yù)測因子，左右半結(jié)腸位置對OS有預(yù)測價值（左半結(jié)直腸癌優(yōu)于右半結(jié)腸癌，OS分別為24.0和16.7 m；P＜0.000 1）、但對PFS無預(yù)測價值。Loupakis F等[16]綜合PROVETTA、AVF2107g、NO16966 3個研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶部位是維持治療的獨立預(yù)后因素，右半結(jié)腸的預(yù)后明顯差于左半結(jié)直腸且獨立于黏膜病理及BRAF突變狀態(tài)，但BEV一線治療的療效與原發(fā)灶部位無關(guān)。本研究進行的亞組分析結(jié)果顯示：Cape/BEV維持治療更能延長同時性轉(zhuǎn)移、RAS/BRAF突變者的PFS，男性、肝轉(zhuǎn)移患者更易從聯(lián)合維持治療中獲得OS延長。

目前FU類（5FU，Cape）聯(lián)合BEV或FU類單藥均可作為維持治療的選擇，但缺乏前瞻性Ⅲ期大型RCTs證實二者的優(yōu)劣。法國學(xué)者2020年1月已經(jīng)開展BEVAMAINT研究[17]進行前瞻性研究比較二者療效的優(yōu)劣，主要研究終點為至治療失敗時間（time-to-treatment failure，TTF），定義為隨機開始至首次影像學(xué)進展、死亡、更換新化療方案及中斷維持治療但無進一步誘導(dǎo)治療，設(shè)定TTF從6個月延長至8個月，但尚未公布結(jié)果。

本研究是由研究者發(fā)起的單中心臨床研究，采用XELOX聯(lián)合BEV一線誘導(dǎo)治療6周期達到疾病控制的mCRC患者，比較Cape/BEV聯(lián)合、Cape單藥維持治療的療效與安全性。中位隨訪時間29個月，研究達到主要終點PFS1和次要終點PFS2及OS，結(jié)果顯示聯(lián)合維持治療方案在PFS1、PFS2、OS均優(yōu)于單藥Cape維持方案（分別為：9.0 mvs7.2 m，P＜ 0.001；13.5 mvs12.3 m，P＜0.001；27.0 mvs26.2 m，P＜ 0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究OS超過26個月，可能與原發(fā)灶切除比例較高（56%和60%）及RAS/BRAF野生型患者比例較高（34%和32%）有關(guān)，同時疾病進展后的二線治療中有72%的患者采用靶向治療聯(lián)合化療（BEV跨線治療40例、Cet二線治療32例）有利于延長OS。

此外，mCRC維持治療的成本效益也是重要的考量因素。美國學(xué)者基于CAIRO-3研究的生存數(shù)據(jù)、采用Markov模型確定轉(zhuǎn)移及并發(fā)癥概率，從醫(yī)療保險支付的角度比較Cape/BEV維持治療與觀察組的成本效益[18]，結(jié)果顯示維持治療組累積的平均生活質(zhì)量調(diào)整年為1.34、觀察組為1.20，增量成本效益比有利于維持治療，但需要降價93%才能匹配普通美國家庭收入，提示Cape/BEV仍有很大降價空間。徐瑞華教授等研究[4]認(rèn)為單藥Cape維持治療有效且經(jīng)濟，適合中國國情。另一項中國研究[19]表明Cape節(jié)拍維持化療較觀察組顯著延長PFS（5.66 mvs3.98 m，P=0.000）、OS有延長趨勢（23.82 mvs21.81 m）。既往研究[6，14]和本研究顯示，BEV聯(lián)合5-FU/Cape的PFS絕對值高于5-FU及Cape單藥維持治療。隨著我國經(jīng)濟發(fā)展，尤其是2021年3月國家醫(yī)保談判后抗腫瘤藥物價格大幅下調(diào)，BEV聯(lián)合Cape維持治療是合理可行的。

本研究顯示，一線XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療達疾病控制后采用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱或卡培他濱單藥維持治療，二者均具有良好的療效和安全性，均可作為當(dāng)前中國mCRC患者維持治療的合理選擇。貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持具有更好的無疾病進展時間和總生存時間獲益。但本研究樣本量偏小，未來需要開展大型多中心的Ⅲ期RCT研究進一步探索mCRC一線維持治療的優(yōu)選方案。