陶詩怡，張 瑾，于林童，張?zhí)m鑫，黃 力

1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029

2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053

3.中日友好醫(yī)院，北京 100029

高血壓是我國第一大慢性疾病，《中國心血管病報告2018》顯示，我國高血壓現(xiàn)患人數(shù)高達2.45億[1]。目前高血壓患病人數(shù)仍以每年300萬左右的速度遞增，而全球高血壓并發(fā)癥死亡人數(shù)更是達到940萬[2]，心律失常并發(fā)癥位列榜首，其中心房顫動發(fā)病率最高。數(shù)據(jù)顯示，高血壓患者并發(fā)房顫的幾率較非高血壓患者增加1.8倍，形成永久性房顫的可能增加1.5倍，若不及時治療，可導致腦卒中、心肌梗死和心力衰竭等危重疾病，嚴重威脅生命健康[3-4]。近年來臨床已開展多項中西醫(yī)結合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)心房顫動的前瞻性隨機對照研究，并證實其有良好療效，但尚缺乏針對其安全性和有效性的系統(tǒng)評價。為進一步分析中西醫(yī)結合治療優(yōu)勢，本研究采用循證醫(yī)學方法，對目前國內外公開發(fā)表的中西醫(yī)結合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫的臨床試驗進行系統(tǒng)評價，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

納入標準應當符合PICO-S原則：（1）P（population）：臨床明確診斷為原發(fā)性高血壓基礎疾病上并發(fā)房顫的患者，患者年齡、性別、病程、病例來源、地域、種族不限。（2）I（intervention）：治療組在對照組的基礎上聯(lián)用中藥治療，若2組受試者同時接受一般輔助療法，則輔助療法應一致。（3）C（comparison）：對照組采用高血壓并發(fā)房顫西醫(yī)常規(guī)治療藥物。中西藥藥物種類及劑型不限，給藥方式為口服。（4）O（outcome）：主要指標為治療后總有效率和P波離散度（P wave dispersion，Pd），次要指標為治療后的左房內徑（left atrial diameter，LAD）、射血分數(shù)（ejection fraction，EF）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）及不良事件。（5）S（study）：研究類型為中西醫(yī)結合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)心房顫動的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），文獻語種限定為中文和英文。醫(yī)院級別不限，患者來自門診或病房均可。

1.2 排除標準

（1）重復發(fā)表或研究數(shù)據(jù)重復的文獻（前者保留1篇，后者保留數(shù)據(jù)最全的1篇）；（2）治療組干預措施為非中西結合治療；（3）研究對象包括由冠心病、風濕性心臟病等其他基礎疾病并發(fā)的房顫；（4）研究對象合并心肝腎功能衰竭、腫瘤等其他嚴重疾??；（5）數(shù)據(jù)不完整或前后不對應，或無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索8個數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase；檢索時限為建庫至2020年11月，同時通過手工檢索等其他途徑補充文獻。中文檢索詞包括“高血壓”“原發(fā)性高血壓”“房顫”“心房顫動”“隨機”“臨床”“試驗”“觀察”“研究”“中醫(yī)藥”“中藥”，英文檢索詞包括“hypertension”“primary hypertension”“essential hypertension”“atrial fibrillation”“auricular fibrillation”“random allocation”“randomized controlled trial”“clinical trial”“clinical observation”“Traditional Chinese medicine”“Chinese herb”“TCM”，采取主題詞結合自由詞的檢索方式。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨立進行，借助EndNote X9軟件剔除重復文獻后，通過瀏覽題目、摘要和閱讀全文逐步篩選文獻，并根據(jù)事先所設計的Excel資料提取表對符合納入標準的文獻進行數(shù)據(jù)提取，篩選和提取完成后均進行交叉核對，意見分歧時通過討論達成一致或與第3人協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取內容包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、研究方法學信息、樣本量、性別和平均年齡、基線可比性、干預措施、療程、結局指標、不良事件等。

1.5 偏倚風險評價

由2位研究者獨立進行，根據(jù)Cochrane Reviewers Handbook 5.1.0偏倚風險評估工具[5]，從研究隨機序列生成和隨機隱藏，患者和工作人員及結局評價者盲法，不完整結局數(shù)據(jù)，選擇性報告結局及其他偏倚來源7個方面對納入研究進行方法學質量評估，并對每項做出低風險（low risk）、高風險（high risk）和風險不清楚（unclear risk）的判定，最后進行交叉核對，意見分歧時通過討論達成一致或與第3人協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）作為效應指標，二者均計算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用χ2檢驗判定研究間異質性，以I2等于25%或50%將異質性劃分為低、中、高，若P＞0.10，I2＜50%則提示異質性可接受，選用固定效應模型分析；反之則提示異質性較大，選用隨機效應模型分析，并逐一剔除文獻進行敏感性分析，尋找異質性來源，或進行亞組分析以明確是否存在臨床特點和方法學異質性。對納入文獻大于10篇的結局指標采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

按照檢索策略檢索得到18 187篇相關文獻，其中CNKI 4798篇，Wanfang 4933篇，VIP 3480篇、CBM 3255篇，PubMed 474篇、Web of Science 165篇，Cochrane Library 848篇、EMbase 234篇。刪除重復研究后得到初篩文獻7936篇，瀏覽題目和摘要后排除7865篇，對剩余71篇進行全文閱讀，按照納排標準進行篩選，最終納入11篇[6-16]進行Meta分析。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Screening process of literature

2.2 納入研究的基本特征

共納入11項研究[6-16]，包含1124例患者，治療組567例，對照組557例；其中男性患者617例，女性507例；試驗最大療程48周、最小療程4周。各研究治療組與對照組患者年齡、性別及高血壓、房顫病情與病程等一般資料具有可比性，研究方法中均提到“隨機”分組。結局指標中7項研究報道了治療后總有效率[6-7,9-12,15]，2項研究報道了Pd[13-14]，8項研究報道了LAD[8-14,16]，4項研究報道了EF[7,10,12,16]，4項研究報道了SBP和DBP[6,8,13-14]，7項研究報道了有無不良事件[6,8-9,12-15]。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General characteristics of included study

2.3 納入研究偏倚風險評價

納入的11項研究中，5項[8-9,11,13-14]報道了隨機方法，均為隨機數(shù)字表法，評價為低風險；1項[10]分別按住院號尾號單雙及入院時間分組，含有系統(tǒng)性的非隨機成分，評價為高風險；其余研究僅有“隨機”字樣，未報告具體方法，評價為風險不清楚。11項研究均未提及隨機隱藏方案，評價為風險不清楚。所有研究均未提及盲法，未設置陽性藥物或安慰劑模擬對照，治療組與對照組干預措施差異較明顯，認為未能實現(xiàn)盲法，結局可能會受此影響，評價為高風險。所有研究均未報道結局評價者盲法，評價為風險不清楚。2項研究[7,9]治療組和對照組例數(shù)不同，不確定是否存在數(shù)據(jù)缺失，評價為風險不清楚；其余研究2組例數(shù)相同，認為不存在數(shù)據(jù)缺失，評價為低風險。所有研究均未描述是否報告預設結局指標和其他偏倚可能，評價為風險不清楚。納入研究偏倚風險評價見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評價Fig.2 Risk assessment of bias graph of included trials

2.4 Meta分析

2.4.1 治療后總有效率 7項研究[6-7,9-12,15]報道了治療后總有效率，異質性檢驗顯示研究間存在低異質性（P＝0.35，I2＝11%）。對7項研究采用固定效應模型合并效應量，結果顯示治療組療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（RR＝1.29，95% CI [1.20，1.40]，P＜0.000 01），表明與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，中西醫(yī)結合治療可進一步提高原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者治療后總有效率，見圖3。

圖3 治療后總有效率的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis in total effective rate

2.4.2 治療后Pd 2項研究[13-14]報道了Pd，異質性檢驗顯示各研究間存在低異質性（P＝0.49，I2＝0）。采用固定效應模型合并效應量，結果顯示2項研究治療組療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（MD＝-4.54，95% CI [-5.67，-3.40]，P＜0.000 01），表明中西醫(yī)結合治療比單純西醫(yī)常規(guī)治療對原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者Pd的減小程度更加顯著，見圖4。

圖4 P波離散度的Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta analysis in Pd

2.4.3 治療后超聲心動圖

（1）LAD：8項研究[8-14,16]報道了LAD，異質性檢驗顯示研究間存在高度異質性（P＜0.000 01，I2＝97%）。對8項研究采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示治療組療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（MD＝-3.06，95% CI [-4.53，-1.60]，P＜0.000 1），提示中西醫(yī)結合治療比單純西醫(yī)常規(guī)治療對減小原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者LAD的療效更明顯，見圖5-A。

由于研究間存在高度異質性，需要進一步分析尋找異質性來源。通過逐一剔除文獻進行敏感性分析，異質性未見明顯降低。根據(jù)樣本量、療程等進行亞組分析，各組內異質性仍較高。根據(jù)中藥干預措施進行亞組分析，可分為參松養(yǎng)心膠囊組、穩(wěn)心顆粒組和炙甘草湯組，除參松養(yǎng)心膠囊組外，其余2組組內異質性較低。在參松養(yǎng)心膠囊組組內通過逐一剔除文獻尋找組內異質性來源，結果顯示當剔除鄭創(chuàng)建等[11]的研究時，異質性顯著降低（P＝0.84，I2＝0）且治療組療效優(yōu)于對照組（MD＝-2.87，95%CI [-3.19，-2.56]，P＜0.000 01），提示鄭創(chuàng)建等[11]研究可能為異質性來源，見圖5-B。通過追溯原文獻資料發(fā)現(xiàn)，鄭創(chuàng)建等[11]治療組療程為48周，顯著大于同組其他研究療程，并且受試者平均年齡最小，故考慮療程和年齡差異可能是導致該研究與其他研究差異較大的重要因素。

圖5 左房內徑的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis in LAD

（2）EF：4項研究[7,10,12,16]報道了EF，異質性檢驗顯示研究間存在低度異質性（P＝0.50，I2＝0）。采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示治療組療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（MD＝5.13，95% CI [4.71，5.55]，P＜0.000 01），表明中西醫(yī)結合治療比單純西醫(yī)常規(guī)治療對原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者EF的改善程度更加明顯，見圖6。

圖6 射血分數(shù)的Meta分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta analysis in EF

2.4.4 治療后血壓

（1）SBP：4項研究[6,8,13-14]報道了SBP，異質性檢驗顯示研究間存在高度異質性（P＜0.000 1，I2＝87%）。對4項研究采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示治療組療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（MD＝-7.48，95% CI [-14.65，-0.31]，P＝0.04），表明與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，中西醫(yī)結合治療對原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者SBP的降低幅度更大，見圖7-A。

由于研究間存在高度異質性，需要進一步分析找尋異質性來源。通過逐一剔除文獻進行敏感性分析，結果顯示當剔除周秋閣[8]研究時，異質性顯著降低（P＝0.34，I2＝7%）且治療組療效優(yōu)于對照組（MD＝-10.86，95% CI [-13.90，-7.83]，P＜0.000 01），提示周秋閣[8]研究可能為異質性來源，見圖7-B。通過追溯原文獻資料發(fā)現(xiàn)，在樣本量、性別比例等方面4項研究無明顯差異，而周秋閣[8]療程為8周，其他3項研究療程為24周或48周，療程差異較大，并且該項研究受試者平均年齡最小，提示療程和年齡差異可能是異質性來源。

圖7 收縮壓的Meta分析森林圖Fig.7 Forest plot of Meta analysis in SBP

（2）DBP：4項研究[6,8,13-14]報道了DBP，異質性檢驗顯示研究間存在中度異質性（P＝0.24，I2＝29%）。對4項研究采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示治療組療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（MD＝-4.36，95% CI [-5.45，-3.27]，P＜0.000 01），表明與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，中西醫(yī)結合治療對原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者舒張壓的降低幅度更大，見圖8。

圖8 舒張壓的Meta分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta analysis in DBP

2.4.5 不良事件發(fā)生率 7項研究[6,8-9,12-15]報道了有無不良事件，其中6項[6,8-9,13-15]發(fā)生了不良事件，異質性檢驗顯示研究間存在低度異質性（P＝0.44，I2＝0）。采用固定效應模型合并效應量，結果顯示治療組不良事件事件發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（RR＝0.65，95% CI [0.42，0.99]，P＝0.04），提示中西醫(yī)結合治療相比單純西醫(yī)治療具有較好的安全性，見圖9。

圖9 不良事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.9 Forest plot of Meta analysis in adverse events

6項研究[6,8-9,13-15]報道治療過程中發(fā)生了不良事件，共計75例，治療組30例，不良事件發(fā)生率為9.32%，包括19例輕微消化道癥狀，6例輕微全身反應，5例心腦血管事件；對照組45例，不良事件發(fā)生率為14.24%，包括23例輕微消化道癥狀，8例輕微全身反應，14例心腦血管事件。

2.5 發(fā)表偏倚分析

各項結局指標納入文獻均小于10篇，故暫未使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

3 討論

目前，心血管疾病已成為全球發(fā)病率和致死率最高的疾病，長期高血壓狀態(tài)正是導致心血管疾病患病率持續(xù)增長的重要危險因素[17]。長期高血壓可能導致不完全性房內阻滯、纖維化，增加異位電活動，加重心房肌內電生理活動的非均質性程度，最終導致心肌結構重構和電重構[18]。而并發(fā)房顫的高血壓患者，由于心肌肥厚時冠脈血流儲備下降，加之高血壓易發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化，更易促使心肌缺血而加重心臟病變，形成高血壓心臟病的惡性循環(huán)[19]。藥物治療仍是目前臨床中治療房顫的主要方法，常用胺碘酮等藥物復律，但有資料顯示，其1年內竇性維持率為40%～60%，對左房重構無顯著療效，長期療效并不理想[13]。

原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫屬于中醫(yī)學“頭暈”“心悸”等范疇，歷代醫(yī)家認為其發(fā)生與肝陽上亢和氣陰兩虛有密切關系，治療多益氣養(yǎng)陰、活血通絡為主。本研究共納入11項RCTs，包含麝香保心丸、參松養(yǎng)心膠囊、穩(wěn)心顆粒、炙甘草湯等中藥干預措施，主要從治療后總有效率、Pd、LAD、EF、SBP、DBP及不良事件發(fā)生率7方面系統(tǒng)評價中西醫(yī)結合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫的有效性和安全性。Meta分析結果（圖3～9）顯示，治療后LAD、SBP指標研究間存在較高異質性，分別通過中藥干預手段進行亞組分析和逐一剔除文獻進行敏感性分析后，各亞組內異質性顯著降低，同時追溯原文獻資料，考慮中藥干預措施、療程和年齡等差異可能是異質性來源；而治療后總有效率和Pd、EF、DBP及不良事件5項指標，經(jīng)異質性檢驗分析均提示研究間異質性較低，可采用固定效應模型合并效應量，結果均表明治療組療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。綜上，中西醫(yī)結合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫可提高患者的治療后總有效率，減小Pd、LAD，提高EF，降低SBP和DBP，不良事件發(fā)生率較低，提示中西醫(yī)結合治療對原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，并且具有良好的安全性。

本研究存在一定的局限性：（1）各研究樣本量、年齡、性別比例、療程及結局指標等方面尚不完全統(tǒng)一，導致文獻可利用度低，影響Meta分析的證據(jù)力度；（2）納入研究方法學質量整體偏低，隨機序列生成、隨機隱藏方案及盲法實施等多方面未見明確陳述，影響結局指標的客觀性，可能降低研究結果的可信度；（3）各研究較少對患者進行長期隨訪，尚不能證實中西醫(yī)結合治療對原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者的遠期影響；（4）納入研究干預手段以中成藥為主，尚缺乏中藥湯劑和自擬方等手段措施的文獻，期待臨床對后者開展高質量的研究，進一步探索中西醫(yī)結合療法，證實和豐富本研究結論。

綜上，本研究從目前已發(fā)表的RCT中提取有效數(shù)據(jù)進行Meta分析，結果表明中西醫(yī)結合治療對原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫患者有較好的療效和安全性。由于納入研究的樣本量較小、整體質量偏低，研究結果仍需進一步證實，同時也期待更多嚴格按照CONSORT聲明設計的大樣本、多中心、長周期的隨機雙盲對照試驗，為中西醫(yī)結合治療原發(fā)性高血壓并發(fā)房顫提供更充分的循證證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突