竇俊凱，陶秀彬，彭劍飛，馬 原，吳銀銀

(1.安徽省中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230000；2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院護理部；3.皖南醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蕪湖 241001)

尿毒癥也稱終末期腎病是慢性腎衰竭的終末階段。由于腎功能下降甚至喪失，尿毒癥患者常并發(fā)多種癥狀，其中尿毒癥皮膚瘙癢(Uremic pruritus，UP)就是常見并發(fā)癥之一[1]。據(jù)最新透析結(jié)果實踐模式研究(Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study，DOPPS)報告，至少26%～48%尿毒癥患者出現(xiàn)中度皮膚瘙癢，13%～26%患者出現(xiàn)重度或極度瘙癢[2]。UP病因尚不完全清楚，可能與血液內(nèi)PTH、血磷(P3+)等有關(guān)[3]。目前還沒有理想的治療方法，有研究報道，單純血液透析(Hemodialysis，HD)對UP癥狀的緩解率為21.1%[4]，血液透析濾過(Hemodiafiltration，HDF)與高通量血液透析(High flux hemodialysis，HFHD)作為新型血液凈化方式已廣泛應(yīng)用于臨床，但兩種透析方式對UP的療效尚存在爭議[5-6]。本研究通過對HFHD和HDF兩種透析方式在治療UP方面進行Meta分析，旨在為臨床人員可以合理選用UP的透析方式提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準

1.1.1 納入標(biāo)準 (1)研究對象為尿毒癥維持性血液透析患者，并發(fā)皮膚瘙癢；(2)研究類型為隨機對照試驗，種族、文種不限；(3)研究干預(yù)措施：分別采用HFHD透析與HDF透析方式；(4)主要觀察指標(biāo)：視覺模擬評分法(Visual analogue scale，VAS)評估皮膚瘙癢程度；(5)次要觀察指標(biāo)：血磷(P3+)、血鈣(Ca2+)、PTH、血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)及β2-微球蛋白；(6)隨訪時間≥12周。

1.1.2 排除標(biāo)準 研究數(shù)據(jù)不完整；患有其它引起皮膚瘙癢的疾病。

1.2 文件檢索計算機檢索PubMed、Corchrane Library、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫。中文詞檢索：“尿毒癥皮膚瘙癢”“皮膚瘙癢”“血液透析濾過”“高通量血液透析”“隨機對照試驗”“隨機”；英文檢索：“Pruritus”“Uremic pruritus”“Renal Dialysis”“hemodialysis”“hemodiafiltration”“High flux hemodialysis”“Randomized Controlled Trial”“Randomized”。主題詞與自由詞相結(jié)合，檢索時間從建庫到2021年1月，并對已納入的參考文獻進行追查。

1.3 質(zhì)量評價由兩名研究者(馬原，吳銀銀)獨立對文獻進行篩選與質(zhì)量評價，若遇到分析可討論解決或?qū)ふ业谌?陶秀彬)進行裁決。采用Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評價手冊對納入的文獻進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括：(1)隨機分配；(2)盲法；(3)分配隱藏；(4)數(shù)據(jù)完整性；(5)結(jié)果報道；(6)其他偏倚來源。質(zhì)量評價等級：完全符合標(biāo)準，表明風(fēng)險偏倚低，文獻質(zhì)量高，評價為A級；部分符合標(biāo)準，表明風(fēng)險偏倚為中度，文獻質(zhì)量中等，評價為B級；完全不滿足標(biāo)準，表明風(fēng)險偏倚高，文獻質(zhì)量低，評價為C級。

1.4 資料提取由兩名研究人員(竇俊凱，彭劍飛)獨立對資料的主要內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、設(shè)計類型、年齡、性別、干預(yù)措施、隨訪時間及結(jié)局指標(biāo)進行提取，如遇到資料不全，主動與文章的通訊作者取得聯(lián)系。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準化均數(shù)差(SMD)及95%置信區(qū)間(95%CI)，二分類數(shù)據(jù)應(yīng)用相對危險度(OR)及95%CI表示運用Cochrane’sQ進行各研究間異質(zhì)性檢驗，P>0.1，I2<50%則屬同質(zhì)研究，采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計量合并；P<0.1，I2>50%則為異質(zhì)性研究，此時應(yīng)用敏感性分析尋找異致性來源，若無法找到異質(zhì)性來源則應(yīng)用隨機效應(yīng)模型或描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果初檢檢出文獻481篇。剔除重復(fù)文獻151篇，閱讀題目與摘要后刪除綜述、系統(tǒng)評價、干預(yù)措施不符及非RCT類共319篇。一步瀏覽全文，剔除質(zhì)量低下、結(jié)局指標(biāo)不一致研究，最終納入文獻6篇[7-12]，共350例患者。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本資料與質(zhì)量評價納入的6篇文獻都是進行隨機分組但只有1篇[7]表明是利用軟件隨機分組，1篇[12]按照奇偶法進行分組；6篇文獻都沒有進行分配隱藏；所有文獻都沒有闡述對干預(yù)措施實施者及患者實行盲法，但本試驗是利用血液透析機對患者進行治療，測量的結(jié)局指標(biāo)較為客觀，雖未采用盲法，但對結(jié)局產(chǎn)生影響較??；全部納入文獻均沒有對評價者采用盲法，結(jié)果測評會受影響，偏倚程度高；6篇文獻中只有2篇[7,10]描述了失訪，但失訪人數(shù)少不足以對結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生影響。文獻的基本資料見表1，具體納入的文獻質(zhì)量評價見圖2。

表1 納入研究文獻的基本資料

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險評價結(jié)果比例

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 VAS評分 本研究共納入6篇文獻[7-12]，共392例，HFHD組200例，HDF組192例。Meta分析結(jié)果表示P=0.05，I2=54%，可見結(jié)果有一定的異質(zhì)性，進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)去除李新華[11]研究后異質(zhì)性結(jié)果為P=0.57，I2=0，所以異質(zhì)性來源于此，進一步對其文獻研究發(fā)現(xiàn)，該研究結(jié)果具體為：HFHD組與HDF組在治療UP程度上無明顯差異，但該研究的納入與排除并未對結(jié)果產(chǎn)生影響，綜合考慮將其納入研究，采用隨機效應(yīng)模型，療效合并效應(yīng)量[MD=-1.49，95%CI(-1.73，-1.24)，P<0.00001]，其結(jié)果與固定效應(yīng)模型差異不大，結(jié)果可靠，可得出HFHD組對皮膚瘙癢的緩解程度優(yōu)于HDF組,見圖3。

圖3 HFHD組與HDF組對尿毒癥患者皮膚瘙癢影響比較的循證醫(yī)學(xué)森林圖

2.3.2 血鈣水平比較 本研究共納入4篇文獻[7-8，10-11]，共219例患者，HFHD組114例，HDF組105例。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)P=0.13，I2=47%，得出異質(zhì)性尚可，采用固定效應(yīng)模型，療效合并效應(yīng)量[MD=0.19,95%CI(0.11，0.26)，P<0.00001]，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，HDF組在血鈣的清除能力上略強于HFHD組,見圖4。

圖4 HFHD組與HDF組對血鈣影響比較的循證醫(yī)學(xué)森林圖

2.3.3 血磷水平比較 本研究納入6篇文獻[7-12],共298例患者，HFHD組153例，HDF組145例。Meta分析結(jié)果顯示P=0.007，I2=72%，可見有一定異質(zhì)性，進行敏感性分析，異質(zhì)性來源于李新華[11]研究，分析文獻發(fā)現(xiàn)，該項研究指出HFHD組與HDF組在清除血磷效果上差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，排除此研究后結(jié)果為P=0.69，I2=0，采用固定效應(yīng)模型，療效合并效應(yīng)量[SMD=-1.03，95%CI(-1.29，-0.77)，P<0.00001]，結(jié)果兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，可認為HFHD組在清除血磷能力上優(yōu)于HDF組,見圖5。

圖5 HFHD組與HDF組對血磷影響比較循證醫(yī)學(xué)森林圖

2.3.4 PTH水平比較 本研究納入6篇文獻[7-12]，共392例患者，HFHD組200例，HDF組192例。由于文獻中所用的測量方法不一致，所以在此用SMD計算，Meta分析結(jié)果顯示，P<0.00001，I2=88%，可以看出異質(zhì)性較大，進行敏感性分析并未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性原因，但敏感性分析及隨機、固定效應(yīng)模型前后結(jié)果并無顯著差異，可見結(jié)果可靠，采用隨機效應(yīng)模型，療效合并效應(yīng)量[SMD=-0.71,95%CI(-1.32,-0.11),P=0.02]，結(jié)果兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，可認為HFHD組在PTH的清除效率上強于HDF組,見圖6。

圖6 HFHD組與HDF組對PTH影響比較的循證森林圖

2.3.5 尿素氮(BUN)水平比較 本研究納入4篇文獻[7-8，10-11]，共224例患者，HFHD組115例，HDF組109例。Meta分析結(jié)果顯示，P<0.0001，I2=94%，可見異質(zhì)性較大，在進行敏感性分析過程中發(fā)現(xiàn)，在排除莊乙君[8]或者李新華[11]研究后發(fā)現(xiàn)，結(jié)果發(fā)生了變化，說明本指標(biāo)Meta分析研究結(jié)果不可靠，故采用描述性分析。納入的4篇文獻中，Xia等[7]與李娟等[10]研究顯示，HFHD組對于BUN的清除能力強于HDF組，莊乙君[8]等和李新華[11]等研究表明，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.6 β2-微球蛋白水平比較 本研究納入6篇文獻[7-12]，共392例患者，HFHD組200例，HDF組192例。應(yīng)用SMD法，Meta分析結(jié)果表明，P<0.0001，I2=86%,得出異質(zhì)性較大，敏感性分析及亞組分析沒有發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，但敏感性分析過程中本指標(biāo)Meta分析結(jié)果發(fā)生變化，說明結(jié)果不可靠，故采用描述性分析。納入的6篇文獻中，除李新華[11]的研究表明，HFHD組與HDF組在β2-微球蛋白清除能力上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，其它5篇都認為HFHD在清除β2-微球蛋白水平上優(yōu)于HDF組。

3 討論

3.1 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價本Meta分析通過對納入的6篇研究進行質(zhì)量評價后發(fā)現(xiàn)存在一定的局限性。主要表現(xiàn)：納入文獻的總體質(zhì)量中等，各研究樣本量較小，可能會降低合并結(jié)果后的論證強度；6篇文獻中僅有1篇準確的描述了隨機分組法；所有研究都沒有明確表述是否采用盲法和分配隱藏，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚較大；6篇研究中有2篇出現(xiàn)失訪，但考慮到失訪數(shù)量小對結(jié)果不會產(chǎn)生較大影響；另外透析機、透析器、透析膜以及隨訪時間存在差異；缺乏對灰色文獻的檢索。

3.2 透析原理與尿毒癥皮膚瘙癢UP的發(fā)生常導(dǎo)致患者痛苦不堪，有研究表明，UP與睡眠障礙、抑郁、死亡率升高及生活質(zhì)量的下降有關(guān)[13]，因此積極的對UP癥狀進行治療對于維持UP患者身心健康非常重要。但UP病理生理機制復(fù)雜，發(fā)病機制尚不清楚，有報道UP與血液中PTH、β2-微球蛋白、鈣、磷酸鹽及BUN的升高有關(guān)[14]，雖UP治療方法多樣，但療效差異較大。隨著血液凈化技術(shù)的發(fā)展，血液透析治療UP成為了主要的治療方式之一。常規(guī)血液透析(HD)是應(yīng)用彌散原理，利用半透膜使得膜兩側(cè)水分子及小分子溶質(zhì)做跨膜運動相互交換[15]，而對于中大型物質(zhì)清除較差，所以可能在UP癥狀的緩解上較不理想。HFHD與HDF作為新的血液凈化模式在治療UP上取得了一定效果。HFHD主要是應(yīng)用高通量的透析器清除血液內(nèi)的中大型分子，從而改善UP的癥狀。HDF是利用對流原理，體外模仿腎小球濾過清除毒素與中大型分子等來改善UP癥狀。

3.3 尿毒癥皮膚瘙癢療效本Meta分析顯示HFHD與HDF在治療UP效果上差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，HFHD對尿毒癥患者皮膚瘙癢的療效要優(yōu)于HDF，這與歐玉玲[16]研究的結(jié)果(HFHD緩解UP率65.22%，HDF為78.57%)有一定差異，可能是由于瘙癢評分測量方法不同、基線差異及本研究樣本量不足有關(guān)。

3.4 Ca2+的清除效果雖然本Meta分析表明，HFHD和HDF在Ca2+的清除效果上差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，HFHD清除血鈣能力要弱于HDF，但考慮到樣本量小，結(jié)果可信度不高，對此指標(biāo)需要擴大樣本量進一步研究。

3.5 P3+的清除效果本Meta分析顯示，HFHD與HDF在P3+的清除能力上差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，HFHD組清除P3+的效率高于HDF，這與馮菁等[17]研究結(jié)果基本一致，但與郭皓等[18]研究存在差異，考慮到可能是由于研究隨訪時間不同，因此對于血磷還需要擴大樣本量進一步研究。

3.6 PTH清除效果比較血液透析患者血液中含量過多的PTH也是尿毒癥毒素之一，而PTH屬于中分子物質(zhì)不易被常規(guī)血液透析方式清除，據(jù)國外一項報道，在中分子尿毒癥毒素清除效率上，HD+HP>HDF>HFHD>HD[19]，本Meta分析通過擴大樣本量發(fā)現(xiàn)兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，HFHD對PTH清除效果要優(yōu)于HDF。分析原因這可能主要與置換液量、透析膜、研究對象瘙癢程度等差異有關(guān)。

4 小結(jié)

本次研究表明，HFHD組治療UP效果更加顯著，更利于提高患者生活質(zhì)量。但目前國內(nèi)外在HDF與HFHD治療UP效果差異的研究仍較少，對本Meta分析得出的結(jié)論還是要保持謹慎，今后還需進行更多相關(guān)的大樣本量和多中心的隨機對照試驗來豐富此方面的研究結(jié)果。