田 磊，薛曉英，王艷強，肖志清，蓋曉惠

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院放療科，河北 石家莊 050000)

宮頸癌在女性惡性腫瘤中較為常見，是主要的致死病種，嚴(yán)重威脅著我國女性健康。宮頸癌的主要治療手段包括手術(shù)、放療以及化療等藥物治療，目前對于術(shù)后有高危因素的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為術(shù)后放療聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的同步化療[1-2]。然而由于放化療骨髓抑制的疊加作用，致3、4級血液學(xué)毒性發(fā)生率較高[3]，使得放化療難以順利實施，嚴(yán)重影響患者的治療效果，甚至危及患者生命。骨盆骨是成人造血主要場所之一，而婦瘤放療常規(guī)需要全盆腔區(qū)域淋巴結(jié)照射既往研究表明，盆腔放療導(dǎo)致的血液學(xué)毒性與照射野內(nèi)骨髓受照的劑量及體積相關(guān)[4]，因此在放療過程中實施保護(hù)骨髓的照射，有望減輕骨髓抑制，保證同步放化療的順利進(jìn)行，進(jìn)而保證療效。調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)相比于傳統(tǒng)三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)可明顯降低正常組織受照劑量[5]，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床治療中，目前宮頸癌術(shù)后放療計劃中，骨髓未作為常規(guī)危及器官進(jìn)行保護(hù)，因此本研究設(shè)計保護(hù)骨髓調(diào)強放療(bone marrow sparing-intensity modulated radiation therapy，BMS-IMRT)計劃，與普通調(diào)強放療計劃對比，進(jìn)行劑量學(xué)分析，探討B(tài)MS-IMRT在臨床應(yīng)用中的可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年5月—2019年11月期間于我科診治的宮頸癌根治術(shù)后患者10例，年齡29～69歲，平均(49.60±12.71)歲，術(shù)后病理明確為惡性腫瘤，其中鱗癌8例，腺癌2例，所有患者均接受了廣泛子宮及雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理未發(fā)現(xiàn)腹主動脈旁及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所有患者均存在術(shù)后高危因素，符合NCCN指南推薦的Sedlis標(biāo)準(zhǔn)具有術(shù)后放化療指征。

1.2CT模擬定位 采用Philips大孔徑CT進(jìn)行模擬定位，患者定位前2 h排空膀胱及直腸，后口服500 mL水并憋尿，定位時取仰臥位，體部熱塑膜固定，靜脈注射碘海醇100 mL后行強化掃描，掃描范圍上界為腎門水平，下界至坐骨結(jié)節(jié)下2 cm，掃描層厚為3 mm，定位圖像傳送至Monaco治療計劃系統(tǒng)。

1.3靶區(qū)勾畫及劑量 采用Monaco5.11.01系統(tǒng)，將定位CT與相同體位盆腔MR進(jìn)行融合，依據(jù)RTOG推薦的宮頸癌術(shù)后靶區(qū)勾畫指南[6]及Taylor的盆腔淋巴結(jié)勾畫指南[7]勾畫臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)，包括陰道上1/2、陰道殘端、陰道旁組織和盆腔淋巴引流區(qū)(髂總、髂內(nèi)、髂外、閉孔及骶前淋巴引流區(qū))。計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)為CTV在外擴(kuò)5 mm形成。危及器官(organs at risk，OARs)包括以下組織：直腸、膀胱、左右股骨頭及盆腔骨髓。盆腔骨髓的勾畫范圍為PTV上下1 cm范圍，包括部分腰椎、骶骨、髂骨、坐骨、恥骨、雙側(cè)股骨頭以及部分股骨。治療劑量為95%PTV給予50 Gy/25 f，2 Gy/f。OARs劑量體積限制為：直腸V40≤50%，膀胱V40≤50%，股骨頭V50≤5%，骨髓V10≤90%，V20≤76%。

1.4計劃設(shè)計制作與實施 對于研究內(nèi)患者分別制作常規(guī)IMRT及BMS-IMRT兩種治療計劃。計劃制作采用Monaco5.11治療計劃系統(tǒng)，能量選用的6MV X射線，采用MC(Monte Carlo)算法，計算網(wǎng)格為3 mm，最小子野寬度設(shè)為0.5 cm，總射野蒙卡不確定度為1。首先，制定9野均分的鉛門固定的IMRT計劃，劑量率為600 MU/min，計劃優(yōu)化時選擇“Park Leaf Gap Under Jaw”功能，記為IMRT-1。修改機(jī)器配置文件，去除“Park Leaf Gap Under Jaw”功能，不改變優(yōu)化條件、射野方式及其他優(yōu)化參數(shù)，重新優(yōu)化得到的IMRT計劃，記為IMRT-2。最后，將兩組計劃進(jìn)行劑量歸一，使PTV的V50均為95%。IMRT計劃設(shè)置優(yōu)先順序為PTV>直腸>膀胱>股骨頭，BMS-IMRT計劃設(shè)計優(yōu)先順序則為PTV>骨髓>直腸>膀胱>股骨頭，余設(shè)置相同。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1PTV的劑量學(xué)比較 兩種計劃的D95%均歸一到50Gy，CI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，故兩種計劃的靶區(qū)覆蓋均能達(dá)臨床要求，但BMS-IMRT計劃PTV的平均Dmax與Dmean均高于IMRT計劃，且HI劣于IMRT計劃，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1?；颊邇煞N計劃的等劑量曲線見圖1?；颊邇煞N計劃的PTV的DVH見圖2。

圖2 示例患者兩種計劃的PTV的DVH圖

表1 IMRT與BMS-IMRT計劃PTV的劑量學(xué)參數(shù)比較

圖1 示例患者兩種計劃不同層面的等劑量曲線分布圖

2.2OARs分析指標(biāo) BMS-IMRT計劃中平均的骨髓V10、V20、V30、V40均低于IMRT計劃，股骨頭Dmax低于IMRT計劃，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩種計劃中直腸、膀胱的受照劑量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2?；颊邇煞N計劃骨髓的DVH見圖3，患者直腸及膀胱的DVH見圖4。

表2 IMRT與BMS-IMRT計劃OARs的劑量學(xué)比較

圖3 示例患者兩種計劃的骨髓的DVH圖

圖4 示例患者直腸及膀胱的DVH圖

3 討 論

放療聯(lián)合含鉑類藥物同步化療是宮頸癌術(shù)后具有高危因素患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1-2]，能提高腫瘤局部控制率，改善患者預(yù)后。但由于放療和化療均具有骨髓抑制的不良反應(yīng)，兩者疊加使得血液學(xué)毒性成為阻礙治療順利進(jìn)行的主要因素，影響患者的治療效果，嚴(yán)重時甚至可危及生命，因此如何改善宮頸癌同步放化療中血液學(xué)毒性的發(fā)生是臨床工作中的關(guān)鍵問題。骨盆骨是成人造血的重要場所，有超過人體1/2的活性骨髓位于照射野內(nèi)的盆腔骨髓中。骨髓中含有豐富的造血干細(xì)胞及幼稚細(xì)胞，增殖較快對射線高度敏感，因此盆腔放療可損傷骨髓造血干細(xì)胞，導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生。而宮頸癌術(shù)后盆腔放療的靶區(qū)較大，幾乎覆蓋全部骨盆骨組織。故改進(jìn)放療技術(shù)，減少盆腔骨髓受照劑量是解決這一臨床問題的有效措施。IMRT因為其良好的靶區(qū)及劑量適形度，已廣泛應(yīng)用于臨床。Hui等[8]對比分析了宮頸癌同步放化療患者IMRT及3D-CRT技術(shù)，發(fā)現(xiàn)IMRT可有效減少盆腔骨髓30 Gy以上受照體積，并降低急性血液學(xué)毒性的發(fā)生。Naik等[9]將宮頸癌患者隨機(jī)分為IMRT計劃和3D-CRT組，結(jié)果同樣顯示IMRT技術(shù)可以明顯降低盆腔骨髓的V20，使得血液學(xué)毒性的發(fā)生程度減低。在此基礎(chǔ)上我們推測在IMRT技術(shù)中進(jìn)一步優(yōu)化骨髓受量能夠更好保護(hù)骨髓造血細(xì)胞，降低骨髓抑制的發(fā)生，因此本研究即對比分析BMS-IMRT與普通IMRT的劑量學(xué)差異，為其實際臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

骨髓從放射生物角度屬于“并聯(lián)器官”，因此其血液學(xué)毒性與照射體積應(yīng)具有一定關(guān)系。RTOG 0418試驗收錄了宮頸癌術(shù)后同步放化療患者，結(jié)果顯示骨髓V40>37%時發(fā)生2級及以上血液學(xué)毒性的概率明顯增加[10-11]。Rose等[12]對于宮頸癌術(shù)后同步放化療患者建立了正常組織不良反應(yīng)發(fā)生概率模型，研究發(fā)現(xiàn)骨髓V10≥95%，V20≥76%更易發(fā)生3級及以上白細(xì)胞減少癥。Albuquerque等[13]研究了宮頸癌同步放化療患者與血液學(xué)毒性發(fā)生相關(guān)的潛在預(yù)測因素，結(jié)果顯示骨髓受量V20是2級及以上血液學(xué)毒性(HT2+)的獨立預(yù)測因子，如果盆腔骨髓V20>80%，HT2+的發(fā)生風(fēng)險將增加4.5倍。因此，盆腔放療血液學(xué)毒性與骨髓受照體積明顯相關(guān)，尤其是V10、V20等低劑量照射指標(biāo)。本研究中BMS-IMRT計劃采用的骨髓限值為V10≤90%，V20≤76%，即參考了以上研究結(jié)果。

BMS-IMRT在普通調(diào)強放療的基礎(chǔ)上對骨髓進(jìn)行劑量限制，理論上可進(jìn)一步降低骨髓受照劑量。本研究的結(jié)果顯示BMS-IMRT計劃骨髓的V10、V20、V30、V40較常規(guī)IMRT計劃降低(P<0.05)，與最初的設(shè)想一致。Murakami等[14]對比了宮頸癌術(shù)后調(diào)強放療是否限制骨髓的兩種計劃，結(jié)果顯示盆腔骨髓所受的高低劑量體積均能通過BMS-IMRT計劃進(jìn)一步降低。肖鋒等[15]研究也得出了類似的結(jié)果，進(jìn)一步證實了這一理論設(shè)想。此外，本研究還得出，BMS-IMRT計劃靶區(qū)的覆蓋率及適形度與IMRT計劃差異無統(tǒng)計學(xué)意義，直腸、膀胱的受量的差異亦無意義，同時BMS-IMRT計劃還可以降低股骨頭的最大受照射劑量。這與近期Bao等[16]的研究結(jié)果相符。但本研究中BMS-IMRT計劃中靶區(qū)的劑量均勻性較差，這可能與限制骨髓受量后射野內(nèi)子野的分布變化有關(guān)，但并未影響治療靶區(qū)的覆蓋及適形度，說明BMS-IMRT計劃在保證更低的骨髓受照劑量的同時，并沒有影響治療靶區(qū)的劑量分布，而且不增加其它危及器官的受照劑量，因此推測，將BMS-IMRT技術(shù)應(yīng)用于臨床，有望在保證靶區(qū)受照劑量的前提下更好地保護(hù)骨盆骨的造血功能，提高患者的耐受性。另外Jodda等[17]納入了50例宮頸癌患者采用4野3D-CRT、7野IMRT及拉弧的VMAT技術(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示3種技術(shù)治療靶區(qū)的覆蓋情況基本相似，但3D-CRT組危及器官的保護(hù)最差，IMRT與VMAT技術(shù)對于骨髓的劑量限制相當(dāng)，但VMAT技術(shù)不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，這也提示可以嘗試應(yīng)用VMAT、TOMO等新技術(shù)來進(jìn)一步減少盆腔骨髓的照射。

綜上所述，BMS-IMRT相較于普通IMRT計劃能夠進(jìn)一步降低骨髓的受照劑量，理論上可能減輕血液學(xué)毒性，同時保證治療靶區(qū)的覆蓋且不增加其它危及器官的受量，有較好的臨床意義，但本研究僅為劑量學(xué)研究，今后可進(jìn)一步設(shè)計大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照研究以證實其臨床優(yōu)勢。