孔賞，盧汪鈺，李俊毅，馬虎升，吳曉陽(yáng) 呂振超

1 河南中醫(yī)藥大學(xué) 河南鄭州 450000

2 河南省骨科醫(yī)院 河南鄭州 450000

術(shù)后發(fā)熱是骨科術(shù)后常見(jiàn)臨床癥狀之一，因其不利于創(chuàng)傷組織修復(fù)及快速康復(fù)而越來(lái)越引起臨床醫(yī)師的重視[1]。術(shù)后發(fā)熱分為感染性發(fā)熱、非感染性發(fā)熱，兩者在癥狀和體征上有明顯區(qū)別，前者體溫高（≥39℃）、炎性指標(biāo)明顯；而后者以低熱（≤38.5℃）、病程長(zhǎng)為特點(diǎn)，炎性指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常；研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前完善的檢查及術(shù)中嚴(yán)格的無(wú)菌操作等圍手術(shù)期的措施大大降低了術(shù)后感染性發(fā)熱發(fā)病率，故現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為非感染性發(fā)熱主要由組織損傷等術(shù)后吸收熱、內(nèi)固定物排異反應(yīng)及輸血反應(yīng)等原因所致[2-3]；祖國(guó)醫(yī)學(xué)將術(shù)后非感染性發(fā)熱歸為內(nèi)傷發(fā)熱[4]，主要由于患者久病及手術(shù)的創(chuàng)傷導(dǎo)致人體氣血陰陽(yáng)的失衡，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)而引起發(fā)熱，治療上以滋陰清熱為主。本研究以60例脊柱術(shù)后發(fā)熱患者為研究對(duì)象，探討自擬方清虛湯加減治療術(shù)后陰虛發(fā)熱的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者術(shù)后體溫37.3℃≤T≤38.5℃；②符合陰虛發(fā)熱癥狀者，午后或夜間發(fā)熱，可伴有心煩失眠、盜汗或自汗、大便不暢、舌質(zhì)紅或有裂紋、無(wú)苔或少苔，脈細(xì)數(shù)等臨床癥狀；③術(shù)后生化檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蚪档?，中性粒細(xì)胞比例及C反應(yīng)蛋白未見(jiàn)異常增高，血紅蛋白＞70g/L，白蛋白＞30g/L；④均簽署知情同意書(shū)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①風(fēng)濕病、腫瘤、結(jié)核等病史導(dǎo)致發(fā)熱者；②肝腎疾病功能不全等相關(guān)臟器損傷者；③不耐受口服中藥者；④合并消化道潰瘍、消化道穿孔及消化道出血等嚴(yán)重胃腸道疾病者。

2 一般資料

選取河南省骨科醫(yī)院2018年3 月—2020 年3月共納入60例脊柱術(shù)后發(fā)熱患者作為研究對(duì)象，均自愿加入本研究，并簽定知情同意書(shū)。按入組先后順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組各 30 例。對(duì)照組男9例，女21例，年齡 48～ 78歲，中位數(shù)57歲，平均年齡（60.07±8.79）歲，其中手術(shù)部位：腰椎15例，胸椎10例，頸椎5例；觀察組男10例，女20例，年齡 44～ 79歲，中位數(shù)62.5歲，平均年齡（63.03±9.33）歲，其中腰椎16例，胸椎8例，頸椎6例。2組患者性別、年齡及手術(shù)部位對(duì)比保持同質(zhì)性（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基線資料比較

3 治療方法

所有患者均由一位脊柱科主任醫(yī)師主刀完成，后常規(guī)予以注射用鹽酸頭孢他啶 2g預(yù)防術(shù)后感染，1次/d，治療3d；低分子肝素鈣注射液 0.3ML皮下注射預(yù)防下肢靜脈血栓形成，1次/d，治療1周；甘露醇注射液 125ML 靜滴減輕術(shù)后水腫，2次/d，治療5d；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 80mg靜滴減少神經(jīng)根刺激癥狀，促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)，1次/d，治療5d。

3.1 對(duì)照組 采用雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（中國(guó)藥科大學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960217）50mg口服，2次/d，持續(xù)治療5d。

3.2 觀察組 給予清虛湯加減湯藥治療，清虛湯組方：青蒿 15 g，生地黃 15g，鱉甲 20 g，黃芪 30g，當(dāng)歸20g，知母 15 g，牡丹皮 12g，胡黃連 15 g，地骨皮 12 g，銀柴胡 15 g。同時(shí)根據(jù)患者癥狀適當(dāng)進(jìn)行加減，大便不通者常加用檳榔10g、生大黃10g等，若患者虛熱擾心引起失眠，則加百合12g、茯神10g、炒酸棗仁12g等養(yǎng)血安神。河南省骨科醫(yī)院中藥房統(tǒng)一配藥及煎制，200mL/次，早晚 2 次口服，持續(xù)治療5d。

4 觀察指標(biāo)

①比較2組患者術(shù)后第1天、術(shù)后第6天血紅蛋白、白蛋白變化情況；②比較2組患者治療1h后體溫下降度數(shù)、退熱持續(xù)時(shí)間；③比較2組患者治療前及治療后第1、第3、第5天同一時(shí)間點(diǎn)的體溫變化情況；④治療后第6天，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》腎陰虛證評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[5]。根據(jù)積分法判定中醫(yī)癥候療效：療效指數(shù) =（治療前積分 － 治療后積分）/治療前積分×100%。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少≥70%；臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%；臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，癥候積分減少不足30%。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，血紅蛋白、白蛋白、體溫及時(shí)間等計(jì)量資料以（）表示，采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)；治療后隨時(shí)間變化的體溫給予重復(fù)測(cè)量方差分析，采用f檢驗(yàn)，療效等級(jí)資料，采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組患者臨床療效比較

根據(jù)中醫(yī)療效評(píng)價(jià)結(jié)果，觀察組治療后總有效率達(dá)93.3%，明顯高于對(duì)照組 83.3%，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 2組患者臨床療效比較

2 2組患者治療前后體溫比較

治療前后不同時(shí)間點(diǎn)之間有顯著差異（F=59.523，P=0.000），在觀察組及對(duì)照組均是如此，F(xiàn)值分別為15.996和50.410，P＜ 0.05；觀察組治療前體溫最高，治療第一天后降溫最快，第三、第五天體溫下降速度變慢，對(duì)照組治療前體溫較高，治療第一天后降溫較快，第三天、第五天體溫下降較慢，且觀察組降溫優(yōu)于對(duì)照組（F=5.870，P=0.003）；從時(shí)間點(diǎn)來(lái)看，治療前2組體溫未見(jiàn)明顯差異（t=0.437，P=0.664），其余時(shí)間點(diǎn)觀察組體溫較低；治療和時(shí)間存在交互效應(yīng)（F=2.525，P=0.067），見(jiàn)表 3、圖 1。

表3 2組患者治療前后體溫變化情況（）

表3 2組患者治療前后體溫變化情況（）

注：1）主效應(yīng)的F統(tǒng)計(jì)量和P值；2）交互效應(yīng)的F統(tǒng)計(jì)量和P值

組別 人數(shù) 治療前/℃ 治療后/℃ F值 P值第一天 第三天 第五天 合計(jì)對(duì)照組 30 38.14±0.30 37.81±0.20 37.73±0.31 37.60±0.34 37.83±0.04 15.996 0.000觀察組 30 38.17±0.29 37.67±0.19 37.49±0.23 37.34±0.20 37.67±0.03 50.410 0.000合計(jì) 60 38.15±0.29 37.76±0.22 37.62±0.30 37.46±0.30 37.73±0.06 59.5231） 0.0001）t值 t=0.437 t=3.956 t=2.813 t=3.247 5.8701）F=2.5252），P=0.0672）P值 0.664 0.000 0.007 0.002 0.0031）

圖1 時(shí)間與分組因素的交互輪廓圖

3 2組患者治療前后血紅蛋白、白蛋白比較

對(duì)照組患者血紅蛋白及白蛋白較術(shù)后第1天降低，觀察組患者血紅蛋白及白蛋白較術(shù)后第1天升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]術(shù)后損傷修復(fù)等可造成血紅蛋白及白蛋白損耗，而清虛湯具有促進(jìn)其再生作用，藥物起效速度和持續(xù)時(shí)間。見(jiàn)表4。

表4 2組患者血紅蛋白、白蛋白變化比較（）

表4 2組患者血紅蛋白、白蛋白變化比較（）

白蛋白術(shù)后第1天 術(shù)后第6天 術(shù)后第1天 術(shù)后第6天對(duì)照組 109.40±13.51 102.90±12.81 34.80±3.92 31.76±2.73觀察組 106.40±10.62 111.30±4.57 32.67±1.21 36.31±3.31 t值 0.552 1.953 1.641 3.354 P值 0.588 0.067 0.118 0.004組別 血紅蛋白

4 2組患者退熱情況比較

2組患者單位時(shí)間內(nèi)體溫降低速度觀察組治療1h后體溫下降度數(shù)低于對(duì)照組 （P＜ 0.05），但是退熱持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，組間數(shù)據(jù)對(duì)比差異顯著（P＜0.05），由于治療后第一天觀察組降溫優(yōu)于對(duì)照組，考慮是觀察組藥效作用時(shí)間長(zhǎng)導(dǎo)致。見(jiàn)表5。

表5 2組患者退熱作用比較（）

表5 2組患者退熱作用比較（）

組別 例數(shù) 治療1h體溫下降/℃ 退熱持續(xù)時(shí)間/h對(duì)照組 30 0.68±0.32 6.10±1.79觀察組 30 0.50±0.26 8.13±2.56 t值 2.32 3.57 P值 0.02 0.01

討 論

術(shù)后非感染性發(fā)熱體溫往往不超過(guò)38.5℃，具有下午3～5時(shí)或夜間規(guī)律性發(fā)熱而晨起體溫恢復(fù)正常的特點(diǎn)[6]，術(shù)后陰虛發(fā)熱除此主要癥狀外，可伴有心煩失眠、譫妄、盜汗或自汗、大便不暢等臨床癥狀。這種規(guī)律性發(fā)熱西醫(yī)未有明確的病因病機(jī)，治療上以物理降溫或非甾體類(lèi)抗炎藥等對(duì)癥治療為主，降溫速度快但是部分患者治療后體溫易反復(fù)，病程較久，給患者及家屬造成很大心理負(fù)擔(dān)[7]；中醫(yī)將不明原因其歸為“內(nèi)傷發(fā)熱”的范疇，中醫(yī)在治療發(fā)熱上具有顯著優(yōu)勢(shì)，臟腑虛損，陰陽(yáng)失調(diào)為主要致病因素，臨床上以陰虛發(fā)熱最為常見(jiàn)[8]。陰虛發(fā)熱具有夜間發(fā)熱早上正常的特點(diǎn)，《證治匯補(bǔ)·陰虛發(fā)熱》：“內(nèi)傷真陰，陰血既傷，陽(yáng)氣獨(dú)盛，發(fā)熱不止，向晚更甚?！敝嗅t(yī)認(rèn)為陰虛發(fā)熱多由久病耗傷或稟賦不足或外邪傷陰等病因造成[9-10]，患者病程長(zhǎng)且歷經(jīng)保守治療無(wú)效而手術(shù)治療，久病傷腎，腎為人體陰陽(yáng)之本，故導(dǎo)致腎陰虛無(wú)以制陽(yáng)，虛火內(nèi)生，發(fā)為虛熱，多以背部、胸部及全身發(fā)熱為主，脊柱創(chuàng)傷造成血液、組織液及腦脊液等陰液大量丟失，造成氣血、津液不足而陰虛，加重陰虛癥狀，陰虛則陽(yáng)亢，陽(yáng)盛則熱，表現(xiàn)為低溫及盜汗、心煩失眠等癥狀?！稖夭l辨》卷：“夜熱早涼，熱退無(wú)汗，熱自陰來(lái)者，青蒿鱉甲湯主之?！鼻噍秣M甲湯為養(yǎng)陰透熱之代表方，臨床常用于治療原因不明的發(fā)熱[11]；清虛湯以青蒿鱉甲湯為基礎(chǔ)加減，方中鱉甲咸寒直入陰分，清陰分之熱，青蒿辛寒清熱透絡(luò)透散之力強(qiáng)，引邪外出，知母、牡丹皮能夠滋陰涼血，防止攻伐太過(guò)，重用苦涼生地，輔以甘溫當(dāng)歸，生地、當(dāng)歸以滋心腎陰血，引火歸元，銀柴胡、胡黃連、地骨皮退虛熱除骨蒸，以增強(qiáng)青蒿、鱉甲清熱之力，黃芪甘溫補(bǔ)氣培元以制陰火，“氣為血之帥，血為氣之母”黃芪、當(dāng)歸相配氣血同補(bǔ)，陽(yáng)中求陰，全方重在以滋陰為本，透熱為標(biāo)，善治術(shù)后腎陰虛發(fā)熱。藥理學(xué)研究表明，鱉甲具有氨基酸、角蛋白等多種元素，可以增加免疫蛋白提高免疫力、抗疲勞等功效[12]，鱉甲可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)骨鈣素、骨橋蛋白的合成，增加骨密度[13]；青蒿素不僅具有對(duì)大腸桿菌、結(jié)核桿菌、幽門(mén)螺桿菌等多種細(xì)菌良好的抗菌的作用[14]，而且青蒿素類(lèi)藥物具有多重的抗炎免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，可通過(guò)增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及減少致炎細(xì)胞因子的釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)抗炎免疫調(diào)節(jié)功能[15]；銀柴胡中甾醇類(lèi)、黃酮類(lèi)等具有抗炎抗過(guò)敏的作用[16]，胡黃連提取的胡黃連苷Ⅱ具有抗炎作用，胡黃連苷Ⅱ通過(guò)NF-κB途徑抑制脊髓反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可明顯逆轉(zhuǎn)慢性壓迫性損傷引起的機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏，并降低脊髓中IL-1β，IL-6和TNF-α的mRNA和蛋白水平[17-18]。黃芪皂苷能提高小鼠血清IL-2、IL-4含量，恢復(fù)低下的細(xì)胞免疫[19]；當(dāng)歸含有水溶性成分主要包括多糖、丁二酸、煙酸、尿嘧啶、腺嘧啶和膽堿等當(dāng)歸多糖，具有增強(qiáng)免疫、抗氧化和降低痛域鎮(zhèn)痛作用，當(dāng)歸中的阿魏酸鈉通過(guò)抑制TNF / TNFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，表現(xiàn)出明顯的抗炎和抗凋亡特性[20-21]；清虛湯在抗炎方面具有多種有效藥物成分多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，且雙向調(diào)節(jié)免疫力，兼有抗過(guò)敏、抗感染等優(yōu)勢(shì)。通過(guò)對(duì)60例患者在性別、年齡、手術(shù)部位進(jìn)行基線資料分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)用藥前后降溫情況統(tǒng)計(jì)分析，觀察組首次治療 1h后體溫下降度數(shù)低于對(duì)照組，而觀察組退熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，結(jié)果表明雙氯芬酸鈉緩釋膠囊相對(duì)于中藥提純度高，可較快達(dá)到有效血藥濃度及作用靶點(diǎn)，降溫較快，清虛湯在多種中藥配伍下，具有抗炎、抗過(guò)敏、提高免疫力、抑制神經(jīng)炎等作用，其作用靶點(diǎn)多、較長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度；治療前后不同時(shí)間點(diǎn)體溫測(cè)量采用重復(fù)測(cè)量方差分析，對(duì)照組治療后第一天較第三天、第五天體溫下降速度快，表明清虛湯可有效改善術(shù)后發(fā)熱癥狀，有效避免發(fā)熱癥狀反復(fù)，療效穩(wěn)定。對(duì)照組患者血紅蛋白及白蛋白較術(shù)后第1天降低，觀察組患者血紅蛋白及白蛋白較術(shù)后第1天升高，考慮術(shù)后的隱性出血，術(shù)后局部創(chuàng)面引流物的消耗造成血紅蛋白及白蛋白損耗，而清虛湯可加快相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)化及再生過(guò)程，糾正低蛋白導(dǎo)致的低熱癥狀；本研究中觀察組治療后臨床有效率總有效率達(dá)93.3%明顯高于對(duì)照組 83.3%，清虛湯較雙氯芬酸鈉緩釋膠囊臨床效果顯著；在病因病機(jī)上，中醫(yī)以陰虛發(fā)熱為主證，根據(jù)其伴隨癥狀，辨證論治和辨癥論治相統(tǒng)一、整體治療主次兼顧，中藥不僅持續(xù)發(fā)揮退熱的效果明顯，而且有效改善心煩失眠、自汗盜汗、大便不暢等伴隨癥狀；“陰虛則熱”在治療上，以滋陰為本，透熱為標(biāo)，標(biāo)本兼治，既防滋膩太過(guò)，稽留邪熱，又防苦寒清熱傷陰。綜上所述，清虛湯可有效緩解術(shù)后非感染性發(fā)熱癥狀，作用時(shí)間長(zhǎng)，但起效緩慢；具有較高的臨床和理論應(yīng)用價(jià)值。