黃德良， 戴 煒， 陳 軍， 葉曉光

1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 感染科， 廣州 510000; 2 國家傳染病臨床研究中心，南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院(深圳市第三人民醫(yī)院)肝病醫(yī)學(xué)中心 肝病四科， 廣東 深圳 518100

結(jié)核病是影響全球健康的重大傳染病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織[1]報(bào)告，2019年全球結(jié)核病例約為1000萬，中國占8.4%，居30個(gè)高負(fù)擔(dān)國家第三位，新發(fā)和復(fù)發(fā)病例728 265例 。除了結(jié)核病本身的危害外，抗結(jié)核藥物治療帶來的副作用也嚴(yán)重影響患者健康，甚至危害生命，其中以抗結(jié)核藥物引起藥物性肝損傷最為常見[2]。藥物性肝損傷在服用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙肼等藥物治療的人群中較為常見，多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[2-6]。部分患者僅表現(xiàn)為肝功能一過性異常，而少數(shù)患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，如肝衰竭等，甚至死亡[7]。據(jù)此，本文對抗結(jié)核治療期間采用標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療發(fā)生肝損傷的患者進(jìn)行臨床特征分析，同時(shí)對肝損傷嚴(yán)重程度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素評估，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入 2017年1月—2018年12月在深圳市第三人民醫(yī)院確診為抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的住院患者。所有患者通過影像學(xué)和/或結(jié)核細(xì)菌學(xué)檢查診斷為結(jié)核病，并按6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)療程方案(2HRZE/4HR)，以四聯(lián)抗結(jié)核藥物啟動(dòng)抗結(jié)核治療?；颊甙l(fā)生肝損傷后，根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行調(diào)整或暫停使用抗結(jié)核藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):診斷為結(jié)核病但未使用抗結(jié)核藥物；原發(fā)性肝癌；妊娠或哺乳期婦女；診斷為酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病；巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染，合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染。

1.2 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性HBV感染： HBsAg陽性或乙型肝炎病史>6個(gè)月。藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下任一條件:(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN)，(2)ALT≥3×ULN且TBil>2×ULN，(3)ALP≥2×ULN；且因果關(guān)系分析評估(RUCAM評分系統(tǒng))得分>3分者。肝功能指標(biāo)異常：未達(dá)到藥物性肝損傷但有肝功能實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)異常者。肝衰竭：TBil>5×ULN, PTA≤40%或INR≥1.5。

1.3 資料收集 收集全部患者的人口學(xué)、臨床癥狀、肝功能、腎功能、INR、治療方案、轉(zhuǎn)歸等臨床資料。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)深圳市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，科研倫理申報(bào)號：2020-0195。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入129例患者，其中肝功能指標(biāo)異常組51例(39.53%)，藥物性肝損傷組78例(60.47%)，發(fā)生肝衰竭13例 (10.08%)。兩組患者性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。合并慢性HBV感染組內(nèi)，HBeAg陽性患者占比在肝功能異常組和藥物性肝損傷組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在肝衰竭和無肝衰竭患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(70% vs 25%，χ2=5.106，P=0.024)。

所有研究對象首次發(fā)生肝損傷時(shí)的主要臨床癥狀為納差(15.5%)、乏力(12.4%)、皮膚鞏膜黃染(4.65%)、惡心(7.75%)、嘔吐(1.55%)、發(fā)熱(1.55%)，16.3%的患者為無癥狀肝損傷。藥物性肝損傷患者出現(xiàn)納差、乏力、尿黃、皮膚黃染等癥狀較為明顯。所有患者中，8周內(nèi)發(fā)現(xiàn)肝損傷104例(80.6%)，12周內(nèi)發(fā)現(xiàn)肝損傷115例(89.1%)。藥物性肝損傷組首次發(fā)現(xiàn)肝損傷中位時(shí)間比肝功能指標(biāo)異常組遲(30 d vs 12 d，P<0.001)(表1)，肝衰竭者首次發(fā)現(xiàn)肝損傷中位時(shí)間比無肝衰竭者遲(90 d vs 19.5 d，Z=-4.267,P<0.001)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況 與肝功能指標(biāo)異常組相比，藥物性肝損傷首次發(fā)現(xiàn)肝損傷時(shí)、發(fā)現(xiàn)肝損傷停用抗結(jié)核藥物時(shí)、肝功能指標(biāo)異常高峰時(shí)的INR、ALT、AST、TBil、DBil、ALP、GGT指標(biāo)明顯異常，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。而首次發(fā)現(xiàn)肝損傷時(shí)、發(fā)現(xiàn)肝損傷停用抗結(jié)核藥物時(shí)、肝功能指標(biāo)異常高峰值時(shí)的Alb水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

表1 患者基本特征

表2 肝損傷程度分組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.3 并發(fā)癥情況 所有患者中，合并腹水13例、肝性腦病6例、自發(fā)性腹膜炎5例。無消化道出血并發(fā)癥發(fā)生。合并慢性HBV感染者僅3例在抗結(jié)核治療前啟動(dòng)抗病毒治療，15例為發(fā)生藥物性肝損傷后啟動(dòng)抗病毒治療，均采用一線藥物恩替卡韋或替諾福韋抗病毒治療。10例接受人工肝血漿置換治療，8例為合并慢性HBV感染者。藥物性肝損傷組8例發(fā)生死亡， 2例因呼吸衰竭死亡，6例因肝衰竭死亡，其中4例為合并HBV感染者。合并慢性HBV感染組內(nèi)治療及與預(yù)后資料見表3。

表3 合并慢性HBV感染者治療及預(yù)后

2.4 藥物性肝損傷、肝衰竭危險(xiǎn)因素logistic回歸分析

藥物性肝損傷單因素分析顯示：合并HBV感染、首次肝損傷時(shí)間>8周、無癥狀肝損傷是發(fā)生藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)。多因素logistic回歸分析顯示首次肝損傷時(shí)間>8周、無癥狀肝損傷是發(fā)生藥物性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)?？菇Y(jié)核藥物性肝衰竭單因素和多因素logistic回歸分析結(jié)果一致，合并慢性HBV感染、首次肝損傷時(shí)間>8周是發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)因素，而Alb≥35 g/L則為保護(hù)因素(P值均<0.05)(表4)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者服用抗結(jié)核藥物發(fā)生肝損傷者，嚴(yán)重型肝損傷發(fā)生率高，所有肝損傷患者中60.47%發(fā)生藥物性肝損傷，10.08%發(fā)生肝衰竭。據(jù)數(shù)據(jù)[8-10]分析，我國結(jié)核病患者使用抗結(jié)核藥物導(dǎo)致藥物性肝損傷發(fā)生率為9.5%～10.6%，其中重度肝損傷發(fā)生率約為35.4%。由于當(dāng)前國內(nèi)外不同共識(shí)或指南對抗結(jié)核藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一[3,11-13]，造成不同研究相關(guān)發(fā)病率也有所不同。鑒于部分發(fā)生輕度肝功能指標(biāo)異常者在停用或者調(diào)整相關(guān)抗結(jié)核藥物后，肝功能指標(biāo)可恢復(fù)至正常，為減少不必要的停藥，我國2017年藥物性肝損傷診斷指南[12]和國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)2011年標(biāo)準(zhǔn)[13]進(jìn)一步嚴(yán)格定義了藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)。2019年全球結(jié)核病數(shù)據(jù)[1]顯示，全球44%結(jié)核病集中在東南亞,其中中國占8.4%，名列前三，僅在印度(26%)、印度尼西亞(8.5%)之后，是結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家之一。我國潛伏性結(jié)核感染人群基數(shù)大，活動(dòng)性結(jié)核感染者數(shù)量多?；顒?dòng)性結(jié)核的治療和預(yù)防性治療的人群均需抗結(jié)核治療，而抗結(jié)核治療時(shí)間長、需多種藥物聯(lián)合、藥物劑量大，治療過程中會(huì)發(fā)生各種不良反應(yīng)，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷則是最常見不良反應(yīng)之一[14]。目前隨著我國結(jié)核篩查力度加大，需要抗結(jié)核治療人群增加，意味著發(fā)生藥物性肝損傷的人群也會(huì)隨之增加，這對患者身體健康及國家都造成一定負(fù)擔(dān)[15]，早期發(fā)現(xiàn)，及早診療，可減少藥物性肝損傷、肝衰竭等嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。

表4 藥物性肝損傷、肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)因素分析

抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素越來越受到臨床的關(guān)注，既往研究[3]提示老年患者、女性、合并基礎(chǔ)肝病、營養(yǎng)不良、等位基因攜帶者等因素可能為抗結(jié)核藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究進(jìn)行不同嚴(yán)重程度肝損傷多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，首次肝損傷時(shí)間>8周、無癥狀肝損傷是發(fā)生藥物性肝損傷的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，合并慢性HBV感染、首次肝損傷時(shí)間>8周是發(fā)生肝衰竭的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而Alb≥35 g/L是發(fā)生肝衰竭的保護(hù)因素。既往研究表明60歲以上、女性[16]患者發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)大。但本研究經(jīng)單因素及多因素風(fēng)險(xiǎn)分析未得到相關(guān)結(jié)果，和部分研究[12-13,15-18]結(jié)果一致，考慮和研究人群、地理位置有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)合并慢性HBV感染發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)是無慢性HBV感染者的2.16倍，發(fā)生肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)是無慢性HBV感染結(jié)核患者的14.42倍。既往研究提示合并慢性肝病基礎(chǔ)可能是抗結(jié)核藥物性肝損傷的高危因素之一。而個(gè)別研究認(rèn)為HBV感染可能不是增加藥物性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)[17-19]，合并HCV感染及同時(shí)合并HBV+HCV感染才是肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素[18]。但最近研究[20-22]揭示合并HBV感染的結(jié)核病患者的抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率較無合并HBV感染者高。Wang等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析，納入15項(xiàng)研究，結(jié)果提示合并HBV感染者的藥物性肝損傷發(fā)生率比單純結(jié)核病者高(17.62% vs 11.31%),合并HBV感染者發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)為無HBV感染者的2.18倍；Zheng等[23]進(jìn)行一項(xiàng)薈萃分析，納入16項(xiàng)研究，共3960例患者，發(fā)現(xiàn)合并HBV感染者發(fā)生藥物性肝損傷的危險(xiǎn)性是無HBV感染者的2.66倍， HBeAg陽性者發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)為3.42倍， HBeAg陰性者發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)為2.30倍。同樣在一項(xiàng)嚴(yán)格定義藥物性肝損傷標(biāo)準(zhǔn)(ALT>5×ULN)和四種一線抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療的前瞻性、病例對照研究[21]中發(fā)現(xiàn)，合并HBV感染者發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(OR=3.41，95%CI：1.77～6.59)。接受標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療人群，HBV感染是增加藥物性肝損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。Zhu等[24]的研究發(fā)現(xiàn)合并HBV感染者接受抗結(jié)核治療出現(xiàn)輕到中度肝損傷(3×ULN10×ULN)及肝衰竭的發(fā)生率分別為20.7%和39.1%。Chen等[22]的一項(xiàng)抗結(jié)核藥物性肝損傷研究結(jié)果顯示合并HBV感染者更容易發(fā)生4級嚴(yán)重肝損傷(36.2% vs 7.7%),肝衰竭發(fā)生率也較高(67.2% vs 22.6%)，在調(diào)整年齡、性別、治療藥物等混雜因后風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)，肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為3.23。本文研究結(jié)果同該研究結(jié)果基本一致，綜合考慮合并HBV感染是抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)生肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)高。目前合并HBV感染導(dǎo)致肝損傷機(jī)制尚不清楚，考慮和HBV長期持續(xù)存在對肝臟損害有關(guān)，即使肝功能正?；颊?，肝臟病理發(fā)現(xiàn)其肝細(xì)胞已出現(xiàn)不同程度的損害[25]，如長期服用具有肝毒性的抗結(jié)核藥物，兩者疊加作用會(huì)增加藥物性肝損傷和肝衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外和在服用抗結(jié)核藥物治療過程中HBV再激活也有關(guān)，一般認(rèn)為是抗結(jié)核藥物引起免疫系統(tǒng)改變，T淋巴細(xì)胞功能受抑，HBV復(fù)制增強(qiáng)，被HBV感染的肝細(xì)胞數(shù)量增多，在停用或者調(diào)整抗結(jié)核藥物后，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能逐漸恢復(fù)，HBV感染的肝細(xì)胞被免疫細(xì)胞攻擊，導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，進(jìn)而出現(xiàn)肝炎發(fā)作，甚至導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生[25]。

本研究結(jié)果顯示首次肝損傷時(shí)間>8周者發(fā)生藥物性肝損傷、肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)分別是≤8周者的3.94倍 (P<0.05)、11.97倍 (P<0.01)。既往研究[26-29]表明絕大部分患者肝損傷時(shí)間主要發(fā)生在8周左右，其中新加坡[28]、中國臺(tái)灣[29]研究提示在8周內(nèi)發(fā)生肝損傷分別占80%、60%。本研究結(jié)果同既往研究一致。Lee等[30]的一項(xiàng)研究，納入1031例抗結(jié)核藥物治療患者，108例發(fā)生藥物性肝損傷，25.9%在7 d內(nèi)發(fā)生，67.6%在30 d內(nèi)發(fā)作，>7 d組肝損傷程度較≤7 d組嚴(yán)重,肝功能恢復(fù)需要的時(shí)間長，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)?；颊甙l(fā)生肝損傷基本在8周內(nèi)，考慮同標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案(2HRZE/4HR)治療的前8周主要為多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合、含有明顯肝毒性的吡嗪酰胺有關(guān)。8周后出現(xiàn)肝損傷者程度較為嚴(yán)重，主要和患者不規(guī)律隨訪未在肝損傷早期或者病情輕時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷有關(guān)，繼續(xù)服用抗結(jié)核藥物，肝損傷暴露時(shí)間長、藥物累計(jì)劑量大，肝功能進(jìn)一步惡化。另晚期肝損傷的發(fā)生和免疫作用也可能有關(guān)。

抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷臨床癥狀不典型，部分癥狀同結(jié)核病本身癥狀重疊，如發(fā)熱、乏力、納差等，導(dǎo)致臨床未能及早做出判斷。部分患者發(fā)生肝損傷時(shí)無任何臨床癥狀，僅在進(jìn)行肝功能篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)，而其中部分患者就診時(shí)已經(jīng)是嚴(yán)重肝損傷、甚至已發(fā)生肝衰竭。本研究發(fā)現(xiàn)近1/5患者發(fā)生肝損傷時(shí)無任何癥狀，進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)無癥狀肝損傷者發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)是有癥狀肝損傷者的7.64倍(P<0.01)。Patterson等[31]進(jìn)行的一項(xiàng)倫敦多中心研究，共納入1247例患者，經(jīng)肝功能篩查，103例發(fā)生藥物性肝損傷，發(fā)現(xiàn)43例在2周內(nèi)診斷為藥物性肝損傷，危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)早期肝功能篩查(2周內(nèi))可以預(yù)測并減低藥物性肝損傷的發(fā)生。因此，無癥狀肝損傷者發(fā)生嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)高，可通過規(guī)范隨訪，早期篩查、發(fā)現(xiàn)和預(yù)測肝損傷發(fā)生，降低嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

既往研究表明，營養(yǎng)不良、Alb低下也是藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)Alb≥35 g/L是肝衰竭發(fā)生的保護(hù)因素，肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低93%(P<0.01)。由于結(jié)核患者消耗增加、營養(yǎng)攝入不足，部分患者存在營養(yǎng)不良、低蛋白血癥，因而在患者抗結(jié)核治療前后，進(jìn)行營養(yǎng)狀態(tài)及Alb評估，加強(qiáng)營養(yǎng)、糾正低蛋白血癥有助于降低嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷患者在發(fā)生肝衰竭后死亡率高，即使?？菇Y(jié)核藥物、積極護(hù)肝、人工肝血漿置換治療，也難于挽救生命。合并HBV感染者一旦出現(xiàn)藥物性肝損傷、肝衰竭其死亡風(fēng)險(xiǎn)更尤為顯著，在肝損傷后再啟動(dòng)抗病毒治療，似乎未能明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究中在抗結(jié)核前啟動(dòng)并規(guī)范服用抗HBV治療的2例患者僅發(fā)生肝功能異常后肝功能快速恢復(fù)，未發(fā)生死亡，這意味著預(yù)防性抗病毒治療，可能有助減少嚴(yán)重肝損傷發(fā)生和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。本文為回顧性研究，未能獲取到HBV DNA在肝損傷前后對比，有待前瞻性研究進(jìn)一步完善。因?yàn)楸狙芯縃BV感染者的HBV DNA數(shù)據(jù)的缺乏，不能排除肝損傷加重、預(yù)后差與HBV感染激活相關(guān)，提示合并HBV感染抗結(jié)核治療更需慎重，嚴(yán)密監(jiān)測肝功能、HBV DNA同時(shí)，預(yù)防性抗HBV治療可能降低肝損傷及肝衰竭的發(fā)生率。

綜上，抗結(jié)核藥物可導(dǎo)致藥物性肝損傷、肝衰竭等嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生，首次肝損傷時(shí)間>8周、無癥狀肝損傷者、合并慢性HBV感染是發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Alb水平≥35 g/L可降低肝衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？菇Y(jié)核治療患者需全程、動(dòng)態(tài)、規(guī)律、密切檢測肝功能，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測可降低嚴(yán)重程度肝損傷的發(fā)生率，進(jìn)而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：葉曉光、陳軍對研究的思路、設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn);黃德良、戴煒參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程;陳軍、葉曉光參與起草，修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。