張琴 李紅艷 徐紅芳 蔡忠林 徐月霞

不 寧 腿 綜 合 征（restless legs syndrome，RLS）是一種運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，也是維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中最為常見的一種周圍神經(jīng)病變。臨床主要表現(xiàn)為雙側(cè)下肢出現(xiàn)蟻?zhàn)吒小⑨槾谈?、瘙癢等難以忍受的不適感，夜間和靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)加重，通過強(qiáng)迫改變體位或者活動(dòng)肢體可部分獲得緩解。在MHD患者中，RLS的患病率明顯高于普通人群[1-2]。同時(shí)因?yàn)镽LS常發(fā)生于夜間，對(duì)MHD患者睡眠有明顯影響，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者焦慮、抑郁。不僅如此，RLS還可能增加MHD患者心血管事件發(fā)生率和病死率，影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，近年來成為研究的熱點(diǎn)[3-5]。

作為一種繼發(fā)性RLS，MHD患者RLS的發(fā)病機(jī)制并不完全明確，目前有研究認(rèn)為遺傳、尿毒癥毒素、鐵代謝異常、多巴胺功能紊亂、炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激等因素與發(fā)病相關(guān)。因此，治療方法也在不斷研究和探索中，目前除了加強(qiáng)毒素的清除外，還包括局部按摩、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練及藥物治療。常見的藥物治療有多巴胺受體激動(dòng)劑及多巴胺類似物、苯二氮卓類化合物、抗癲癇藥物和靜脈補(bǔ)鐵等[5]。普拉克索作為一種多巴胺受體激動(dòng)劑，在普通人群RLS中有較好的效果，但在MHD患者中的研究較少，特別是聯(lián)合毒素清除（高通量血液透析）。本文通過觀察普拉克索聯(lián)合高通量血液透析對(duì)MHD患者RLS的臨床療效，為臨床治療和推廣提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月-2019年12月于蘇州市第九人民醫(yī)院（原吳江區(qū)第一人民醫(yī)院）腎內(nèi)科接受MHD治療的尿毒癥RLS患者77例，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組制訂的RLS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）MHD時(shí)間>12個(gè)月，病情穩(wěn)定；（2）沒有進(jìn)行過其他針對(duì)RLS的治療；（3）無普拉克索使用禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重感染、肝功能不全或惡性腫瘤；（2）近期使用過免疫抑制劑、神經(jīng)科藥物或發(fā)生過心腦血管事件；（3）其他因素引起的RLS；（4）依從性差、哺乳期或妊娠期。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。將其隨機(jī)分為試驗(yàn)組（37例）和對(duì)照組（40例）。試驗(yàn)組男22例，女15例；對(duì)照組男22例，女18例。兩組性別、年齡、透析齡、血磷、血鈣、甲狀旁腺素、肌酐、尿素氮、β2-微球蛋白及血紅蛋白等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

表1 （續(xù)）

1.2 方法

對(duì)照組：采用單純高通量血液透析治療。采用NIPRO 13H透析器，雙反滲透析用水和碳酸氫鹽透析液，血流量250～300 ml/min，透析液流量500 ml/min，透析3次/周，4 h/次。透析時(shí)做好抗凝處理，超濾量不超過干體重的5%。連續(xù)治療12周。

試驗(yàn)組：在高通量血液透析的基礎(chǔ)上加用普拉克索（生產(chǎn)廠家：德國勃林格殷格翰國際公司，國藥準(zhǔn)字H20140917，規(guī)格：0.25 mg），初始劑量為0.125 mg，每晚睡前2～3 h口服，根據(jù)癥狀改善情況和對(duì)藥物耐受情況逐步調(diào)整劑量，劑量范圍0.125～0.750 mg/d，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以治療前為觀察基點(diǎn)，12周治療結(jié)束時(shí)為觀察終點(diǎn)。比較兩組治療前后不寧腿嚴(yán)重程度（IRLSSG）評(píng)分，同時(shí)檢測并比較兩組血肌酐、尿素氮、鈣磷代謝水平。比較兩組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分（PSQI）和漢密爾頓焦慮量表評(píng)分（HAMA）。

IRLSSG評(píng)分：由10個(gè)問題組成，患者對(duì)過去1周的情況進(jìn)行評(píng)估。每個(gè)問題回答分為0～4級(jí)，所反映的病情嚴(yán)重程度逐漸增加。

PSQI評(píng)分：對(duì)睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為主觀睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及白天功能障礙等7個(gè)因子，每個(gè)因子按0～3等級(jí)計(jì)分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。

HAMA評(píng)分：對(duì)焦慮嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，由14個(gè)反映焦慮狀態(tài)的問題組成，主要涉及軀體性焦慮及精神性焦慮，每個(gè)問題分為0～4級(jí)，得分越高表示焦慮程度越重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后IRLSSG評(píng)分比較

治療前兩組IRLSSG評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，試驗(yàn)組IRLSSG評(píng)分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，對(duì)照組IRLSSG評(píng)分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，試驗(yàn)組IRLSSG評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后IRLSSG評(píng)分比較 [分，（±s）]

表2 兩組治療前后IRLSSG評(píng)分比較 [分，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值試驗(yàn)組（n=37） 20.0±4.9 13.4±3.2 6.782 0.000對(duì)照組（n=40） 19.2±4.7 17.2±4.5 1.940 0.056 t值 0.728 4.187 P值 0.469 0.000

2.2 兩組治療前后血鈣、血磷水平比較

治療前兩組血鈣、血磷水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血鈣、血磷水平均較治療前降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后血鈣、血磷水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血鈣、血磷水平比較 [mmol/L，（±s）]

表3 兩組治療前后血鈣、血磷水平比較 [mmol/L，（±s）]

*與本組治療前比較，P>0.05。

組別 血鈣 血磷治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組（n=37） 2.21±0.28 2.10±0.26* 1.59±0.60 1.50±0.60*對(duì)照組（n=40） 2.23±0.19 2.15±0.26* 1.50±0.47 1.44±0.47*t值 0.323 0.782 0.715 0.550 P值 0.748 0.437 0.477 0.584

2.3 兩組治療前后血清肌酐、尿素氮水平比較

治療前兩組血清肌酐、尿素氮水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清肌酐、尿素氮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組治療后血清肌酐較治療前明顯降低，兩組血清尿素氮均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血清肌酐、尿素氮水平比較 （±s）

表4 兩組治療前后血清肌酐、尿素氮水平比較 （±s）

*與本組治療前比較，P<0.05；#與本組治療前比較，P>0.05。

治療前 治療后 治療前 治療后組別 肌酐（μ m o I/L） 尿素氮（m m o l/L）試驗(yàn)組（n=3 7） 7 9 7.7±2 9 8.3 6 6 2.3±2 6 1.3* 1 9.5±7.2 1 3.7±5.1*對(duì)照組（n=4 0） 7 5 8.8±2 5 6.5 7 2 9.4±2 4 9.7# 1 6.3±7.2 1 3.2±5.5*t值 0.6 1 5 1.1 5 1 1.9 5 0 0.3 9 5 P值 0.5 4 1 0.2 0 3 0.0 5 5 0.6 9 4

2.4 兩組治療前后PSQI、HAMA評(píng)分比較

治療前，兩組PSQI、HAMA評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組PSQI、HAMA評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，試驗(yàn)組PSQI、HAMA評(píng)分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組治療前后PSQI、HAMA評(píng)分比較 [分，（±s）]

表5 兩組治療前后PSQI、HAMA評(píng)分比較 [分，（±s）]

*與本組治療前比較，P<0.05。

治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組（n=37） 14.4±2.4 8.8±2.2* 14.5±4.6 11.5±3.9*對(duì)照組（n=40） 14.9±2.6 14.1±2.8 15.7±3.4 14.5±3.6 t值 1.010 9.117 1.263 3.512 P值 0.316 0.000 0.211 0.001組別 PSQI HAMA

3 討論

RLS是MHD患者中一種極為常見的周圍神經(jīng)病變，發(fā)病率在6.6%～70%[1-2]。其不僅對(duì)睡眠有明顯的影響，而且嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致焦慮和抑郁，增加MHD患者心血管事件的發(fā)生率和病死率，從而影響生活質(zhì)量和預(yù)后。目前，MHD患者RLS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，遺傳因素、中樞多巴胺系統(tǒng)功能障礙、鐵代謝異常與發(fā)病可能有關(guān)。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是MHD患者發(fā)生RLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因?yàn)樘悄虿〔粌H可以引發(fā)周圍神經(jīng)病變，而且可以通過降低中腦和紋狀體多巴胺水平，影響中樞兒茶酚胺系統(tǒng)，從而導(dǎo)致RLS[6-7]。

RLS的治療分為非藥物治療和藥物治療。前者的治療效果與酒精、煙草和咖啡因的攝入呈反比，和運(yùn)動(dòng)、血液透析的頻率呈正比，還有研究發(fā)現(xiàn)，橄欖油按摩對(duì)于尿毒癥伴RLS患者有短期療效。后者則包括了維生素C、葉酸、鐵元素及促紅細(xì)胞生成素的補(bǔ)充。盡管RLS的確切病理生理機(jī)制還在探索中，但近年來多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已提示多巴胺的重要性，并證實(shí)了多巴胺替代治療的有效性。普拉克索作為一種多巴胺受體激動(dòng)劑，選擇性激活多巴胺受體D2、D3，可以恢復(fù)RLS患者黑質(zhì)-紋狀體通路的神經(jīng)傳遞。其不增加腦內(nèi)多巴胺濃度，作用時(shí)間更長，不需要夜間重復(fù)給藥，故逐步成為RLS患者的一線治療方法[8]。

本研究通過對(duì)比治療前后相關(guān)指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，治療后，對(duì)照組IRLSSG評(píng)分較治療前有所降低，但治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，試驗(yàn)組IRLSSG評(píng)分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，試驗(yàn)組IRLSSG評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），證實(shí)了普拉克索對(duì)MHD患者RLS的有效性，與歐陽楚君等[9]研究結(jié)果一致。而單純高通量血液透析對(duì)于RLS患者是否有效還需要進(jìn)一步研究。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，試驗(yàn)組PSQI、HAMA評(píng)分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組PSQI、HAMA評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明普拉克索可以提高患者睡眠質(zhì)量，改善焦慮情緒，從而有助于提高M(jìn)HD患者生活質(zhì)量，與文獻(xiàn)[4，9-11]的研究結(jié)果相似。

綜上所述，普拉克索聯(lián)合高通量血液透析可改善MHD中RLS患者臨床癥狀，改善睡眠質(zhì)量及焦慮情緒，從而有效提高生活質(zhì)量。但本研究樣本量小，而且僅觀察了短期療效，長期療效還有待進(jìn)一步的研究。另外，對(duì)于普拉克索在MHD患者中的藥物代謝目前還不明確，盡管本研究未出現(xiàn)一例因嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥的情況，但有文獻(xiàn)[12]有相關(guān)報(bào)道，因此，MHD患者如何安全用藥值得進(jìn)一步研究。