湖北省抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)

芬太尼透皮貼劑1990年在美國(guó)上市，于1999年在我國(guó)批準(zhǔn)上市，具有釋藥速率穩(wěn)定，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)72 h，使用方便等特點(diǎn)，已成為目前臨床應(yīng)用最為廣泛的癌癥鎮(zhèn)痛藥物之一。2018年WHO成人和青少年癌痛的藥物和放射治療管理指南中提出芬太尼透皮貼劑是癌性疼痛常用的強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥[1]，并于2019年納入WHO基本藥物清單[2]。

伴隨著癌癥人群發(fā)病率的不斷升高，癌痛治療需求的增加，以及阿片類藥物長(zhǎng)期、大量的應(yīng)用，芬太尼透皮貼劑的合理使用(適應(yīng)證、正確使用、不良反應(yīng)處理)問(wèn)題日益突出。全球接受芬太尼治療的患者中有50%處方適應(yīng)證掌握不當(dāng)，北美和歐洲部分國(guó)家甚至出現(xiàn)芬太尼濫用狀況，而在我國(guó)卻存在癌痛患者使用阿片類藥物嚴(yán)重不足的現(xiàn)狀。

目前，國(guó)內(nèi)外臨床診療指南、專家共識(shí)或指導(dǎo)原則多從疾病治療角度闡述芬太尼透皮貼劑的應(yīng)用，涉及芬太尼透皮貼劑的合理使用、藥學(xué)監(jiān)護(hù)與管理等內(nèi)容較為缺乏。為此，指南制訂工作組針對(duì)芬太尼透皮貼劑臨床使用適應(yīng)證、用藥方案、給藥途徑、給藥方式、給藥頻率和時(shí)間、特殊人群用藥、藥物相互作用、配制與保存及安全性等藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)查閱大量權(quán)威文獻(xiàn)，結(jié)合多專科醫(yī)師、藥師、護(hù)士和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)，參考患者的意愿，為臨床醫(yī)師、藥師和護(hù)士提供一個(gè)全面的芬太尼透皮貼劑臨床合理應(yīng)用建議，以期在臨床工作中為促進(jìn)臨床合理用藥，減輕患者精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，保障醫(yī)療質(zhì)量和提高醫(yī)療安全水平發(fā)揮積極作用。

1 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)診療指南證據(jù)類別與推薦等級(jí)

本指南基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)診療指南證據(jù)類別對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦等級(jí)進(jìn)行分級(jí)。證據(jù)等級(jí)分為：1A，1B，2A，2B、3。推薦等級(jí)分為：Ⅰ級(jí)推薦、Ⅱ級(jí)推薦、Ⅲ級(jí)推薦。證據(jù)類別高、可及性好的方案，作為Ⅰ級(jí)推薦；證據(jù)類別較高、專家共識(shí)度稍低，或可及性較差的方案，作為Ⅱ級(jí)推薦； 臨床實(shí)用，但證據(jù)類別不高的，作為Ⅲ級(jí)推薦。見(jiàn)表1、表2。本指南共識(shí)度是在指南定稿后，以專家投票形式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出。

表1 CSCO診療指南證據(jù)類別

表2 CSCO 診療指南推薦等級(jí)

2 臨床藥理學(xué)

芬太尼，化學(xué)式為N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺，分子量為336.46。由于其分子量小，脂溶性高，對(duì)皮膚的刺激性小等特點(diǎn)而被制成透皮給藥制劑?！巴钙鬟f”技術(shù)具有刺激性小、致敏性低、黏性好、柔軟易剝離等特點(diǎn)，患者使用舒適度較高。同時(shí)，經(jīng)皮給藥途徑消除了肝臟的首過(guò)效應(yīng)，將大幅提高生物利用度。目前臨床存在兩種類型的芬太尼透皮貼劑：骨架型和儲(chǔ)庫(kù)型。儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑由四層結(jié)構(gòu)組成：背襯膜、儲(chǔ)藥池、控釋膜、膠黏層。2009年報(bào)道儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑存在內(nèi)部藥品滲漏到包裝外的風(fēng)險(xiǎn)，被FDA及相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)全部召回。此后儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼透皮貼劑被改進(jìn)為骨架型芬太尼透皮貼劑，其結(jié)構(gòu)為背襯膜、含藥骨架型膠黏層(見(jiàn)圖1)。骨架型芬太尼透皮貼劑系采用現(xiàn)代壓敏膠技術(shù)制備的含芬太尼透皮給藥控釋劑型，保證藥物以恒定速率通過(guò)皮膚進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，發(fā)揮全身持久且穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛作用。骨架型芬太尼透皮貼劑較儲(chǔ)庫(kù)型的面積減小1/2，且與皮膚的粘貼及伸曲度更好，對(duì)局部皮膚的刺激性更小，吸收起效更快，無(wú)藥物突釋風(fēng)險(xiǎn)，安全性更高[3]。

圖1 芬太尼透皮貼兩種劑型

2.1作用機(jī)制 芬太尼作為一種合成的純阿片受體激動(dòng)劑，其藥理作用與嗎啡等阿片類藥物相似，主要作用于μ阿片受體，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用，較嗎啡有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效力和更快的起效時(shí)間，其鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的100倍。

2.2藥代動(dòng)力學(xué) 芬太尼透皮貼劑的釋放速率保持相對(duì)恒定。首次使用貼劑，芬太尼的血清濃度逐漸增加，6～12 h達(dá)到起效濃度，12～24 h內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，并在此后保持相對(duì)穩(wěn)定至72 h，達(dá)峰時(shí)間一般在首次使用后24～72 h。芬太尼的血清濃度與貼劑的尺寸(劑量)成正比，患者所能達(dá)到的穩(wěn)態(tài)藥物血清濃度取決于個(gè)體對(duì)芬太尼的皮膚滲透性和清除率。已有觀察顯示，血清芬太尼藥物濃度的高低存在個(gè)體間差異，提高皮膚溫度可使藥物吸收增加。芬太尼不經(jīng)皮膚代謝，主要經(jīng)肝臟中細(xì)胞色素P450家族代謝酶(CYP3A4)快速和廣泛地代謝，主要代謝產(chǎn)物是無(wú)活性的去甲芬太尼。在用藥24 h后去除貼劑，血清芬太尼濃度逐漸下降，大約17 h(范圍：13～22 h)后下降至約50%(停藥后芬太尼繼續(xù)從皮膚中釋放入血，血清濃度的下降速度比靜脈注射緩慢)。芬太尼經(jīng)肝臟代謝失活，其生物半衰期為2～4 h。約75%的芬太尼主要以無(wú)活性代謝產(chǎn)物形式在24 h內(nèi)經(jīng)尿液排出，尿液中原型藥物少于10%，另有約9%的芬太尼以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排出。

3 臨床應(yīng)用

3.1適應(yīng)證 治療中度到重度慢性疼痛以及那些只能依靠阿片樣鎮(zhèn)痛藥治療的難以消除的疼痛。

3.2優(yōu)選人群 芬太尼透皮貼劑適用于中重度癌痛患者，具有無(wú)創(chuàng)給藥、血藥濃度平穩(wěn)、長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛72 h、吸收不受胃腸道狀態(tài)的影響，代謝產(chǎn)物無(wú)活性等特點(diǎn)，適用芬太尼透皮貼劑的優(yōu)選人群如下。

3.2.1阿片穩(wěn)定需求的人群

[專家推薦]阿片穩(wěn)定需求的患者推薦優(yōu)選芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療。ESMO(2018年)癌痛指南建議阿片穩(wěn)定需求的患者[4]，芬太尼透皮貼劑和丁丙諾啡透皮貼劑是最佳的選擇。NCCN(2021年)成人癌痛指南同樣推薦24 h內(nèi)阿片穩(wěn)定需求的患者轉(zhuǎn)換成芬太尼透皮貼劑或其他阿片緩釋制劑[5](推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：96.15%)。

3.2.2不能或不愿經(jīng)口服給藥的人群[4，6-8]

(1)不能吞咽的患者：①合并食管瘺、氣管瘺、喉返神經(jīng)麻痹等。②腫瘤所致的吞咽困難：如口腔癌、鼻咽癌、喉癌、食管癌、甲狀腺癌、縱隔轉(zhuǎn)移癌等腫瘤可能伴有吞咽困難。③其他原因造成的吞咽困難：如腦卒中患者、禁食、惡病質(zhì)、終末期患者、意識(shí)減退妨礙口服等。④放化療、靶向治療等引起的重度口腔黏膜炎患者。

(2)不愿口服給藥的患者。

[專家推薦]

(1)不能口服的患者推薦芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)1A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

(2)不愿經(jīng)口服給藥的患者推薦芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

3.2.3中、重度肝腎功能不全的人群[4，9-10]癌癥及其并發(fā)癥的進(jìn)展，以及抗腫瘤治療的影響，可能使癌癥患者出現(xiàn)肝腎功能不全的情況。不同阿片類藥物的代謝過(guò)程和代謝產(chǎn)物不盡相同，肝腎功能不全的患者應(yīng)用阿片類藥物，需密切注意患者的安全性，嚴(yán)格掌握禁忌證。芬太尼在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物去甲芬太尼無(wú)生物活性。肝功能不全對(duì)芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)影響較小。中、重度肝功能不全患者使用芬太尼透皮貼劑相對(duì)安全，長(zhǎng)期應(yīng)用需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。芬太尼經(jīng)體內(nèi)代謝后，10%以原形由尿液排泄。輕度腎功能不全者無(wú)需減量，中、重度腎功能不全者適當(dāng)減量，長(zhǎng)期應(yīng)用需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。肝腎功能不全患者阿片藥物應(yīng)用及劑量調(diào)整見(jiàn)表3，4。

表3 阿片類藥物在肝功能不全中的劑量調(diào)整

表4 阿片類藥物在腎功能不全中的劑量調(diào)整

[專家推薦]中、重度肝腎功能不全的患者推薦芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，長(zhǎng)期應(yīng)用需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

3.2.4惡性腸梗阻的人群[5，11-12]惡性腫瘤而引起的腸道梗阻在晚期消化道及盆腔腫瘤中較為常見(jiàn)，是腫瘤晚期并發(fā)癥之一。常伴隨腹痛、腹脹、納差、睡眠障礙等癥狀。對(duì)于合并中、重度癌痛的惡性腸梗阻患者，芬太尼貼劑可以有效緩解疼痛。

[專家推薦]合并惡性腸梗阻的癌痛患者，推薦芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)1A級(jí)，共識(shí)度：94.23%)。

3.2.5口服阿片類藥物出現(xiàn)不可耐受的嚴(yán)重惡心及嘔吐的人群 YANG等[13]一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Meta分析研究，收錄了32個(gè)單獨(dú)臨床試驗(yàn)共 2651例。分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑與長(zhǎng)效口服阿片藥物具有相同的鎮(zhèn)痛作用，但是便秘、惡心嘔吐以及眩暈嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生的概率明顯減少。NCCN成人癌痛指南(2021)[5]指出“當(dāng)惡心持續(xù)時(shí)間超過(guò)1周應(yīng)考慮阿片更替”，同樣 EAPC 阿片類藥物治療癌痛指南(2012)[14]也指出“當(dāng)出現(xiàn)惡心嘔吐時(shí)，建議轉(zhuǎn)換阿片類藥物，改變給藥途徑，如從口服給藥改為透皮給藥或胃腸外給藥或減少藥物劑量”。透皮給藥應(yīng)是惡心嘔吐，尤其是長(zhǎng)期惡心嘔吐患者的一個(gè)理想的給藥途徑。嘔吐分級(jí)：① 嘔吐每天1～4次為Ⅰ級(jí)；②嘔吐每天5～9次為Ⅱ級(jí)；③嘔吐每天10次及以上為Ⅲ級(jí)。

[專家推薦](1)對(duì)于口服嗎啡、羥考酮等阿片類藥物出現(xiàn)嚴(yán)重惡心反應(yīng)的患者，推薦更換芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)1A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。(2)對(duì)于口服嗎啡、羥考酮等阿片類藥物出現(xiàn)Ⅱ級(jí)以上嘔吐反應(yīng)的患者，推薦更換芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)1A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。

3.2.6頑固性便秘及慢性便秘的人群 由于芬太尼在中樞和胃腸道的藥物分布比例為1：1.1，而嗎啡等口服阿片藥物為1：3.4，相比口服阿片類藥物，芬太尼較少和胃腸道μ阿片受體結(jié)合，所以使用芬太尼透皮貼劑的便秘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅降低[15-17]。NCCN成人癌痛指南(2021)[5]指出“當(dāng)出現(xiàn)頑固性便秘時(shí)可考慮轉(zhuǎn)換成芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療”。

[專家推薦]對(duì)于口服嗎啡、羥考酮等阿片類藥物發(fā)生Ⅲ級(jí)以上便秘或持續(xù)1周以上反應(yīng)的患者，推薦更換芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)1A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。

3.2.7對(duì)口服藥依從性差的人群[18]

[專家推薦]芬太尼透皮貼劑一次鎮(zhèn)痛72 h，相較于口服嗎啡患者的依從性更佳。針對(duì)不能夠按時(shí)服藥及對(duì)口服藥依從性差的患者，推薦芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。

3.3選擇時(shí)機(jī)

3.3.1一線用藥 疼痛是人類的第五大生命體征，初診癌癥患者的疼痛發(fā)生率約25%，而晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率可達(dá)60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛。臨床研究顯示，全國(guó)136家中心納入4492例癌痛患者，使用芬太尼透皮貼后緩解癌痛的總體有效率可達(dá)到96.8%[19]。2018年WHO《成人和青少年癌痛的藥物治療和放射治療管理指南》中提出芬太尼透皮貼劑、嗎啡、羥考酮是癌性疼痛常用的強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥[1]。

[專家推薦]推薦芬太尼透皮貼劑是中、重度癌痛患者治療的一線用藥之一(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：88.46%)。

3.3.2阿片耐受患者 阿片耐受的定義[5]：阿片耐受是指無(wú)疾病進(jìn)展前提下，患者應(yīng)用阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果減低，需要持續(xù)增加劑量才可維持同等鎮(zhèn)痛效果的現(xiàn)象。按照美國(guó)FDA標(biāo)準(zhǔn)，阿片耐受是指已經(jīng)按時(shí)服用阿片類藥物至少1周以上，包括接受25 μg·h-1芬太尼透皮貼劑，口服嗎啡60 mg·d-1，羥考酮30 mg·d-1，氫嗎啡酮8 mg·d-1，羥嗎啡酮25 mg·d-1，或其他等效劑量阿片類藥物的治療；不滿足上述持續(xù)止痛時(shí)間及劑量要求時(shí)定義為阿片未耐受仍達(dá)不到預(yù)期鎮(zhèn)痛效果。

[專家推薦]根據(jù)過(guò)去24 h使用阿片類藥物劑量總和進(jìn)行等效劑量轉(zhuǎn)換，具體劑量轉(zhuǎn)換關(guān)系見(jiàn)表5。爆發(fā)痛的處理劑量：過(guò)去24 h使用阿片類藥物劑量總和的10%～20%。每日短效阿片類藥物解救用藥次數(shù)≥3次時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮將前24 h用藥總量轉(zhuǎn)換成芬太尼透皮貼劑的總劑量，按時(shí)給藥。72 h按時(shí)換貼，可根據(jù)使用時(shí)記錄的時(shí)間進(jìn)行更換，也可統(tǒng)一更換為新的貼劑(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。

表5 劑量轉(zhuǎn)換關(guān)系[9，20]

3.3.3不愿口服或不可口服的阿片未耐受患者 芬太尼透皮貼劑是否可以用于阿片未耐受患者，臨床中存在一定的爭(zhēng)議。對(duì)于初始鎮(zhèn)痛治療采用過(guò)可待因、曲馬多等弱阿片類藥物或者復(fù)方制劑的慢性中、重度癌痛患者，亦可采用芬太尼透皮貼劑治療。多項(xiàng)研究表明，對(duì)未使用過(guò)強(qiáng)阿片類藥物癌痛患者，初始鎮(zhèn)痛治療給予低劑量芬太尼透皮貼劑，同樣安全和有效[21-22]。

[專家推薦]不愿口服或不可口服的阿片未耐受患者可選擇芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療。起始給予低劑量的芬太尼透皮貼劑(12.5或25 μg·h-1)作為基礎(chǔ)背景給藥，每小時(shí)進(jìn)行疼痛的評(píng)估并進(jìn)行爆發(fā)痛的處理。短效阿片類藥物解救用藥次數(shù)≥3次·d-1時(shí)，考慮當(dāng)前背景劑量不足，應(yīng)加量(12.5或25 μg·h-1)。短效阿片類藥物解救用藥次數(shù)≤2次·d-1時(shí)，考慮維持當(dāng)前劑量，按時(shí)給藥。72 h 按時(shí)換貼，可根據(jù)使用時(shí)記錄的時(shí)間進(jìn)行更換，也可統(tǒng)一更換為新的貼劑(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：94.23%)。

3.4特殊類型的癌痛

3.4.1神經(jīng)病理性癌痛 神經(jīng)病理性疼痛，亦為神經(jīng)痛，是指由于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、病變或功能紊亂所引起的疼痛，可分為外周性和中樞性神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，多種機(jī)制均可引起。具體來(lái)說(shuō)，外周機(jī)制包括細(xì)胞膜興奮性增高、外周致敏，中樞機(jī)制包括細(xì)胞膜興奮性增高、中樞致敏、去神經(jīng)超敏現(xiàn)象等。外周機(jī)制中離子通道的變化對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生起著重要作用。外周神經(jīng)損傷后，鈣離子通道異常反復(fù)放電，導(dǎo)致鈣離子大量?jī)?nèi)流，從而引起痛覺(jué)過(guò)敏和異常疼痛。癌性神經(jīng)病理性疼痛常見(jiàn)病因可分為自身因素和腫瘤治療因素。自身因素：骨轉(zhuǎn)移、腫瘤壓迫、神經(jīng)浸潤(rùn)、腫瘤所致的周圍環(huán)境改變(pH改變、細(xì)胞因子產(chǎn)生、腫瘤致痛劑和化學(xué)增活素釋放)。腫瘤治療因素：化療相關(guān)疼痛(常見(jiàn)藥物∶長(zhǎng)春新堿，紫杉醇，順鉑，雙肽硼酸)、放療(損傷外周神經(jīng)系統(tǒng))、外科手術(shù)(腫瘤手術(shù)損傷神經(jīng))[23]。

[專家推薦](1)阿片類藥物(如芬太尼透皮貼劑，嗎啡等)可聯(lián)合抗驚厥類藥物(如普瑞巴林和加巴噴丁)用于神經(jīng)損傷所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛[23](推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。(2)阿片類藥物(如芬太尼透皮貼劑，嗎啡等)可聯(lián)合三環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林)用于中樞性或外周神經(jīng)損傷所致的麻木樣痛、灼痛[23](推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

3.4.2骨轉(zhuǎn)移性癌痛 骨是惡性腫瘤晚期常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，乳腺癌、前列腺癌、肺癌等出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)[24]。目前，臨床上針對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌痛的治療分為病因治療和對(duì)癥治療，對(duì)癥治療以三階梯鎮(zhèn)痛治療為基礎(chǔ)，涵蓋鎮(zhèn)痛泵、中醫(yī)針灸和中藥滲透、熱療理療等。按照WHO癌痛三階梯鎮(zhèn)痛原則治療，80%～90%腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛可得到有效緩解。

[專家推薦]推薦阿片類藥物(如芬太尼透皮貼劑，嗎啡等)聯(lián)合雙膦酸鹽(如帕米膦酸二鈉、唑來(lái)膦酸)或地舒單抗治療骨轉(zhuǎn)移性癌痛(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。

3.4.3癌性疼痛伴有腸梗阻

[專家推薦]對(duì)于癌性疼痛伴有腸梗阻的患者使用芬太尼透皮貼劑聯(lián)合抗胃腸分泌藥物如抗膽堿藥物(氫溴酸東莨菪堿、山茛菪堿等)、生長(zhǎng)抑素類似物(奧曲肽和長(zhǎng)效奧曲肽)、激素類藥物、止吐藥物及補(bǔ)液進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療[5，11](推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。

3.5不良反應(yīng) 芬太尼透皮貼劑屬阿片類藥物，具有阿片類藥物共同的不良反應(yīng)，如便秘、惡心、嘔吐和嗜睡等。這些不良反應(yīng)會(huì)隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減輕，并產(chǎn)生耐受，一般3～7 d。終身不耐受的不良反應(yīng)為便秘。由于芬太尼透皮貼劑采用經(jīng)皮給藥方式，不經(jīng)過(guò)胃腸道系統(tǒng)，因此惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于口服阿片類藥物。芬太尼透皮貼劑引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)是呼吸抑制，經(jīng)對(duì)癥處理均可緩解。其不良反應(yīng)的處理如下。

3.5.1惡心嘔吐 芬太尼可直接刺激延髓化學(xué)感受器，同時(shí)也作用于胃腸道受體，引起惡心嘔吐的發(fā)生。引起惡心、嘔吐的發(fā)生率約30%，一般發(fā)生于用藥初期，癥狀多在一周內(nèi)緩解。這類不良反應(yīng)的發(fā)生及其嚴(yán)重程度與個(gè)體差異有關(guān)。患者出現(xiàn)惡心、嘔吐時(shí)應(yīng)首先排除是否有其他原因，如便秘、腦轉(zhuǎn)移、放化療、高鈣血癥等。輕度惡心可選用甲氧氯普胺、氯丙嗪或氟哌啶醇。重度惡心、嘔吐者應(yīng)按時(shí)給予止吐藥及靜脈營(yíng)養(yǎng)液的補(bǔ)充[25]，并加強(qiáng)患者的護(hù)理工作：

(1)患者飲食宜清淡、易消化，少量多餐，避免進(jìn)甜食或油膩、辛辣、刺激性強(qiáng)的食物。(2)飯后漱口，保持口腔的清潔和進(jìn)餐環(huán)境的整潔。(3)對(duì)于既往有阿片類藥物惡心嘔吐史和敏感體質(zhì)的患者，遵醫(yī)囑給予止吐藥物治療，預(yù)防惡心、嘔吐癥狀的發(fā)生。

[專家推薦]初用芬太尼透皮貼劑第1周內(nèi)，同時(shí)給予止吐藥預(yù)防，如甲氧氯普胺等(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)1A級(jí)，共識(shí)度：96.15%)。

3.5.2便秘 臨床研究已證實(shí)阿片受體廣泛分布于胃腸道平滑肌細(xì)胞、交感神經(jīng)末梢及外周感覺(jué)神經(jīng)末梢內(nèi)。芬太尼作用于胃腸道和脊髓等多部位，引起便秘的原因包括：與腸道內(nèi)μ阿片受體結(jié)合，阻斷了腸道動(dòng)力所需的節(jié)律腸壁收縮運(yùn)動(dòng)而損傷了腸道功能，使腸蠕動(dòng)緩慢，腸液分泌減少、吸收增多；降低腸肌層叢中興奮性和抑制性神經(jīng)元的活性，使患者對(duì)引起排便反射的刺激不敏感；增加腸壁平滑肌張力并抑制協(xié)調(diào)性蠕動(dòng)，從而使非蠕動(dòng)性收縮增加； 通過(guò)激活μ受體和δ受體，減少上皮分泌和促進(jìn)水、電解質(zhì)的重吸收，進(jìn)而促進(jìn)便秘的形成。便秘作為阿片類藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，很多患者常常終身不可耐受[26-27]。臨床上需重視便秘的預(yù)防，可采取下列方式加強(qiáng)護(hù)理：

(1)充分了解患者每日排便情況、糞便的性狀、肛門(mén)排氣情況、腹脹情況、腸蠕動(dòng)情況。(2)評(píng)估患者進(jìn)食情況，鼓勵(lì)患者多飲水，多食富含粗纖維的蔬菜及新鮮水果。(3)根據(jù)患者自身狀況鼓勵(lì)床上或床下活動(dòng)。(4)實(shí)施環(huán)形順時(shí)針按摩腹部，預(yù)防性使用中成藥腹部外貼，促進(jìn)腸蠕動(dòng)。(5)頑固性便秘使用芬太尼透皮貼劑期間，可備用緩瀉劑。根據(jù)患者的大便習(xí)慣，使用緩瀉劑預(yù)防便秘。(6)便意明顯且排便困難時(shí)給予開(kāi)塞露，必要時(shí)可灌腸。

[專家推薦]使用芬太尼透皮貼劑期間，可備用緩瀉劑，根據(jù)患者的大便習(xí)慣使用緩瀉劑(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)1A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

3.5.3嗜睡及過(guò)度鎮(zhèn)靜 阿片類藥物引起過(guò)度鎮(zhèn)靜與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用有關(guān)，當(dāng)相對(duì)“過(guò)量”的阿片藥物與腦部阿片受體結(jié)合后，引起膜電位超極化，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺及P物質(zhì)等，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)亦產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。這種效應(yīng)可與鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)靜性催眠藥的呼吸抑制作用呈相加作用[28]。

[專家推薦](1)對(duì)于發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜，首先考慮減量或停藥，再考慮阿片類藥物的輪換(推薦等級(jí)Ⅲ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2B級(jí)，共識(shí)度：96.15%)。(2)對(duì)于曾發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜的患者，可預(yù)防性給予中樞興奮劑：哌醋甲酯，右旋安非他命(推薦等級(jí)Ⅲ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2B級(jí)，共識(shí)度：92.31%)。

3.5.4尿潴留 尿潴留發(fā)生機(jī)制可分為外周與中樞作用。阿片類藥物增加平滑肌張力，會(huì)引起膀胱痙攣，增加括約肌張力導(dǎo)致尿潴留。另嗎啡結(jié)合脊髓阿片受體，抑制骶副交感神經(jīng)發(fā)放沖動(dòng)，使輸尿管收縮，膀胱逼尿肌松弛的同時(shí)，括約肌張力增加，膀胱容量增大，膀胱內(nèi)壓不能克服尿道括約肌阻力而導(dǎo)致尿潴留[29]。目前認(rèn)為阿片類藥物引起尿潴留的機(jī)制是以脊髓機(jī)制為主。發(fā)生尿潴留時(shí)首先可誘導(dǎo)自行排尿，采取流水誘導(dǎo)、熱水沖會(huì)陰部和按摩膀胱區(qū)等。誘導(dǎo)排尿失敗時(shí)可以考慮導(dǎo)尿。對(duì)于持續(xù)尿潴留難緩解的患者，可以考慮換用鎮(zhèn)痛藥物。

[專家推薦]使用芬太尼透皮貼劑發(fā)生尿潴留不能緩解者，可采取相應(yīng)措施進(jìn)行對(duì)癥處理(推薦等級(jí)Ⅲ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2B級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

3.5.5瘙癢 應(yīng)用阿片類藥物抑制疼痛，脊髓軸索內(nèi)接受多重感受的神經(jīng)元可能同時(shí)接受瘙癢和疼痛信號(hào)，使兩種信號(hào)混淆，而加重瘙癢癥狀[30]。阿片類藥物引起的皮膚瘙癢占2%～10%，一般發(fā)生在硬膜外或脊柱內(nèi)注射阿片類藥物，芬太尼透皮貼劑引起的皮膚瘙癢發(fā)生率相對(duì)較低，其可能機(jī)制為中樞介導(dǎo)的組胺釋放。出現(xiàn)瘙癢時(shí)，告知患者用指腹或手心輕輕拍打局部皮膚，也可用手指用力按壓血海、足三里穴位2～3 min。忌用手搔抓皮膚、熱水燙洗瘙癢部位及使用肥皂等刺激性強(qiáng)的物品，囑患者穿寬松棉質(zhì)的衣服，嚴(yán)重瘙癢者遵醫(yī)囑用藥。

[專家推薦](1)出現(xiàn)皮膚瘙癢一般是阿片類藥物的毒副反應(yīng)，而對(duì)于芬太尼透皮貼劑還需要考慮是否由于過(guò)敏導(dǎo)致(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)1B級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。(2)抗組胺藥通常用于瘙癢癥狀的治療，包括西替利嗪、苯海拉明、氯雷他定等(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

3.5.6眩暈 藥物性眩暈一般是指藥物所致的前庭和耳蝸損害而引起的眩暈[31]。而阿片類藥物引起眩暈的機(jī)理主要是對(duì)中樞的抑制作用。皮層中樞受抑制時(shí)表現(xiàn)為頭昏及輕度失平衡，但并無(wú)運(yùn)動(dòng)錯(cuò)覺(jué)。應(yīng)用阿片類藥物后，由于皮層中樞的強(qiáng)抑制，有關(guān)平衡的各種傳入信息不能在中樞獲得綜合與分析，因而患者出現(xiàn)頭昏癥狀，主訴為昏沉。不屬于真性眩暈范疇。

[專家推薦](1)初次使用阿片類藥物時(shí)劑量不宜過(guò)大，應(yīng)從低劑量逐漸增加到最佳劑量。輕度眩暈可在用藥數(shù)日后自行緩解。中重度眩暈則要考慮酌情降低阿片類藥物的服用劑量。嚴(yán)重者藥物治療，以減輕癥狀。同時(shí)，患者需要注意休息、改變體位時(shí)動(dòng)作要緩，避免深蹲及旋轉(zhuǎn)，同時(shí)監(jiān)測(cè)血壓和心率(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。(2)體弱者、貧血患者使用芬太尼透皮貼劑更易發(fā)生眩暈，此類患者使用時(shí)需要酌情減量(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

3.5.7呼吸抑制 呼吸抑制是阿片類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。阿片類藥物結(jié)合μ受體后，干擾腦橋和脊髓中控制呼吸節(jié)律的呼吸中樞，通過(guò)對(duì)腦干呼吸中樞的直接作用，產(chǎn)生劑量相關(guān)的呼吸抑制，如大劑量使用阿片類藥物可引起窒息。呼吸抑制的臨床表現(xiàn)：針尖樣瞳孔，呼吸次數(shù)減少(<8次·min-1)和(或)潮氣量減少，潮式呼吸，紫紺，嗜睡甚至昏迷，骨骼肌松弛，皮膚濕冷，有時(shí)可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩和低血壓[32]。

預(yù)防措施：規(guī)律用藥，小劑量起用，根據(jù)病情逐漸加量；對(duì)于年老體弱者、嚴(yán)重心肺功能不全者在使用阿片類藥物時(shí)應(yīng)密切觀察其呼吸、神志、精神狀態(tài)等。治療措施：給予1 mL納洛酮(0.4 mg·mL-1)加入0.9%氯化鈉溶液稀釋至10 mL，每30～60秒靜脈給藥1～2 mL，直到癥狀改善，必要時(shí)重復(fù)給藥，如果10 min內(nèi)仍無(wú)效，且納洛酮給藥總量達(dá)到1 mg，需重新評(píng)估呼吸抑制的原因及嚴(yán)重程度。因?yàn)榧{洛酮半衰期短，對(duì)于半衰期長(zhǎng)的阿片類藥物，考慮靜脈持續(xù)輸注納洛酮。

[專家推薦](1)合并慢性阻塞性肺病、嚴(yán)重肺氣腫、心肺功能不全患者慎用芬太尼透皮貼劑(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。(2)對(duì)于腫瘤終末期合并呼吸困難患者，在排除呼吸道梗阻等因素后可使用芬太尼透皮貼劑(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)1A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。

3.6藥物相互作用

3.6.1芬太尼與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的相互作用 芬太尼通過(guò)對(duì)腦干呼吸中樞的直接作用產(chǎn)生呼吸抑制，因此芬太尼與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑合用，包括苯二氮類藥物和其他鎮(zhèn)靜劑/催眠藥、阿片類藥物、全身麻醉藥、吩噻嗪類藥物、肌肉松弛藥、抗組胺藥，可不成比例地增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，可能發(fā)生呼吸抑制、低血壓、深度鎮(zhèn)靜、昏迷或死亡[33-34]。

[專家推薦]建議使用芬太尼期間不飲酒，若患者因替代治療方案選擇有限，需與苯二氮類藥物等中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑合用，應(yīng)盡量采取小劑量、短療程聯(lián)合用藥，同時(shí)密切關(guān)注患者呼吸抑制和鎮(zhèn)靜癥狀(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

3.6.2芬太尼與CYP3A4抑制劑的相互作用 芬太尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑(如利托那韋、酮康唑、伊曲康唑、醋竹桃霉素、克拉霉素、奈非那韋、奈法唑酮、胺碘酮、氨普那韋、阿瑞匹坦、地爾硫、紅霉素、氟康唑、呋山那韋、維拉帕米或西柚汁)合用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血液芬太尼濃度升高，從而增加或延長(zhǎng)芬太尼的療效和不良反應(yīng)，也可能引起嚴(yán)重的呼吸抑制[35]。但是也有研究表明，僅有8%的芬太尼是通過(guò)CYP3A4途徑代謝，即使同時(shí)使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，也不會(huì)產(chǎn)生主要的藥物相互作用[36-37]。

[專家推薦]當(dāng)同時(shí)給予CYP3A4抑制劑時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整芬太尼劑量(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

3.6.3芬太尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑的相互作用 芬太尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英)合用時(shí)，可導(dǎo)致芬太尼清除率增高，血藥濃度和療效降低，可能需要調(diào)整劑量[37-39]。停止CYP3A4誘導(dǎo)劑治療，誘導(dǎo)劑的作用逐漸減退，可能導(dǎo)致芬太尼血濃度升高，從而增加延長(zhǎng)療效和不良反應(yīng)，也可能引起嚴(yán)重的呼吸抑制。

[專家推薦]與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整芬太尼的劑量(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

3.6.4芬太尼與利尿劑的相互作用 芬太尼影響抗利尿激素釋放的機(jī)制目前還不明確，可能是由于芬太尼作用于μ受體后，誘導(dǎo)抗利尿激素的釋放[40-41]，芬太尼如與利尿劑合用，可能降低利尿劑的療效。

[專家推薦]與利尿劑合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的利尿降低和/或血壓影響體征，必要時(shí)增加利尿劑的劑量(推薦等級(jí)Ⅲ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2B級(jí)，共識(shí)度：94.23%)。

3.6.5芬太尼與5-HT能藥物的相互作用 芬太尼屬于阿片類藥物的苯基哌啶亞類，它是一種5-HT激動(dòng)劑，可增強(qiáng)5-HT的釋放，并能微弱地抑制5-HT再攝取，從而增加突觸內(nèi)5-HT水平。尚無(wú)芬太尼單藥引起5-HT綜合征的報(bào)道。但是與其他5-HT能藥物合用或與單胺氧化酶抑制劑(MAO1)合用，包括選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、三環(huán)抗抑郁劑(TCAS)、曲普坦、5-HT3受體拮抗劑、影響5-HT神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物(如米氮平、曲唑酮、曲馬多)、某些肌肉松弛劑(如環(huán)苯扎林、美他沙酮)、MAO1(如利奈唑胺和亞甲藍(lán))，合用可能增加5-HT綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，這是一種危及生命的疾病[42-45]。

[專家推薦]應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生評(píng)估芬太尼與5-HT能藥物或MAO1一起使用的風(fēng)險(xiǎn)，并密切監(jiān)測(cè)，特別是在治療開(kāi)始和劑量調(diào)整期間。若懷疑有5-HT綜合征，應(yīng)停止芬太尼透皮貼劑治療。有報(bào)道，芬太尼貼劑與5-HT能藥物同時(shí)使用期間，增加芬太尼的更換頻率可能觸發(fā)5-HT綜合征，因此不建議增加芬太尼貼劑的更換頻率(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

4 安全管理

4.1芬太尼透皮貼劑大劑量應(yīng)用的安全性 芬太尼透皮貼劑是否可以大劑量使用在臨床中存在一定的顧慮。說(shuō)明書(shū)中也提到芬太尼透皮貼劑的劑量超過(guò)300 μg·h-1，一些患者可能需要額外的或改變阿片類藥物的用藥方法。芬太尼透皮貼劑作為強(qiáng)阿片類藥物，在臨床應(yīng)用中無(wú)劑量限制， 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道使用芬太尼透皮貼劑從300～1050 μg·h-1[46-47]，可安全有效的緩解患者的疼痛情況。因此，臨床上可結(jié)合患者具體情況給予大劑量芬太尼透皮貼劑(>300 μg·h-1)治療，必要時(shí)聯(lián)合非藥物治療手段干預(yù)。

[專家推薦]芬太尼透皮貼在臨床應(yīng)用過(guò)程中，患者疼痛未達(dá)到緩解，經(jīng)綜合評(píng)估，若為劑量不足，應(yīng)在患者可接受不良反應(yīng)的情況下遵循加量原則進(jìn)行加量，直至疼痛達(dá)到緩解(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。

4.2老年患者[48]腫瘤患者受器官功能退化、血漿蛋白水平低等因素影響，藥物代謝速度緩慢，用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高?；颊咴谥委熯^(guò)程中主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)為排尿困難、便秘、瘙癢、惡心、嘔吐及嗜睡。研究表明，芬太尼透皮貼劑在老年腫瘤患者中不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于口服嗎啡和羥考酮。

[專家推薦](1)對(duì)于老年患者(年齡大于等于65歲)，芬太尼透皮貼劑初始劑量可以等同于成人劑量(25 μg·h-1)開(kāi)始使用(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。(2)對(duì)于口服嗎啡、羥考酮等阿片類藥物發(fā)生Ⅱ級(jí)以上不良反應(yīng)且不能耐受的老年患者，建議更換為芬太尼透皮貼劑(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：96.15%)。

4.3兒童患者[49-51]芬太尼貼劑說(shuō)明書(shū)指出：本品在兒童中使用的有效性和安全性尚未明確。研究表明，對(duì)于≥2歲的阿片耐受的兒童慢性疼痛患者，應(yīng)用芬太尼透皮治療系統(tǒng)控制疼痛是安全且有價(jià)值的。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，兒童達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清藥物濃度的時(shí)間似乎更長(zhǎng)，清除率(以每千克小時(shí)表示)更高，兒童消除半衰期比成人短。與成人相比，在不良反應(yīng)的影響或特征上沒(méi)有根本的區(qū)別。

由于兒童對(duì)芬太尼代謝較快，兒童可能比成人需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能達(dá)到穩(wěn)定的血漿芬太尼濃度，與年齡較大的兒童或成人相比，年齡較小的兒童可能需要更高的劑量。但需要謹(jǐn)慎使用，避免過(guò)量引起呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

[專家推薦]兒童腫瘤疼痛患者使用芬太尼透皮貼劑初始劑量可從低劑量12.5 μg·h-1起始(推薦等級(jí)Ⅲ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2B級(jí)，共識(shí)度：92.31%)。

4.4存儲(chǔ)

[專家推薦]芬太尼貼劑應(yīng)存放在常溫保存，置于兒童和寵物看不見(jiàn)和接觸不到的地方。使用后貼劑應(yīng)沿粘貼面對(duì)折，然后放回原來(lái)的包裝中遵醫(yī)囑處理。任何意外接觸芬太尼貼劑粘附面的非用藥人員，應(yīng)立即移除并立即就醫(yī)(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：96.15%)。

4.5處方管理 2020年版《中國(guó)藥典》中，《緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則》明確規(guī)定：緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率有所減少；控釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或給藥頻率有所減少。芬太尼透皮貼劑以恒定的釋藥速率通過(guò)皮膚進(jìn)入體內(nèi)，故芬太尼透皮貼劑屬于控釋劑型。對(duì)于麻醉藥品控緩釋劑型的處方用量和天數(shù)，2007年發(fā)布施行的《處方管理辦法》中做出了明確規(guī)定，芬太尼透皮貼劑的處方管理應(yīng)參照此規(guī)定。

為門(mén)(急)診患者開(kāi)具，每張?zhí)幏讲坏贸^(guò)7日常用量；為門(mén)(急)診癌癥疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者開(kāi)具，每張?zhí)幏讲坏贸^(guò)15日常用量；為住院患者開(kāi)具每張?zhí)幏綉?yīng)當(dāng)為1次常用量。

5 患者教育

5.1使用方法

5.1.1部位選擇

[專家推薦]芬太尼透皮貼劑粘貼部位應(yīng)選擇前胸、后背、上臂、大腿內(nèi)側(cè)或腹部無(wú)毛發(fā)且平坦區(qū)域進(jìn)行粘貼，避開(kāi)脊椎、有損傷、瘢痕、放療及易活動(dòng)部位的皮膚作為粘貼部位。對(duì)于晚期癌癥臥床患者，翻身時(shí)要注意不要摩擦貼劑，以防貼劑卷邊或脫落；對(duì)于大小便失禁或床上大小便患者不宜貼敷在大腿內(nèi)側(cè)；對(duì)于出汗較多患者不宜貼附在后背、前胸或腹部。對(duì)于較瘦的患者或惡液質(zhì)患者，貼劑盡量貼在有皮下組織處，避開(kāi)骨隆突處；選用的部位用清水清洗時(shí)，應(yīng)避免用力揉搓皮膚，禁忌使用肥皂、清潔劑、75%乙醇或碘酊等有機(jī)溶劑涂擦局部。貼膜緊貼皮膚，中間無(wú)空隙，以手掌輕按貼膜30 s，并用手指沿貼膜邊緣再按1次，確保貼膜與皮膚充分接觸[52-53](推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

5.1.2按時(shí)換貼

[專家推薦]正常情況下72 h按時(shí)換貼，少部分患者需要48 h更換(如劑量終末期疼痛患者)(推薦等級(jí)Ⅲ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2B級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

(1)維持鎮(zhèn)痛效果低于72 h，可當(dāng)日重新對(duì)患者進(jìn)行滴定(即釋嗎啡)，計(jì)算出當(dāng)日即釋嗎啡總量，換算成等效芬太尼透皮貼劑劑量給藥。滴定的芬太尼貼劑劑量加基礎(chǔ)給藥劑量作為下個(gè)給藥周期總劑量。

(2)嗎啡或羥考酮口服用藥輪換為芬太尼透皮貼劑時(shí)，可在末次口服用藥6～12 h后進(jìn)行芬太尼透皮貼劑的更換，期間仍遵循疼痛滴定原則。

(3)如患者出現(xiàn)連續(xù)3個(gè)使用周期鎮(zhèn)痛效果低于60 h，需對(duì)患者疼痛情況重新做評(píng)估，必要時(shí)采用聯(lián)合用藥模式或非藥物方式進(jìn)行疼痛治療。

(4)更換貼劑時(shí)撕下舊貼，避免芬太尼藥物蓄積，并同時(shí)更換粘貼部位。

5.1.3停藥

[專家推薦]應(yīng)該采用逐漸減量法，每3天減量10%～25%，直到每天劑量相當(dāng)于 30 mg口服嗎啡的藥量即12.5 μg·h-1芬太尼透皮貼劑，再繼續(xù)貼用兩天后即可停藥[20](推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

5.2注意事項(xiàng)

5.2.1避免接觸熱源 芬太尼透皮貼劑在使用過(guò)程中應(yīng)該避免接觸熱源。藥品說(shuō)明書(shū)的提示溫度增加至40 ℃時(shí)血藥濃度升高1/3，因?yàn)闊崃靠纱龠M(jìn)芬太尼釋放，并使芬太尼通過(guò)皮膚吸收增加，而這可導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。應(yīng)指導(dǎo)患者避免將本品的貼用部位直接與熱源接觸，如：加熱墊、電熱毯、加熱水床、烤燈或日照燈、強(qiáng)烈的日光浴、熱水瓶、長(zhǎng)時(shí)間的熱水浴等，如果使用貼劑時(shí)有發(fā)熱情況，須立刻告知醫(yī)生[54-55]。

[專家推薦](1)發(fā)熱的患者不建議使用，但對(duì)于低熱的患者需要使用時(shí)可酌情使用，但需密切觀察(推薦等級(jí)Ⅲ級(jí)，證據(jù)等級(jí)3級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。(2)使用芬太尼透皮貼劑的期間可進(jìn)行簡(jiǎn)單的淋浴，但應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間沖洗粘貼部位。不建議進(jìn)行盆浴(推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。

5.2.2易出汗的患者

[專家推薦]出汗較多患者應(yīng)粘貼在上臂內(nèi)側(cè)或大腿內(nèi)側(cè)汗液較少的部位，并用透氣敷料加以固定，以減少卷邊或脫落機(jī)會(huì)(推薦等級(jí)Ⅲ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2B級(jí)，共識(shí)度：98.08%)。

5.2.3換貼后是否再有起效時(shí)間

[專家推薦]首次使用芬太尼透皮貼劑6～12 h需要過(guò)渡鎮(zhèn)痛劑量的阿片類藥物進(jìn)行渡過(guò)貼劑的起效期。更換貼劑時(shí)，脂肪內(nèi)儲(chǔ)存有芬太尼，血藥濃度保持穩(wěn)定，因此不需要過(guò)渡鎮(zhèn)痛的阿片類藥物[56-57](推薦等級(jí)Ⅱ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

5.2.4可否剪切使用

[專家推薦]骨架型芬太尼透皮貼劑可以剪切使用，相較儲(chǔ)庫(kù)型劑量調(diào)整更加靈活，而儲(chǔ)庫(kù)型芬太尼不可剪切，存在藥液滲漏的風(fēng)險(xiǎn)[58](推薦等級(jí)Ⅲ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2B級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

5.2.5應(yīng)急預(yù)案

[專家推薦]對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的患者，立即移除貼劑，并用濕毛巾清潔局部皮膚，防止藥物的繼續(xù)吸收。禁止使用熱毛巾擦洗，避免毛孔及毛細(xì)血管擴(kuò)張而加速皮膚上殘留藥物的吸收。并在此后監(jiān)測(cè)至少24 h(推薦等級(jí)Ⅰ級(jí)，證據(jù)等級(jí)2A級(jí)，共識(shí)度：100.00%)。

6 患者管理

(1)需長(zhǎng)期使用芬太尼透皮貼劑的門(mén)(急)診癌癥疼痛患者或中、重度慢性疼痛患者，首診醫(yī)師應(yīng)當(dāng)親自診查患者，建立相應(yīng)的病歷，要求其簽署《知情同意書(shū)》。病歷中應(yīng)當(dāng)留存下列材料復(fù)印件：二級(jí)以上醫(yī)院開(kāi)具的診斷證明；患者戶籍簿、身份證或者其他相關(guān)有效身份證明文件；為患者代辦人員身份證明文件。

(2)對(duì)長(zhǎng)期使用芬太尼透皮貼劑的門(mén)(急)診癌癥患者和中、重度慢性疼痛患者，應(yīng)每3個(gè)月復(fù)診或者隨診一次。

7 隨訪

建立健全癌痛患者隨訪制度，對(duì)于接受癌痛規(guī)范化治療患者出院后一周內(nèi)進(jìn)行第一次隨訪，疼痛緩解1～2周隨訪一次[59]，居家訪視每周一次，對(duì)于爆發(fā)痛在8分以上的患者，進(jìn)入下一周期個(gè)性化治療與隨訪[60]。隨訪內(nèi)容包括疼痛和不良事件評(píng)估，并記錄。開(kāi)展患者指導(dǎo)，注重人文關(guān)懷，最大限度滿足患者的鎮(zhèn)痛需要，保障其獲得持續(xù)、合理、安全、有效的治療。

隨著臨床實(shí)踐的進(jìn)步和臨床硏究的發(fā)展，疼痛治療藥物在劑型、種類、給藥途徑方面不斷豐富，芬太尼透皮貼劑作為長(zhǎng)效止痛制劑豐富了臨床癌痛患者的鎮(zhèn)痛用藥手段，同時(shí)疼痛三階梯治療方案的內(nèi)涵和理念也有進(jìn)一步發(fā)展，如第二階梯藥物的弱化、緩釋制劑的滴定、疼痛管理目標(biāo)的改變、及早控制癌痛原則的衍變等[61]。合理、規(guī)律、有效運(yùn)用現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥物，不僅能最大程度地緩解腫瘤患者疼痛癥狀，而且能夠減少甚至避免不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量。展望未來(lái)，我們將不斷改進(jìn)和更新指南，細(xì)化診療方案，積累我國(guó)高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而提高醫(yī)藥護(hù)在芬太尼透皮貼劑臨床應(yīng)用方面的認(rèn)知度和診療能力，減少不同地區(qū)的診療水平差異。

《芬太尼透皮貼劑臨床合理用藥指南》編寫(xiě)組

特邀顧問(wèn)：

于世英 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

魏少忠 湖北省腫瘤醫(yī)院

杜光 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

主任委員：

陳元 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

專家成員名單(按姓氏拼音排序)：

曹風(fēng)軍 十堰市人民醫(yī)院

陳鳳菊 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

陳萍 十堰市人民醫(yī)院

褚倩 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

戴助 湖北省腫瘤醫(yī)院

鄧滌 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

杜偉 荊州市第一人民醫(yī)院

段春燕 恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院

范厚武 監(jiān)利市中醫(yī)醫(yī)院

咼清臨 公安縣中醫(yī)醫(yī)院

胡建莉 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

胡作為 武漢市第一醫(yī)院

柯紅 國(guó)藥葛洲壩中心醫(yī)院

匡黎 國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院

李道俊 宜昌市中心人民醫(yī)院

李俊 孝感市中心醫(yī)院

李林均 湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

李欣 宜昌市第二人民醫(yī)院

劉金梅 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

劉靜 長(zhǎng)江大學(xué)附屬黃岡市中心醫(yī)院

劉修莉 宜昌市第一人民醫(yī)院

羅秀麗 湖北省中醫(yī)院

明幫春 十堰市太和醫(yī)院

潘險(xiǎn)峰 荊州市中心醫(yī)院

冉鳳鳴 湖北省腫瘤醫(yī)院

冉瑞智 恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院

舒誠(chéng)榮 咸寧市中心醫(yī)院

孫建海 湖北省第三人民醫(yī)院

唐昃 黃石市中心醫(yī)院

陶衛(wèi)平 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

王純 武漢市中心醫(yī)院

王惠芬 湖北省腫瘤醫(yī)院

王建中 武漢鋼鐵(集團(tuán))公司第二職工醫(yī)院

王群 武漢市第五醫(yī)院

徐蘇穎 湖北省腫瘤醫(yī)院

楊波 中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

易鐵男 襄陽(yáng)市中心醫(yī)院

尹宜發(fā) 宜昌市第二人民醫(yī)院

張程亮 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

張弓 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

趙艷霞 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

趙勇 中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)武漢總醫(yī)院

趙元華 湖北省腫瘤醫(yī)院

執(zhí)筆組長(zhǎng)：

付強(qiáng) 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

執(zhí)筆成員：

韓娜 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

李娜 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

桂玲 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

史琛 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

戎佩佩 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

曾凡 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

饒翮 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

陳元 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院