錢南南，魏濤華，楊文明，忻凌，方妍妍，汪瀚，汪美霞，黃鵬，郝文杰

中醫(yī)治療肝豆?fàn)詈俗冃杂盟幰?guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究

錢南南1，魏濤華1，2，楊文明2，3，忻凌2，方妍妍2，汪瀚2，汪美霞2，黃鵬2，郝文杰1

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031； 3.新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230038

運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究中醫(yī)治療肝豆?fàn)詈俗冃缘挠盟幰?guī)律，為治療肝豆?fàn)詈俗冃蕴峁┡R床數(shù)據(jù)支持。通過(guò)SQL Server管理工具從安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心臨床數(shù)據(jù)庫(kù)中提取2014年12月－2019年12月住院患者資料，嚴(yán)格遵循納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，獲取肝豆?fàn)詈俗冃圆±Y料，導(dǎo)出病例資料及中藥處方形成Excel表格，運(yùn)用Microsoft Excel 2010、IBM SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 23.0軟件進(jìn)行頻次分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析、因子分析。共納入符合條件的病例3 985例，處方涉及403味中藥，總應(yīng)用頻次48 468次。使用頻次前8位的中藥為大黃、黃連、黃芩、穿心蓮、半枝蓮、綿萆薢、丹參、片姜黃，藥性頻次前3位依次為寒、溫、平，藥味頻次前3位依次為苦、甘、辛，歸經(jīng)頻次前5位依次為肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)，藥物功效頻次前5位依次為清熱藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、化痰藥、補(bǔ)虛藥；聚類譜系圖顯示皮爾遜相關(guān)性為20時(shí)可聚為六類；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置不同最低支持度、置信度、提升度，可得到2個(gè)關(guān)聯(lián)藥物表；復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析設(shè)置不同鏈接數(shù)范圍，可得到核心處方1（大黃、黃連、黃芩、半枝蓮、穿心蓮、綿萆薢）和核心處方2（大黃、黃連、金錢草、丹參、莪術(shù)、片姜黃、澤瀉）的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖；通過(guò)因子分析可提取出12個(gè)公因子。肝豆?fàn)詈俗冃远酁橄忍旆A賦不足，銅毒內(nèi)聚，久則濕熱內(nèi)蘊(yùn)，痰瘀互結(jié)，以標(biāo)實(shí)為主，兼夾本虛，標(biāo)實(shí)主要為痰、熱、瘀等，本虛為肝腎虧虛，治以豁痰化瘀、清熱利濕、通腑解毒之法，以核心處方隨證加減，并重視疾病過(guò)程中虛證的治療，體現(xiàn)標(biāo)本兼治原則。

肝豆?fàn)詈俗冃裕恢嗅t(yī)藥；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱Wilson?。╓ilson disease），是由銅代謝障礙引起的遺傳性疾病，ATP7B基因突變導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白合成障礙及銅在膽汁中排泄障礙，從而引起病理性銅沉積在各器官（主要是肝臟和大腦），并最終導(dǎo)致大腦及肝臟等器官損害的病理過(guò)程[1]。HLD全球患病率約為1/30 000，中國(guó)患病率約為5.87/100 000，高于全球水平[2-3]。HLD是我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等五部門于2018年聯(lián)合發(fā)布的首批罕見(jiàn)病之一，由于我國(guó)人口基數(shù)大，患病人數(shù)也相對(duì)較多。本病的預(yù)后主要取決于發(fā)現(xiàn)及治療時(shí)間，多數(shù)患者病情持續(xù)進(jìn)展，因嚴(yán)重肝硬化、肝功能衰竭或并發(fā)感染而死亡，部分患者死于暴發(fā)性肝衰竭[4]。因此，HLD的及時(shí)有效治療顯得尤為重要。目前多部指南推薦使用D-青霉胺、二巰丁二酸等作為該病的治療藥物，但臨床出現(xiàn)的多種不良反應(yīng)限制了此類藥物的使用。既往研究表明，中醫(yī)藥在HLD治療中起到了良好的作用[5-6]。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院作為國(guó)家區(qū)域中醫(yī)診療中心、國(guó)家重大疑難疾病診治中心、國(guó)家臨床重點(diǎn)專科、國(guó)家中醫(yī)重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)單位、國(guó)家中醫(yī)藥管理局國(guó)家中醫(yī)重點(diǎn)?？疲X病科）協(xié)作組組長(zhǎng)單位和國(guó)家中醫(yī)重點(diǎn)專科優(yōu)勢(shì)病種（肝豆?fàn)詈俗冃?、帕金森?。﹨f(xié)作組組長(zhǎng)單位、國(guó)家中醫(yī)藥管理局中西醫(yī)結(jié)合臨床重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)單位、國(guó)家中醫(yī)藥管理局肝豆?fàn)詈俗冃灾攸c(diǎn)專病建設(shè)單位，擁有國(guó)醫(yī)大師2人、首屆全國(guó)名中醫(yī)2人、國(guó)家中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才支持計(jì)劃——岐黃學(xué)者1人、全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師19人、全國(guó)優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才研修項(xiàng)目培養(yǎng)對(duì)象14人，在HLD的中醫(yī)藥治療方面積累了近30年的豐富經(jīng)驗(yàn)。本研究通過(guò)收集安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心2014年12月－2019年12月HLD住院患者的病歷資料，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探討中醫(yī)治療HLD的用藥規(guī)律，從而為優(yōu)化臨床治療方案提供數(shù)據(jù)支持及參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

2014年12月－2019年12月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心住院患者病歷資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合HLD診斷[7]；②患者年齡5～60歲；③使用中藥治療；④出院時(shí)經(jīng)主治及以上醫(yī)師評(píng)判病情好轉(zhuǎn)；⑤納入每人次入院后首次方藥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①服用中藥天數(shù)不足住院時(shí)間一半；②一次入院多次調(diào)整方劑，中藥方劑調(diào)整味數(shù)大于首次方劑藥味一半及以上者；③合用其他中成藥者；④合并肝、腦、心、肺、腎、血液、腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

1.4 數(shù)據(jù)導(dǎo)出及規(guī)范化處理

通過(guò)SQL Server管理工具從安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心臨床數(shù)據(jù)庫(kù)提取2014年12月－2019年12月住院患者資料，嚴(yán)格遵循納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，獲取并篩選病例，得到HLD患者的病歷資料。將符合要求病例的處方用藥情況從醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)出，參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》（一部）[8]及《中華本草》[9]對(duì)處方涉及中藥的性味歸經(jīng)及功效類別進(jìn)行規(guī)范，參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》（一部）[8]及《中藥學(xué)》[10]規(guī)范中藥名稱，如“萆薢”規(guī)范為“綿萆薢”，“熟地”規(guī)范為“熟地黃”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

①描述性分析：使用Microsoft Excel 2010軟件對(duì)處方涉及藥物及其藥性、藥味、歸經(jīng)、功效類別的頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；②聚類分析：使用SPSS Statistics 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)使用頻次前40位藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，歸納用藥組合規(guī)律；③關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對(duì)使用頻次前40位藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系；④復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析：運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)使用頻次前40位藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，得到核心處方；⑤因子分析：使用SPSS Statistics 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)使用頻次前40位藥物進(jìn)行因子分析，首先進(jìn)行KMO和Bartlett球形檢驗(yàn)，以確定是否可進(jìn)行因子分析，然后提取公因子，生成碎石圖、公因子分析表及旋轉(zhuǎn)空間元件圖。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

共納入HLD病例3 985例，涉及403味中藥，使用總頻次為48 468次。頻次≥198的中藥共40味（見(jiàn)表1），頻次＞1 000的中藥有14味，分別為大黃、黃連、黃芩、穿心蓮、半枝蓮、綿萆薢、丹參、片姜黃、金錢草、澤瀉、白術(shù)、茯苓、莪術(shù)、陳皮。

2.2 性味歸經(jīng)

對(duì)403味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)分析，藥性以寒、溫、平為主（見(jiàn)表2），藥味以苦、甘、辛為主（見(jiàn)表3），頻次＞10 000的歸經(jīng)依次為肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、大腸經(jīng)、腎經(jīng)（見(jiàn)表4）。

2.3 功效類別

將403味中藥按功效分為23個(gè)類別，前5位分別為清熱藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、化痰藥、補(bǔ)虛藥，見(jiàn)表5。

表1 3 985例中醫(yī)治療HLD高頻用藥（前40位）

序號(hào)藥物頻次頻率/% 序號(hào)藥物頻次頻率/% 1大黃3 63791.27 21厚樸43310.87 2黃連3 36684.47 22垂盆草41610.44 3黃芩2 50562.86 23茵陳3879.71 4穿心蓮2 41760.65 24黨參3729.34 5半枝蓮2 41660.63 25炙甘草3438.61 6綿萆薢2 40360.30 26梔子3388.48 7丹參1 87547.05 27五味子3167.93 8片姜黃1 78144.69 28柴胡3077.70 9金錢草1 42135.66 29虎杖2927.33 10澤瀉1 33133.40 30川芎2506.27 11白術(shù)1 19630.01 31熟地黃2506.27 12茯苓1 14628.76 32山藥2466.17 13莪術(shù)1 13528.48 33蒼術(shù)2335.85 14陳皮1 08627.25 34薏苡仁2305.77 15郁金96824.29 35姜半夏2225.57 16當(dāng)歸70617.72 36枸杞子2225.57 17白芍62915.78 37建神曲2055.14 18甘草62215.61 38枳實(shí)2025.07 19石菖蒲57314.38 39桂枝2025.07 20黃芪57014.30 40生地黃1984.97

表2 403味治療HLD中藥藥性分布

藥性藥味數(shù)頻次頻率/% 寒15726 24354.15 溫13013 28127.40 平 89 7 96916.44 涼 20 1 215 2.51 熱 9131 0.27

表3 403味治療HLD中藥藥味分布

藥味藥味數(shù)頻次頻率/% 苦19933 70769.54 甘17815 79932.60 辛14715 34531.66 咸 35 2 071 4.27 酸 50 2 059 4.25

表4 403味治療HLD中藥歸經(jīng)分布

歸經(jīng)藥味數(shù)頻次頻率/% 歸經(jīng)藥味數(shù)頻次頻率/% 肝經(jīng)21326 96855.64 腎經(jīng)11212 09624.96 脾經(jīng)12625 26652.13 膽經(jīng) 19 9 29019.17 肺經(jīng)15719 96041.18 膀胱經(jīng) 38 7 67615.84 胃經(jīng)14318 72538.63 心包經(jīng) 9 4 025 8.30 心經(jīng) 9315 54932.08 小腸經(jīng) 19 3 610 7.45 大腸經(jīng) 5813 87728.63 三焦經(jīng) 5 1 609 3.32

表5 403味治療HLD中藥功效類別

序號(hào)功效類別頻次頻率/%藥味數(shù) 1清熱藥10 31721.2962 2利水滲濕藥6 96014.3630 3活血化瘀藥6 86114.1635 4化痰藥6 35213.1136 5補(bǔ)虛藥3 921 8.0954 6瀉下藥3 013 6.2210 7化濕藥2 056 4.249 8利濕退黃藥1 888 3.904 9理氣藥1 507 3.1122 10解表藥1 436 2.9625 11祛風(fēng)濕藥879 1.8123 12消食藥641 1.3211 13收澀藥611 1.2617 14止血藥598 1.2322 15開(kāi)竅藥560 1.161 16安神藥322 0.6712 17平肝熄風(fēng)藥312 0.6411 18溫里藥188 0.397 19驅(qū)蟲(chóng)藥21 0.041 20收斂藥16 0.031 21攻毒殺蟲(chóng)止癢藥7 0.013 22祛風(fēng)藥1 01 23外用藥1 01

2.4 聚類分析

使用SPSS Statistics 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)使用頻次前40位的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，使用組間聯(lián)接方法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，得出譜系圖（見(jiàn)圖1）。在皮爾遜相關(guān)性為20位置，可聚為六類：①穿心蓮、半枝蓮、綿萆薢、黃芩、大黃、黃連；②陳皮、郁金、丹參、金錢草、片姜黃、莪術(shù)、澤瀉、石菖蒲；③垂盆草、五味子、茵陳、梔子、虎杖、甘草；④白芍、柴胡、枸杞子、當(dāng)歸、川芎、熟地黃、生地黃；⑤姜半夏、建神曲；⑥厚樸、枳實(shí)、蒼術(shù)、白術(shù)、茯苓、黨參、黃芪、炙甘草、山藥、薏苡仁。

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori模塊對(duì)使用頻次前40位的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置最低支持度為15%、最低置信度為80%、最低提升度為2、最大前項(xiàng)為4，可得到23項(xiàng)藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系，見(jiàn)表6。設(shè)置最低支持度為50%、最低置信度為90%、最低提升度為1.5、最大前項(xiàng)為4，可得到16項(xiàng)藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系，見(jiàn)表7。

圖1 3 985例中醫(yī)治療HLD高頻中藥（前40位）聚類分析樹(shù)狀圖

表6 3 985例中醫(yī)治療HLD高頻中藥（前40位）關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥15%，置信度≥80%，提升度≥2，最大前項(xiàng)＝4）

后項(xiàng)前項(xiàng)支持度/%置信度/%提升度 莪術(shù)澤瀉＋金錢草＋丹參＋大黃16.3681.752.87 莪術(shù)澤瀉＋金錢草＋丹參17.3981.242.85 金錢草莪術(shù)＋澤瀉＋丹參15.8189.372.51 金錢草片姜黃＋丹參＋黃連＋大黃15.8387.482.45 金錢草片姜黃＋丹參＋黃連16.0487.172.44 金錢草片姜黃＋丹參＋大黃16.8187.012.44 金錢草莪術(shù)＋丹參＋黃連19.4286.692.43 金錢草莪術(shù)＋丹參＋黃連＋大黃18.8586.552.43 金錢草莪術(shù)＋丹參＋大黃22.3386.522.43 金錢草片姜黃＋丹參17.0986.492.43 金錢草莪術(shù)＋丹參23.4185.852.41 金錢草莪術(shù)＋澤瀉＋大黃17.1982.632.32 金錢草莪術(shù)＋澤瀉18.1482.432.31 金錢草姜黃＋丹參＋大黃15.6380.742.26 金錢草姜黃＋丹參16.7480.362.25 金錢草澤瀉＋丹參＋大黃20.4080.202.25 丹參莪術(shù)＋金錢草21.3094.352.01 丹參莪術(shù)＋金錢草＋大黃20.5394.132.00 丹參莪術(shù)＋金錢草＋黃連18.0493.321.98 丹參莪術(shù)＋金錢草＋黃連＋大黃17.5293.121.98 丹參片姜黃＋金錢草＋大黃16.0491.241.94 丹參片姜黃＋金錢草16.2191.181.94 丹參片姜黃＋金錢草＋黃連15.3691.011.93

表7 3 985例中醫(yī)治療HLD高頻中藥（前40位）關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥50%，置信度≥90%，提升度≥1.5，最大前項(xiàng)＝4）

后項(xiàng)前項(xiàng)支持度/%置信度/%提升度 穿心蓮半枝蓮＋黃芩＋黃連＋大黃50.3495.661.58 穿心蓮半枝蓮＋黃芩＋黃連50.9795.621.58 穿心蓮半枝蓮＋黃芩＋大黃51.8495.011.57 半枝蓮穿心蓮＋黃芩＋黃連51.4294.781.56 穿心蓮半枝蓮＋黃芩52.6794.811.56 半枝蓮穿心蓮＋黃芩＋黃連＋大黃50.8294.771.56 穿心蓮半枝蓮＋黃連＋大黃56.7494.781.56 半枝蓮穿心蓮＋黃芩＋大黃52.0294.691.56 穿心蓮半枝蓮＋黃連57.4994.591.56 半枝蓮穿心蓮＋黃芩52.9294.361.56 穿心蓮半枝蓮＋大黃59.1294.061.55 半枝蓮穿心蓮＋黃連＋大黃57.2493.951.55 半枝蓮穿心蓮＋黃連57.8993.931.55 半枝蓮穿心蓮＋大黃59.3293.741.55 穿心蓮半枝蓮60.6393.341.54 半枝蓮穿心蓮60.6593.301.54

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)使用頻次前40位中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，用線條粗細(xì)表示藥物之間鏈接的強(qiáng)弱程度。鏈接數(shù)設(shè)置為0～4 000，可得到復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖（見(jiàn)圖2）。鏈接數(shù)設(shè)置為2 000～4 000，可得到核心處方1（大黃、黃連、黃芩、半枝蓮、穿心蓮、綿萆薢）復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖（見(jiàn)圖3）。鏈接數(shù)設(shè)置為1 000～2 000，可得到核心處方2（大黃、黃連、片姜黃、丹參、莪術(shù)、金錢草、澤瀉）復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖（見(jiàn)圖4）。

圖2 3 985例中醫(yī)治療HLD高頻中藥（前40位）復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（鏈接數(shù)0～4 000）

圖3 3 985例中醫(yī)治療HLD高頻中藥（前40位）核心處方1復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（鏈接數(shù)2 000～4 000）

圖4 3 985例中醫(yī)治療HLD高頻中藥（前40位）核心處方2復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（鏈接數(shù)1 000～2 000）

2.7 因子分析

使用SPSS Statistics 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)使用頻次前40位中藥進(jìn)行因子分析。首先進(jìn)行KMO和Bartlett的球形檢驗(yàn)，結(jié)果KMO＝0.815，2＝40 373.111，df＝780，Bartlett球形檢驗(yàn)＝0.000，提示數(shù)據(jù)具有良好的線性關(guān)系，可進(jìn)行因子分析。選取最大方差法旋轉(zhuǎn)，提取得到12個(gè)成分，得出12個(gè)公因子，累積方差貢獻(xiàn)率為58.022%（見(jiàn)表8）。根據(jù)生成的碎石圖（見(jiàn)圖5）陡峭程度可以看出各因子的重要程度，進(jìn)一步得出旋轉(zhuǎn)空間元件圖（見(jiàn)圖6）。

表8 3 985例中醫(yī)治療HLD高頻中藥（前40位）因子分析公因子

公因子藥物貢獻(xiàn)率/% F1丹參、片姜黃、金錢草、莪術(shù)11.383 F2大黃、黃連、黃芩、穿心蓮、半枝蓮、綿萆薢6.302 F3白術(shù)、茯苓、黃芪、黨參、蒼術(shù)、桂枝4.929 F4白芍、柴胡、枸杞子4.601 F5當(dāng)歸、川芎、生地黃4.421 F6茵陳、梔子、虎杖4.342 F7厚樸、炙甘草、枳實(shí)4.131 F8澤瀉、陳皮、郁金、生地黃3.853 F9山藥、薏苡仁、建神曲3.831 F10垂盆草、五味子、熟地黃3.588 F11石菖蒲、姜半夏3.561 F12甘草3.080

圖5 3 985例中醫(yī)治療HLD高頻中藥（前40位）因子分析碎石圖

圖6 3 985例中醫(yī)治療HLD高頻中藥（前40位）旋轉(zhuǎn)空間元件圖

3 討論

根據(jù)HLD臨床表現(xiàn)，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主者可屬中醫(yī)學(xué)“肝風(fēng)”“顫證”“痙證”“狂證”“癲癇”等范疇，以肝臟病變?yōu)橹髡呖蓪佟包S疸”“積聚”“水腫”“臌脹”等范疇[11-12]。本病多為先天稟賦不足，銅毒內(nèi)聚，久則濕熱內(nèi)蘊(yùn)，痰瘀互結(jié)，本虛標(biāo)實(shí)，以標(biāo)實(shí)為主，兼夾本虛，標(biāo)實(shí)主要為痰、熱、瘀等，本虛為肝腎虧虛、氣血不足，治宜補(bǔ)虛瀉實(shí)、標(biāo)本兼顧。濕熱內(nèi)蘊(yùn)證為主，治宜清熱利濕、解毒通腑之法；痰瘀互結(jié)為主，治宜豁痰化瘀、通腑解毒之法。

根據(jù)用藥頻次分析結(jié)果可看出，目前治療HLD的藥物主要為大黃、黃連、黃芩、穿心蓮、半枝蓮、綿萆薢。藥物功效類別以清熱藥、利水滲濕藥為主，施以清熱利濕、解毒通腑，表明濕熱內(nèi)蘊(yùn)多見(jiàn)。楊任民[13]從患者表現(xiàn)口中臭穢、口苦口膩、舌質(zhì)紅、苔黃或黃膩、脈弦數(shù)或弦滑角度分析，認(rèn)為HLD的主要病機(jī)為銅毒內(nèi)聚、肝膽濕熱內(nèi)蘊(yùn)。楊文明等[14-15]認(rèn)為，HLD的不同階段有不同的病機(jī)，患者多先天稟賦不足，在臨床前期及早期階段，多屬于肝腎不足、氣血虧虛，而到達(dá)臨床期則因銅毒內(nèi)生，銅濁邪毒釀生濕熱，又因先天稟賦不足，素體本虛，不能驅(qū)邪外出，銅毒濕邪內(nèi)蘊(yùn)而發(fā)病，則見(jiàn)濕熱蘊(yùn)結(jié)之證。

本研究分析結(jié)果與上述醫(yī)家觀點(diǎn)基本一致。根據(jù)藥物性味歸經(jīng)分析，用藥以寒性居首位，結(jié)合HLD病機(jī)，符合針對(duì)濕熱內(nèi)蘊(yùn)病機(jī)所采取的清熱之法?？辔端幨褂米疃?，苦能泄、能燥，有通泄燥濕之意，張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》有“苦寒瀉濕熱”。從藥物性味結(jié)合來(lái)看，苦寒清熱利濕以治療濕熱證。聚類分析樹(shù)狀圖第一類、因子分析的公因子F2及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到的核心處方1均顯示藥物組合為穿心蓮、半枝蓮、綿萆薢、黃芩、大黃、黃連，可進(jìn)一步印證濕熱內(nèi)蘊(yùn)證治療以上述6味藥物為主。研究表明，由這6味藥組成的肝豆湯具有良好的保肝驅(qū)銅、改善神經(jīng)功能等作用，方中大黃、黃芩具有逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損傷、改善神經(jīng)功能受損的作用[16-17]。使用頻次最高的大黃，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》載其“主下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲，宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水殺，調(diào)中化食，安和五臟”?，F(xiàn)代研究表明，大黃在各種原因?qū)е碌母?、腦、腎的損害中均表現(xiàn)出優(yōu)異的保護(hù)作用[18-20]。杜漠[21]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩具有較強(qiáng)的絡(luò)合銅離子能力。因此，肝豆湯的排銅作用可能與此有關(guān)。

根據(jù)聚類分析樹(shù)狀圖，第二類藥物組合為陳皮、郁金、丹參、金錢草、片姜黃、莪術(shù)、澤瀉、石菖蒲。藥物頻次排名較前的有丹參、片姜黃、金錢草、澤瀉、莪術(shù)、陳皮、郁金。此外，藥物功效類別第3、4位分別為活血化瘀藥、化痰藥，綜合分析可得出，痰瘀互結(jié)是HLD又一重要證候。鮑遠(yuǎn)程認(rèn)為HLD的直接病因?yàn)殂~毒，且濕熱和痰瘀常易相兼，而又以肝、脾、腎等臟腑受累為主，故總結(jié)“銅毒內(nèi)聚、肝膽濕熱、痰瘀內(nèi)蘊(yùn)”為本病的主要病機(jī)[22]。楊文明認(rèn)為，HLD中后期濕熱內(nèi)蘊(yùn)，蘊(yùn)久阻滯氣機(jī)，氣機(jī)不暢，津液停留，津聚為痰，血滯為瘀，則見(jiàn)痰瘀互結(jié)，屬于實(shí)證[15]?？梢?jiàn)，數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果與醫(yī)家觀點(diǎn)一致。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出核心處方2（大黃、黃連、片姜黃、丹參、莪術(shù)、金錢草、澤瀉），可與上述分析結(jié)果相互印證。實(shí)驗(yàn)研究表明，肝豆靈湯（大黃、黃連、丹參、片姜黃、莪術(shù)、金錢草等）具有調(diào)節(jié)氨基酸、糖、脂肪代謝，修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞損傷，抗HLD肝纖維化的作用[23]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肝豆靈片可改善患者肝纖維化指標(biāo)及肝功能指標(biāo)[24]。丹參有效成分能促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的凋亡，通過(guò)介導(dǎo)TGF-β/Smad和MAPK途徑，以及激活A(yù)MPK/SIRT1和Nrf2并抑制脂肪生成、氧化應(yīng)激和炎癥，從而減輕肝纖維化，發(fā)揮肝保護(hù)作用[25-26]。片姜黃可通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)通路和上調(diào)MMP-2/TIMP-1比例抗肝纖維化[27]。

根據(jù)聚類分析樹(shù)狀圖，得出第四類藥物組合為白芍、柴胡、枸杞子、當(dāng)歸、川芎、熟地黃、生地黃，此類藥物具有補(bǔ)益肝腎、調(diào)補(bǔ)氣血之功。功效分析結(jié)果顯示補(bǔ)虛藥居第5位。HLD病因病機(jī)為銅毒內(nèi)聚，濕熱阻滯，痰瘀互結(jié)，但疾病的根本在于先天肝腎虧虛、氣血不足[15]。歸經(jīng)頻次前8位依次為肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、大腸經(jīng)、腎經(jīng)、膽經(jīng)，與楊文明認(rèn)為HLD主要與肝、脾、腎、膽、心等臟腑相關(guān)[15]有類似之處，亦可看出肝腎不足在本病占重要地位。因子分析公因子F4得到藥物組合為白芍、柴胡、枸杞子，可佐證肝腎虧虛、氣血不足的重要地位，補(bǔ)虛藥的廣泛應(yīng)用印證了虛之本證貫穿于HLD整個(gè)病程中。本課題組依此理論創(chuàng)制的肝豆扶木湯（制何首烏、枸杞子、三七、郁金、土茯苓、柴胡、白芍）能有效改善HLD患者癥狀體征和肝纖維化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[28]。實(shí)驗(yàn)研究表明，肝豆扶木湯可參與調(diào)控TGF-β1/Smad、ROS/JNK、線粒體Pink1/Parkin、PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用[29-31]。本課題組前期進(jìn)行全面RNA-Seq分析發(fā)現(xiàn)，肝豆扶木湯改變TX小鼠大多數(shù)基因與代謝、免疫和炎癥反應(yīng)、肝纖維化及細(xì)胞死亡有關(guān)[32]。

綜上所述，本研究通過(guò)總結(jié)中醫(yī)治療HLD臨床實(shí)踐中的用藥規(guī)律，可看出HLD以痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、本虛標(biāo)實(shí)證候?yàn)槎嘁?jiàn)，驗(yàn)證了該病臨床期多以實(shí)證為主，與韓輝等[33]研究顯示HLD患者以痰瘀互結(jié)證和濕熱內(nèi)蘊(yùn)證最為多見(jiàn)一致。臨證治療時(shí)可以本研究得出的核心處方為基礎(chǔ)方，根據(jù)兼夾癥隨證加減，虛實(shí)夾雜者，祛實(shí)同時(shí)不忘補(bǔ)虛，補(bǔ)虛多以補(bǔ)益肝腎、調(diào)補(bǔ)氣血為要。

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Discussion on Medication Rules of TCM in the Treatment of Hepatolenticular Degeneration Based on Data Mining

QIAN Nannan1, WEI Taohua1,2, YANG Wenming2,3, XIN Ling2, FANG Yanyan2, WANG Han2, WANG Meixia2, HUANG Peng2, HAO Wenjie1

To study the medication rules of TCM in the treatment of hepatolenticular degeneration by using data mining techniques; To provide clinical data support for the treatment of hepatolenticular degeneration.The data of inpatients from December 2014 to December 2019 were extracted from the clinical database of the Encephalopathy Center of The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine by SQL Server management tool. The inclusion criteria and exclusion criteria were strictly followed, and the data of cases of hepatolenticular degeneration were obtained. The case data and TCM prescriptions were derived to form the Excel form. Microsoft Excel 2010, IBM SPSS Modeler 18.0 and SPSS Statistics 23.0 were used for frequencyanalysis, cluster analysis, association rule analysis, complex network analysis, and factor analysis.Totally 3 985 eligible cases were included, involving 403 kinds of Chinese materia medica, with a total application frequency of 48 468. The top eight kinds of Chinese materia medica were Rhei Radix et Rhizoma, Coptidis Rhizoma, Scutellariae Radix, Andrographis Herba, Scutellariae Barbatae Herba, Dioscoreae Spongiosae Rhizoma, Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and Wenyujin Rhizoma Concisum; the top three frequency of medicine properties were cold, warm and flat; the top three frequency of medicinal flavors were bitter, sweet and pungent; the top five of meridians were liver, spleen, lung, stomach and heart meridians; the top five efficacy were heat-clearing medicine, diuresis and dampness-clearing medicine, blood-activating and stasis-resolving medicine, phlegm-resolving medicine and deficiency-tonifying medicine. Cluster pedigree showed that medicines could be divided into six groups when Pearson’s correlation was 20. Two related medicine lists could be obtained by setting different minimum support, confidence and lift value. Core prescription 1 (Rhei Radix et Rhizoma, Coptidis Rhizoma, Scutellariae Radix, Scutellariae Barbatae Herba, Andrographis Herba, Dioscoreae Spongiosae Rhizoma) and core prescription 2 (Rhei Radix et Rhizoma, Coptidis Rhizoma, Lysimachiae Herba, Salviea Miltiorrhizae Radix et Rhizoma, Curcumae Rhizoma, Wenyujin Rhizoma Concisum, Alismatis Rhizoma) could be obtained by complex network analysis. Through factor analysis, 12 common factors could be extracted.The characteristics of hepatolenticular degeneration are in the lack of congenital endowment, copper poison, and long-accumulated wet heat, mixed phlegm and stasis. The disease is mainly excess in symptoms, with deficiency in root. Excess in symptoms is phlegm, heat, stasis, etc., while deficiency in root is liver-kidney deficiency, which should be treated by the methods of reducing phlegm and stasis, clearing heat and resolving dampness, purging fu-organ and detoxification. The main prescription uses the core prescription to add and subtract according to the syndrome, and pays attention to the treatment of the deficiency syndrome during the disease process, reflecting the principle of treating both symptoms and root causes.

hepatolenticular degeneration; TCM; data mining; medication rules

R259.899；R2-05

A

1005-5304(2021)10-0029-08

10.19879/j.cnki.1005-5304.202105103

國(guó)家自然科學(xué)基金（81973825）；國(guó)家中醫(yī)藥腦病循證能力提升及平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目（2019XZZX-NB001）；安徽中醫(yī)藥大學(xué)新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金（2020xayx12）

楊文明，E-mail：yangwm8810@126.com

（收稿日期：2021-05-09）

（修回日期：2021-05-27；編輯：陳靜）