劉子琪,呼 嘯,李 莉,朱 峰,袁龍飛,李 薇,程有普,陳增龍**

新煙堿類農(nóng)藥呋蟲胺對映體選擇性研究進展

劉子琪1,2,呼 嘯1,2,李 莉1,朱 峰3,袁龍飛1,李 薇1,程有普2*,陳增龍1**

(1.中國科學(xué)院動物研究所農(nóng)業(yè)蟲害鼠害綜合治理研究國家重點實驗室,北京 100101；2.天津農(nóng)學(xué)院園藝園林學(xué)院,天津 300384；3.貴州省植物保護研究所,貴州 貴陽 550006)

農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中,呋蟲胺以外消旋體的形式銷售和使用,在進入生態(tài)環(huán)境后出現(xiàn)對映體選擇性降解、吸收、代謝、排泄等.不區(qū)分對映體間差異的傳統(tǒng)風(fēng)險評估給呋蟲胺的合理使用與生態(tài)安全帶來了諸多隱患.研究指出-呋蟲胺既是高毒體也是高活體,其生態(tài)毒性為-呋蟲胺的13.9～145.9倍,但-呋蟲胺也表現(xiàn)出較高的殺蟲活性,且作物中優(yōu)先降解,開發(fā)高比例的體農(nóng)藥有利于維持殺蟲活性的同時降低對非靶生物和生態(tài)環(huán)境的負效應(yīng). 本文旨在綜述呋蟲胺對映體選擇性生物活性、生態(tài)毒性及環(huán)境行為研究進展,為其科學(xué)難題的解決提供新思路,也為其科學(xué)有效管理提供理論依據(jù).

呋蟲胺；對映體選擇性；生物活性；生態(tài)毒理；環(huán)境行為

新煙堿類農(nóng)藥是通過農(nóng)藥煙堿不斷進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化創(chuàng)制的,是目前開發(fā)利用最成功的殺蟲劑.它作用于昆蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)中煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs),通過高效阻斷昆蟲的正常神經(jīng)傳遞致使昆蟲死亡[1].該類農(nóng)藥憑借良好的生物活性和無交互抗性展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用前景,正在逐步取代傳統(tǒng)有機磷類和氨基甲酸酯類殺蟲劑,成為全球用量最大的殺蟲劑品種[2].據(jù)統(tǒng)計,新煙堿類殺蟲劑占據(jù)全球種子處理殺蟲劑市場份額的80%以上,登記國家超過120個[3].截止2018年底,我國已登記11種新煙堿類農(nóng)藥,占比登記農(nóng)藥總數(shù)的7.6%[4].隨著新型農(nóng)藥的創(chuàng)制,手性新煙堿類殺蟲劑逐步進入人們的視野,呋蟲胺作為全球首個登記且大宗用量的手性新煙堿類殺蟲劑備受關(guān)注.

呋蟲胺是日本三井化學(xué)開發(fā)的第三代新煙堿類殺蟲劑,國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(IUPAC)將其命名為(EZ)-()-1-甲基-2-硝基-3-(四氫-3-呋喃甲基)胍,CAS號為165252-70-0.常溫下呋蟲胺在水、甲苯、正己烷中的溶解度分別為39830、150、0.009mg/L,蒸汽壓為1.7 × 10-3mPa,辛醇水分配系數(shù)logP為-0.549(pH 7)[5].呋蟲胺作為我國最早商品化的手性新煙堿類殺蟲劑,其分子結(jié)構(gòu)中的四氫呋喃基取代了傳統(tǒng)的氯代吡啶基、氯代噻唑基,且不含鹵族元素和芳環(huán).因其呋喃環(huán)三號位具有一個不對稱的碳原子而具有手性,包含兩個對映異構(gòu)體——-呋蟲胺和-呋蟲胺[6](圖1).呋蟲胺在殺蟲效能方面也與傳統(tǒng)煙堿類農(nóng)藥有所不同,它通過胃毒和觸殺兩種方式作用于靶標生物.并具有內(nèi)吸性強、持效期長、速效快、殺蟲譜廣等優(yōu)點,即使在很低的劑量下也可以表現(xiàn)出對刺吸式口器害蟲的高殺蟲活性.用于防治葉蟬、粉虱、蚜蟲、薊馬、二化螟及其抗性品系,同時對鱗翅目、鞘翅目、甲蟲目、雙翅目和總翅目害蟲,以及包括螞蟻、家蠅、蜚蠊、蚊子在內(nèi)的衛(wèi)生害蟲均有良好的防效[7-8]. 2002年呋蟲胺在日本取得首次登記,隨后在韓國、美國等20多個國家獲得登記[9-10].2013年7月在我國獲得登記,主要包括谷物、蔬菜、果樹等24種作物[4].目前,除了呋蟲胺懸浮劑(SC)、可濕性粉劑(WP)、水分散粒劑(WG)等7種單劑外,還可以與殺菌劑復(fù)配,進一步擴大防治譜[4].可見,呋蟲胺作為代表性新煙堿類殺蟲劑品種,展現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景.

歐盟食品安全局(EFSA)評估指出新煙堿類殺蟲劑對全球性授粉昆蟲蜜蜂、生態(tài)指示性生物蚯蚓,以及重要經(jīng)濟昆蟲家蠶等高毒,并且可以通過飄塵、花粉、露水等途徑導(dǎo)致蜜蜂急性中毒,同時還能引起行為障礙、定向困難及活動遲緩等一系列慢性毒性癥狀[11].新煙堿類農(nóng)藥還因較強的內(nèi)吸性,導(dǎo)致其在植物體和環(huán)境介質(zhì)中殘留量增加,殘效期增長.隨著農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中呋蟲胺投放量的日益增大,研究發(fā)現(xiàn)呋蟲胺同樣避免不了傳統(tǒng)新煙堿類農(nóng)藥的弊端.它對蜜蜂、蚯蚓,乃至哺乳動物具有顯著的負面影響,成為威脅全球農(nóng)業(yè)環(huán)境生物安全的重大科學(xué)難題之一[12].英國赫特福德大學(xué)農(nóng)藥屬性數(shù)據(jù)庫(PPDB)也指出,呋蟲胺對蜜蜂高毒,半致死劑量超過0.023μg/ bee;對蚯蚓高毒,半致死濃度為4.9mg/kg;對哺乳動物短期攝入高風(fēng)險,對大鼠短期攝食無可見作用劑量(NOEL)為22mg/kg;此外,呋蟲胺在土壤環(huán)境中也具有持久性,其半衰期高達75～82d[5].可見,持續(xù)以外消旋體形式銷售和使用的呋蟲胺,已給生態(tài)環(huán)境安全和人類健康帶來了諸多隱患,導(dǎo)致呋蟲胺被部分國際組織和發(fā)達國家禁限用,其環(huán)境行為歸趨和生物安全問題也已成為全球的研究熱點[13].因此,從異構(gòu)體層面上研究呋蟲胺的生物活性、生態(tài)毒性、環(huán)境行為歸趨,解析選擇性毒理,對于降低其暴露風(fēng)險、減少環(huán)境污染、減施增效等科學(xué)問題具有重要意義,這既是對手性新煙堿類農(nóng)藥的重要補充,也是對呋蟲胺更全面、深入的安全評價.

本文選取呋蟲胺作為手性新煙堿類農(nóng)藥的典型代表,綜合國內(nèi)外相關(guān)研究進展,對呋蟲胺對映體選擇性分析方法學(xué)、構(gòu)型穩(wěn)定性、生物活性、環(huán)境行為、生態(tài)毒性以及毒理解析進行綜述,旨在為呋蟲胺全面安全性評價和生態(tài)風(fēng)險規(guī)避提供解決思路,也為新煙堿類農(nóng)藥的合理應(yīng)用與科學(xué)管理提供理論依據(jù).

圖1 呋蟲胺對映體鏡面對稱結(jié)構(gòu)式

1 呋蟲胺手性分析方法學(xué)研究

呋蟲胺手性分析方法是痕量追蹤呋蟲胺對映體及其代謝物的有效手段,也是其生態(tài)環(huán)境安全評價的基石.農(nóng)藥殘留聯(lián)席會議(JMPR)評價指出,植物源產(chǎn)品中用于制定呋蟲胺的最大殘留限量(MRL)僅需要考慮呋蟲胺母體,而膳食暴露風(fēng)險評估則需要考慮呋蟲胺及其代謝物1-甲基-3-(四氫-3-呋喃基甲基)脲(簡稱,UF)和1-甲基-3-(四氫-3-呋喃基甲基)胍二氫(簡稱,DN),以呋蟲胺表示;動物源產(chǎn)品中用于制定呋蟲胺MRL和膳食暴露風(fēng)險評估均需要考慮呋蟲胺及其代謝物UF,以呋蟲胺表示[14].

目前已有研究通過高效液相色譜法(HPLC),以直鏈淀粉-三(3, 5-二甲基苯基氨基甲酸酯),通過乙腈提取,石墨化碳黑固相萃取柱凈化,建立了呋蟲胺在大米、番茄和蘋果上的手性分離分析方法[15].該方法中-呋蟲胺和-呋蟲胺分離度為1.8,定量限(LOQ)達到0.2～0.5mg/kg,平均回收率為75.8%～ 92.9%,相對標準偏差(RSD)<16.5%.還有研究利用超臨界流體色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(SFC-MS/MS)系統(tǒng)建立了呋蟲胺及其代謝物UF在蜂產(chǎn)品和環(huán)境樣品中的對映體分離分析方法[13].該方法結(jié)合直鏈淀粉-三(3, 5-二甲基苯基氨基甲酸酯),以二氧化碳為主流動相,在4.5min內(nèi)便同時實現(xiàn)了呋蟲胺及其代謝物UF對映體的基線分離,分離度高于1.9,LOQ為0.001～ 0.005mg/kg,平均回收率為78.3%～100.2%, RSD< 8.0%[13,16].該研究進一步通過超臨界流體色譜結(jié)合手性制備色譜柱獲得高收率的呋蟲胺及其代謝物UF的單一對映體,對映體比率達到99.2%～99.9%,這為后續(xù)量產(chǎn)呋蟲胺及其代謝物對映體提供了技術(shù)支持[16].而對于呋蟲胺另一主要代謝物DN尚未實現(xiàn)對映體分離,推測其與分子結(jié)構(gòu)中磷酸基團的空間位阻有關(guān),這成為植物源產(chǎn)品中呋蟲胺立體代謝研究和膳食暴露風(fēng)險評估的瓶頸,也成為后續(xù)呋蟲胺手性研究的重點與突破點之一.

2 呋蟲胺手性構(gòu)型穩(wěn)定性研究

呋蟲胺手性構(gòu)型穩(wěn)定性研究是開展對映體選擇性環(huán)境行為、生物活性、生態(tài)毒理等研究的基礎(chǔ),也是其能否進行光學(xué)純手性單體農(nóng)藥開發(fā)應(yīng)用的關(guān)鍵.通過HPLC結(jié)合直鏈淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相分析發(fā)現(xiàn),呋蟲胺在有機溶劑(甲醇、乙腈、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷)和水溶液中手性構(gòu)型穩(wěn)定[17].在避光、室內(nèi)自然光照,以及人工氙燈光照條件下,呋蟲胺兩對映體間未出現(xiàn)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象,也不存在對映體選擇性降解,其對映體分數(shù)(EF)在0.475～0.512之間.研究表明,對映體間轉(zhuǎn)化的手性農(nóng)藥通常具備兩個特征,一是具有以-碳為手性中心的構(gòu)型,二是處于質(zhì)子型溶劑中,如水、小分子醇等[18-19].如圖2所示,-碳上的質(zhì)子呈酸性易丟失,從而形成碳負離子中間體,質(zhì)子型溶劑中的質(zhì)子可加入碳負離子使其質(zhì)子化,重新形成母體化合物.呋蟲胺對映體分子結(jié)構(gòu)中不具備-碳是其手性構(gòu)型穩(wěn)定的主要原因.此外,對映體間轉(zhuǎn)化強弱還與碳負離子的穩(wěn)定性密切相關(guān)[20-22].研究還發(fā)現(xiàn),在避光和室內(nèi)自然光照條件下,呋蟲胺對映體在有機溶劑和水溶液中無明顯降解;但在人工氙燈光照條件下,兩對映體降解迅速[17].造成這種光解速率差異的主要原因在于吸收光譜發(fā)生了改變[23-24].此外,呋蟲胺對映體在不同溶劑中的光解速率差異可能還與溶劑極性、溶劑與靶標分子間的作用以及溶劑本身對光譜的吸收有關(guān)[25-27].

由此可見,呋蟲胺在常規(guī)有機溶劑以及水溶液中手性構(gòu)型穩(wěn)定,這為呋蟲胺的生態(tài)環(huán)境安全評價和人類健康風(fēng)險評估提供了數(shù)據(jù)支撐,也為其對映體選擇性毒理解析和高效低風(fēng)險光學(xué)純手性單體農(nóng)藥的開發(fā)應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ).后續(xù)應(yīng)以此為基礎(chǔ),深入開展呋蟲胺對映體在試驗樣本或基質(zhì)儲藏周期內(nèi)的穩(wěn)定性差異研究,對映體水平上探討儲藏穩(wěn)定性的影響因子,并解析其穩(wěn)定性機理.

圖2 手性農(nóng)藥對映體轉(zhuǎn)化模式

3 呋蟲胺對映體選擇性生物活性研究

生物活性是評價呋蟲胺殺蟲效果的關(guān)鍵指標.根據(jù)手性農(nóng)藥對映體間生物活性差異,目前主要分為4種類型,一是不同對映體之間的活性差異大,主要集中在某一個對映體上,其他為低效體或無效體;二是對映體均具有一定活性,但活性差異在10倍以內(nèi);三是對映體間活性幾乎沒有差別,這種情況較少;四是對映體間作用機理不同,導(dǎo)致活性類型不同[28].通過觸殺和胃毒兩種暴露模式研究發(fā)現(xiàn),呋蟲胺對靶標害蟲棉蚜的生物活性是外消旋體呋蟲胺的1.7～2.0倍,是呋蟲胺的2.7～3.2倍;-呋蟲胺對綠盲蝽的生物活性是外消旋體呋蟲胺的2.2～2.4倍,是-呋蟲胺的3.3～3.4倍,無論是棉蚜還是綠盲蝽,呋蟲胺兩對映體間生物活性差異均達到顯著水平(<0.01)[12].-呋蟲胺對于衛(wèi)生害蟲家蠅、美洲大蠊也表現(xiàn)出較強的生物活性,通過放射性配體([3H]地棘蛙素(EPI)、[3H] α-環(huán)蛇毒素(α-BGT)和[3H]吡蟲啉([3H]IMI))與美洲大蠊和家蠅的nAChR結(jié)合抑制率研究表明,相較于-呋蟲胺和呋蟲胺外消旋體,-呋蟲胺具有較強的抑制能力,-呋蟲胺對家蠅的生物活性是-呋蟲胺的3.0～3.4倍[29],對美洲大蠊的生物活性是-呋蟲胺的2.2～7.3倍[30];呋蟲胺對映體目前唯有對德國小蠊的生物活性表現(xiàn)出較大差異,-呋蟲胺對于對活體德國小蠊的擊倒活性和殺蟲活性分別為-呋蟲胺的54.5和49.0倍[29].綜上可知,呋蟲胺對映體的活性大小順序依次為-呋蟲胺>呋蟲胺外消旋體>-呋蟲胺.呋蟲胺對映體對棉蚜高效,但對綠盲蝽的防效一般,這在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)過程中需要注意.結(jié)合棉蚜的外源表達系統(tǒng)研究推測,在現(xiàn)有實驗技術(shù)條件下,可能還有未發(fā)現(xiàn)的呋蟲胺對映體靶標作用位點;加上昆蟲的表皮穿透性、解毒代謝酶以及靶標部位敏感性等也有可能影響生物活性測定的結(jié)果,這些因素對于棉蚜毒理學(xué)機制的影響仍需進一步驗證[31].目前,呋蟲胺對映體對靶標害蟲的選擇性生物活性研究局限于此,后續(xù)研究中需針對呋蟲胺對映體可能的關(guān)鍵靶標作用位點進行重點篩查,進一步明確這種選擇性差異的分子機制.

表1 呋蟲胺及其對映體(S-呋蟲胺和R-呋蟲胺)對靶標害蟲的生物活性

注1以上數(shù)據(jù)均以平均值±標準誤差的形式表示;2上標字母經(jīng)單因素方差分析與Tukey’s HSD顯著性差異分析后標注,字母不同方有顯著性差異(< 0.01).

4 呋蟲胺對映體選擇性環(huán)境行為研究

從對映體層面上,系統(tǒng)評估呋蟲胺在環(huán)境介質(zhì)中的對映體選擇性行為特征差異,對其科學(xué)合理使用和生態(tài)環(huán)境安全至關(guān)重要[32].目前,呋蟲胺對映體選擇性環(huán)境行為研究主要集中在植物體和土壤介質(zhì)中,涉及對映體選擇性降解[33-34]、代謝[16,35]、轉(zhuǎn)化和遷移[18]等方面.已有研究通過葉面噴施和根部滴灌兩種施藥方式測定了呋蟲胺對映體在黃瓜和番茄中的降解代謝規(guī)律,發(fā)現(xiàn)其在黃瓜中對映體選擇性降解行為有差異,但統(tǒng)計分析并不顯著(>0.05),-呋蟲胺和-呋蟲胺的半衰期分別為8.3～11.7d和7.6～10.8d,殘留濃度表現(xiàn)為先上升至最大值后又逐漸降低,這主要由于植株對呋蟲胺的吸收速率和呋蟲胺自身降解或代謝速率綜合作用導(dǎo)致[33,34].呋蟲胺在番茄中的降解和代謝同樣具有對映體選擇性,無論通過莖葉吸收還是根部吸收途徑,-呋蟲胺在番茄果實內(nèi)優(yōu)先降解(半衰期,9.1～12.6d),導(dǎo)致-呋蟲胺相對富集(半衰期,10.3～13.3d).葉面噴施模式下,呋蟲胺對映體降解同時還伴隨對映體選擇性代謝, (–)-UF在番茄果實內(nèi)優(yōu)先生成,隨著時間推移,(+)- UF的降解速率大于(–)-UF,造成(–)-UF半衰期(57.8±9.2)d顯著高于(+)-UF(46.2±11.0)d,進而導(dǎo)致(–)- UF相對富集;而代謝物DN始終未檢出[16].研究同時指出,呋蟲胺對映體在甘藍中表現(xiàn)出不同的吸收、轉(zhuǎn)化與分布特征,-呋蟲胺的吸收速率、轉(zhuǎn)化速率和轉(zhuǎn)化量明顯高于-呋蟲胺,兩對映體在轉(zhuǎn)化的同時代謝生成UF和DN,代謝物的含量由母體代謝生成和自身降解雙重生理途徑?jīng)Q定[16].不同植物體中呋蟲胺對映體選擇性行為特征存在差異可能與植物體內(nèi)關(guān)鍵酶、栽培方式、以及原始積累量密切相關(guān)[36-38].

呋蟲胺在土壤中的降解也具有對映體選擇性,不同培養(yǎng)環(huán)境、不同土壤類型中的降解速率和選擇性歸趨也存在差異.-呋蟲胺和-呋蟲胺在有氧和厭氧土壤中的平均降解半衰期分別為73.7～232.8d和86.4～265.9d[16](表2).在相同培養(yǎng)環(huán)境、不同土壤類型中,呋蟲胺降解速率不同,其中在有氧培養(yǎng)條件下,呋蟲胺對映體在中性沙質(zhì)土壤中降解最快;而厭氧培養(yǎng)條件下,堿性粉質(zhì)土壤中兩對映體的降解最快[16].此外,在同一土壤類型、不同培養(yǎng)條件下,呋蟲胺對映體的選擇性降解歸趨一致;并發(fā)現(xiàn)土壤質(zhì)地和pH值對于呋蟲胺對映體的選擇性降解也存在顯著影響,表現(xiàn)為在中性的砂質(zhì)土壤中,-呋蟲胺優(yōu)先降解導(dǎo)致-呋蟲胺相對富集,而在酸性和堿性的粉質(zhì)土壤中降解選擇性趨勢則相反,表現(xiàn)為-呋蟲胺優(yōu)先降解,-呋蟲胺相對富集[18].呋蟲胺對映體選擇性降解的同時選擇性代謝為UF對映體,-呋蟲胺代謝生成(+)-UF,而-呋蟲胺代謝生成(–)-UF,代謝過程中手性構(gòu)型未發(fā)生變化[12].不同培養(yǎng)環(huán)境、不同土壤類型中UF對映體選擇性代謝趨勢和代謝量也存在差異,厭氧土壤中呋蟲胺對映體的代謝量明顯高于有氧土壤,表明厭氧土壤微生物對呋蟲胺對映體的代謝影響顯著[16,35].無論何種土壤類型和培養(yǎng)條件,呋蟲胺對映體間始終未發(fā)生轉(zhuǎn)化,表明手性構(gòu)型穩(wěn)定.綜上可見,呋蟲胺對映體選擇性差異與培養(yǎng)條件、土壤類型、土壤酸堿度、土壤微生物等因素密切相關(guān)[39-41].后續(xù)應(yīng)加強呋蟲胺對映體在模式動物體內(nèi)的行為特征研究,以期系統(tǒng)揭示其在動植物體內(nèi)的對映體選擇性行為歸趨.

表2 S-呋蟲胺和R-呋蟲胺在作物和土壤中的降解半衰期

5 呋蟲胺對映體選擇性生態(tài)毒性研究

目前,呋蟲胺對映體選擇性生態(tài)毒性研究主要針對生態(tài)指示性生物蚯蚓和全球性授粉昆蟲蜜蜂展開.表3總結(jié)了呋蟲胺對映體對赤子愛勝蚓和意大利蜜蜂的選擇性生態(tài)毒性.呋蟲胺對映體急性毒性研究表明,-呋蟲胺對蚯蚓的毒性最高,是-呋蟲胺的71.5倍,統(tǒng)計學(xué)分析兩對映體的生態(tài)毒性差異顯著(<0.05)[16].根據(jù)GB/T 31270.15毒性分級標準[42],-呋蟲胺對赤子愛勝蚓屬于高毒,呋蟲胺外消旋體屬于中毒,-呋蟲胺則屬于低毒.研究指出,呋蟲胺對映體對赤子愛勝蚓的毒性大小與其在土壤中的降解速率有關(guān),通過分析在人工土壤中染毒14d的蚯蚓發(fā)現(xiàn),其體內(nèi)-呋蟲胺降解率為46.0%～ 58.8%,而-呋蟲胺降解率在65.6%～73.7%,這可能是導(dǎo)致-呋蟲胺高毒的原因之一[16].通過濾紙法染毒的結(jié)果也表明-呋蟲胺對蚯蚓的毒性最高,是-呋蟲胺的13.9倍[35].在亞急性毒性試驗中,經(jīng)1.0mg/kg濃度的呋蟲胺染毒42d后,呋蟲胺對映體對蚯蚓的生長、繁殖均產(chǎn)生了明顯的抑制作用[35].采用石蠟切片技術(shù)和蘇木精-伊紅染色液染色法,探究了不同劑量水平下呋蟲胺外消旋體和對映體對蚯蚓組織器官損傷的差異,發(fā)現(xiàn)-呋蟲胺對于蚯蚓的毒性最大,其次為呋蟲胺外消旋體,而-呋蟲胺對于蚯蚓的毒性最小,并且劑量越高對蚯蚓的損傷越大,損傷組織的恢復(fù)速度越慢[43].在低劑量水平下(0.25mg/kg),經(jīng)-呋蟲胺處理的蚯蚓,7d時開始出現(xiàn)損傷,14d時內(nèi)部受損最為嚴重,表現(xiàn)為角質(zhì)層細胞破裂,表皮組織部分斷裂,縱層肌排列紊亂,腸道細胞呈撕裂狀,21d時開始出現(xiàn)損傷修復(fù)跡象,到28d時其體內(nèi)細胞恢復(fù)完整.經(jīng)-呋蟲胺處理后10d時蚯蚓組織開始出現(xiàn)損傷.21d時受損最嚴重,28d時其組織器官恢復(fù)情況較好.而在高劑量水平下(1.00mg/ kg),-呋蟲胺處理的蚯蚓在3d開始出現(xiàn)損傷,7d時腸道受損最嚴重,表現(xiàn)為表皮細胞撕裂開始脫落,體腔內(nèi)血管嚴重偏移,隔膜破裂消失,腸道細胞組織撕裂加劇,盲道細胞裂解收縮,脫落消失;14d仍表現(xiàn)出持續(xù)性傷害,直至21d出現(xiàn)自我修復(fù)跡象,28d仍在恢復(fù)期.經(jīng)-呋蟲胺染毒的蚯蚓,在染毒后7d開始出現(xiàn)損傷細胞,14d細胞受損最嚴重,21d開始出現(xiàn)恢復(fù)現(xiàn)象,28d時基本完全恢復(fù).呋蟲胺外消旋體對蚯蚓的最初受損時間和受損最重時間以及28d內(nèi)受損組織的恢復(fù)情況均介于兩對映體之間[43].此外,也有研究在不同類別農(nóng)藥對赤子愛勝蚓毒性評價過程中指出,新煙堿類殺蟲劑的毒性最高,依次高于氨基甲酸酯類、有機磷類、大環(huán)內(nèi)酯類和擬除蟲菊酯類[44];而在新煙堿類殺蟲劑中,呋蟲胺表現(xiàn)出來的毒性效應(yīng)最高,依次高于吡蟲啉、烯啶蟲胺、噻蟲胺、噻蟲啉等[45-46].可見,呋蟲胺對于蚯蚓具有較大危害,在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)過程中應(yīng)進一步增強對蚯蚓的保護.

呋蟲胺對蜜蜂的毒性同樣表現(xiàn)出顯著的對映體選擇性差異.研究指出,-呋蟲胺對意大利蜜蜂的急性毒性是-呋蟲胺的39.2～145.9倍,其中接觸毒性-呋蟲胺是-呋蟲胺的145.9倍,是呋蟲胺外消旋體的2倍,經(jīng)口毒性-呋蟲胺是-呋蟲胺的39.1倍,是呋蟲胺外消旋體的15.5倍[7].毒性分級表明,-呋蟲胺對于意大利蜜蜂屬于高毒,而-呋蟲胺屬于中毒.可見,呋蟲胺對映體對蚯蚓和蜜蜂的急性毒性選擇性一致,毒性大小順序均為-呋蟲胺>呋蟲胺外消旋體>-呋蟲胺.呋蟲胺對映體在亞致死劑量下對意大利蜜蜂的選擇性毒性研究也表明,-呋蟲胺相比于-呋蟲胺具有較高的急性經(jīng)口毒性,并且-呋蟲胺對蜜蜂體內(nèi)的生物酶如羧酸酯酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的促進作用以及對多酚氧化酶、乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制作用均強于-呋蟲胺[47].此外,還探究了不同亞致死濃度下呋蟲胺對映體對于蜜蜂蔗糖敏感性、學(xué)習(xí)記憶能力以及蜜蜂腦內(nèi)章魚胺濃度的影響,結(jié)果表明-呋蟲胺使蜜蜂對蔗糖的敏感性受到更大的抑制作用;而-呋蟲胺對蜜蜂學(xué)習(xí)和記憶的負面影響大于-呋蟲胺,且經(jīng)過-呋蟲胺處理的蜜蜂頭部的章魚胺濃度顯著高于經(jīng)過-呋蟲胺處理組(<0.05),兩者相差1.36倍[48].還有研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)新煙堿類農(nóng)藥不僅影響蜂群密度[49-50]、生存能力[51-52]、種群增長和蜂王的生產(chǎn)[53-54],還會導(dǎo)致蜜蜂神經(jīng)損傷和線粒體功能障礙[55],并且蜂群不僅無法主動規(guī)避新煙堿農(nóng)藥反而偏好含有此類農(nóng)藥的花粉[56].

可見,-呋蟲胺既是高活體也是高毒體,其對蚯蚓和蜜蜂的毒性遠高于-呋蟲胺,而-呋蟲胺同樣體現(xiàn)出較高的殺蟲活性,可在有效控害的基礎(chǔ)上通過高比例-呋蟲胺的合成來降低對非靶生物的暴露風(fēng)險,這仍需結(jié)合實際生產(chǎn)進行全面應(yīng)用評價.在后續(xù)的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中需注意規(guī)避呋蟲胺對于蚯蚓、蜜蜂等非靶標生物的暴露,以維持生態(tài)系統(tǒng)的可持續(xù)發(fā)展.

表3 呋蟲胺及其對映體(S-呋蟲胺和R-呋蟲胺)對非靶標生物的生態(tài)毒性

6 呋蟲胺對映體選擇性毒理研究

手性農(nóng)藥對映體間的毒性差異機理主要源自4個方面,一是生物吸收的差異性,二是生物轉(zhuǎn)化和代謝作用的差異性,三是生物大分子之間相互作用的差異性,四是上述差異性的綜合作用結(jié)果[16].呋蟲胺對于非靶標生物的對映體選擇性毒理研究主要針對蜜蜂和蚯蚓展開.利用雙電極電壓鉗結(jié)合爪蟾卵母細胞對意大利蜜蜂的致毒機理研究表明,呋蟲胺對映體的選擇性差異源自nAChRs的8亞基;通過同源建模與分子對接分析得出,-呋蟲胺中-NO2與靶標受體亞基B鏈精氨酸173殘基間發(fā)現(xiàn)額外的三重氫鍵作用力,多重氫鍵作用網(wǎng)絡(luò)能夠進一步增加-呋蟲胺與8功能位點有效結(jié)合的穩(wěn)定性,進而使-呋蟲胺以一種優(yōu)勢構(gòu)型對意大利蜜蜂產(chǎn)生更高的毒性[12,20].此外,對蜜蜂大腦的高通量環(huán)狀RNA測序結(jié)果顯示,-呋蟲胺比-呋蟲胺能引起更多的基因調(diào)控變化,其中經(jīng)-呋蟲胺處理的基因組中有11個上調(diào)基因和7個下調(diào)基因,在-呋蟲胺處理組中有10個上調(diào)基因和13個下調(diào)基因.在進一步的GO富集和KEGG通路分析中指出,與胞漿內(nèi)Ca2+隔離有關(guān)的SERCA基因、可導(dǎo)致血管生物學(xué)中通道活性降低的Kca基因以及對細胞信號和代謝具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的Maxik基因可能導(dǎo)致呋蟲胺對映體對蜜蜂嗅覺產(chǎn)生選擇性作用[48].呋蟲胺對映體對赤子愛勝蚓的選擇性毒理研究發(fā)現(xiàn),相比于-呋蟲胺,-呋蟲胺對于蚯蚓體內(nèi) AChE、抗氧化酶(過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px))、解毒酶(羧酸酯酶(CarE)和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST))以及氧化還原產(chǎn)物丙二醛(MDA)的影響較大,且表現(xiàn)出優(yōu)先激活或抑制效應(yīng)[16].-呋蟲胺一方面能夠加快神經(jīng)遞質(zhì)的水解,中斷乙酰膽堿在突觸中的傳遞,并阻止與nAChRs的結(jié)合;另一方面脅迫產(chǎn)生活性氧自由基導(dǎo)致蚯蚓抗氧化防御系統(tǒng)損傷,進而對蚯蚓產(chǎn)生高毒;研究進一步指出,-呋蟲胺相比于-呋蟲胺能顯著抑制赤子愛勝蚓AChE相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因(EW1_F1P07_H02)和Acyl攜帶蛋白基因(EW1_F1P04_C04)的上調(diào)表達,并對其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和GABA受體轉(zhuǎn)運功能產(chǎn)生影響;-呋蟲胺還能通過顯著上調(diào)氨基己糖苷酶基因(EW1_ F2P14_D06),加快水解N-乙酰氨基半乳糖,使得GM2神經(jīng)節(jié)苷脂轉(zhuǎn)化為GM3神經(jīng)節(jié)苷脂,阻斷細胞間通訊;還能抑制攜帶蛋白基因(EW1_F1P10_E08)和Ca2+-ATPase通道基因(Lr_PAHCF_64C08_ Skplus),進而抑制蚯蚓體內(nèi)鈣離子的主動運輸,干擾相關(guān)信號傳導(dǎo),導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙,從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性[16].通過對比分析呋蟲胺對映體暴露組和對照組發(fā)現(xiàn),-呋蟲胺、呋蟲胺外消旋體和-呋蟲胺對于影響蚯蚓生長發(fā)育與繁殖的TCTP、ANN基因也均有抑制作用,其中-呋蟲胺的抑制作用最為顯著[35,57].此外,呋蟲胺對于蚯蚓基因的轉(zhuǎn)錄也具有對映體選擇性差異,與空白對照組相比,經(jīng)過-呋蟲胺暴露處理后的差異表達基因數(shù)量為1555個,而-呋蟲胺處理組的差異表達基因數(shù)量高達10686個,為對映體的6.9倍,這說明呋蟲胺對蚯蚓具有對映體選擇性毒性,其中-呋蟲胺對蚯蚓的影響顯著大于-呋蟲胺[35].還有研究發(fā)現(xiàn),將蚯蚓暴露于-呋蟲胺、呋蟲胺外消旋體和-呋蟲胺后,其體內(nèi)ROS的動態(tài)平衡受到影響,其中經(jīng)過-呋蟲胺處理的最為顯著.相較于-呋蟲胺,-呋蟲胺與蚯蚓體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、酶和核酸等具有較強的交互作用,這種強烈的交互作用破壞了生物大分子的正常功能,導(dǎo)致了呋蟲胺對映體的選擇性行為特征[57].

7 結(jié)論與展望

7.1 結(jié)論

當前通過色譜/質(zhì)譜系統(tǒng)建立了呋蟲胺及其代謝物UF的手性分析方法,定量限達到0.001～ 0.005mg/kg,可快速、有效痕量追蹤生態(tài)環(huán)境中靶標對映體;呋蟲胺對映體在有機溶劑和水溶液中構(gòu)型穩(wěn)定,在光照條件下降解迅速,但不存在對映體選擇性差異;-呋蟲胺對非靶標生物意大利蜜蜂和赤子愛勝蚯蚓表現(xiàn)出高毒特性,而-呋蟲胺對于已研究的靶標害蟲表現(xiàn)出相當?shù)臍⑾x效力;-呋蟲胺和-呋蟲胺在植物體和環(huán)境介質(zhì)中表現(xiàn)出不同的行為特征;呋蟲胺對蜜蜂和蚯蚓的毒理學(xué)研究也闡明了兩對映體的選擇性差異源自nAChRs的8亞基,并分別從基因和蛋白水平解析了呋蟲胺對映體選擇性差異的分子機制.

7.2 展望

后續(xù)研究中應(yīng)加快呋蟲胺另一主要代謝物DN對映體的手性分離,為植物源產(chǎn)品中呋蟲胺立體代謝特征和膳食風(fēng)險評估提供方法學(xué)基礎(chǔ).在深入評估基礎(chǔ)上,建議研發(fā)和使用高比例的-呋蟲胺農(nóng)藥,在有效控害的同時降低呋蟲胺對非靶生物的毒害作用,以避免生態(tài)環(huán)境進一步惡化.此外,還應(yīng)重視手性新煙堿類農(nóng)藥對哺乳動物和人類健康的影響,建立科學(xué)有效的風(fēng)險評估體系,減少低活體、無效體,甚至有毒體進入生物體內(nèi),從而降低其對生物安全和人類健康的潛在威脅.

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Research progress on the enantioselectivity of a neonicotinoid pesticide dinotefuran.

LIU Zi-qi1,2, HU Xiao1,2, LI Li1, ZHU Feng3, YUAN Long-fei1, LI Wei1, CHENG You-pu2*, CHEN Zeng-long1**

(1.State Key Laboratory of Integrated Management of Pest Insects and Rodents, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China；2.College of Horticulture and Landscape, Tianjin Agricultural University, Tianjin 300384, China；3.Guizhou Institute of Plant Protection, Guiyang 550006, China)., 2021,41(10)：4811～4819

In the agricultural production, dinotefuran is sold and used in the form of racemate. Enantioselective degradation, absorption, metabolism and excretion of dinotefuran were observed in the ecological environment. Traditional risk assessments brought potential hazards to the rational use and ecological safety of dinotefuran without consideration of the differences between enantiomers.-dinotefuran was an enantiomer with both high toxicities and activities, and its ecological toxicities were 13.9～145.9times than that of-dinotefuran. However,-dinotefuran also had comparable bioactivities and degraded preferentially in crops. The development of a high proportion of-form pesticide could maintain the insecticidal potency and further reduce the negative effects to non-target organisms and ecological environment. This manuscript aimed to review the research progress on the enantioselective bioactivity, ecotoxicology, and environmental fate of dinotefuran, which will be conducive to propose novel ideas for solving the above scientific problems and further to provide theoretical foundation for effective management of dinotefuran.

dinotefuran；enantioselectivity；biological activity；ecological toxicology；environmental fate

X503

A

1000-6923(2021)10-4811-09

劉子琪(1997-),女,黑龍江大興安嶺人,天津農(nóng)學(xué)院園藝園林學(xué)院碩士研究生,中國科學(xué)院動物研究所聯(lián)合培養(yǎng),研究方向為農(nóng)藥殘留與分子毒理學(xué).發(fā)表論文5篇.

2021-02-24

國家自然科學(xué)基金(31801771);農(nóng)業(yè)蟲害鼠害綜合治理研究國家重點實驗室開放研究基金資助項目(IPM1919)

* 責任作者, * 副教授, chengyoupu@tjau.edu.cn; ** 助理研究員, chenzenglong@ioz.ac.cn