禚昌紅， 張道偉， 司國民

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355；2.壽光市中醫(yī)醫(yī)院，山東 壽光 262700；3.山東省立醫(yī)院，濟(jì)南 250021)

消化性潰瘍(peptic ulcer,PU)是消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，多指在胃腸黏膜發(fā)生的炎性缺損，病變可深達(dá)黏膜肌層或者更深層次，其常發(fā)部位多為胃、十二指腸等[1]。臨床本病常以上腹痛為典型癥狀，其疼痛多反復(fù)或周期性發(fā)作；而PU在臨床上發(fā)病率較高，在各個年齡段中，以20～50歲的男性居多且多易復(fù)發(fā)[2]。目前針對PU的藥物主要包括H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori,Hp)感染藥物等；康復(fù)新液作為一種純中藥生物制劑，已被廣泛應(yīng)用于PU的臨床治療中。本文運用循證醫(yī)學(xué)方法，系統(tǒng)評價康復(fù)新液輔助治療PU的臨床療效和安全性，旨在提供更多循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)系統(tǒng)檢索維普、萬方、中國知網(wǎng)、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、EMBase數(shù)據(jù)庫，再對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析，補(bǔ)充與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)，中文檢索詞包括“康復(fù)新液”“胃潰瘍”“十二指腸潰瘍”“消化性潰瘍”“隨機(jī)對照試驗”，英文檢索詞使用“Kangfuxin Liquid”“gastric ulcer”“duodenal ulcer”“peptic ulcer”“randomized controlled trial”，檢索時間限定為自建庫至2019年5月。

中文檢索式#1:消化性潰瘍 OR 胃潰瘍 OR 十二指腸潰瘍;#2:康復(fù)新液;#3:隨機(jī)對照;#4: #1 AND #2 AND #3。英文檢索式#1peptic ulcer OR gastric ulcer OR duodenal ulcer ;#2:Kangfuxin Liquid;#3:randomized controlled trial;#4:#1 AND #2 AND #3。

根據(jù)各數(shù)據(jù)庫檢索特點在中國知網(wǎng)檢索策略上進(jìn)行修改，此外手工檢索臨床試驗論文報道或綜述中的相關(guān)參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：臨床上關(guān)于康復(fù)新液輔助治療PU的隨機(jī)對照試驗，無論是否采用盲法；文獻(xiàn)研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)符合公認(rèn)、權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)西藥口服治療，而治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合康復(fù)新液口服治療；結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)：臨床療效，次要指標(biāo)：胃鏡療效、復(fù)發(fā)率、Hp根除率、不良反應(yīng)等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

非PU的隨機(jī)對照試驗，如動物實驗研究、綜述類、會議論文、基礎(chǔ)研究以及Meta分析類等文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不完整或者錯誤、重復(fù)發(fā)表等文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量的高低與納入研究的偏倚風(fēng)險有關(guān)，故采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的條目，包括隨機(jī)方法、隱蔽分組、盲法等[3]。由兩位研究者使用Revman5.3軟件中設(shè)定的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估表格進(jìn)行風(fēng)險評估(低風(fēng)險、未知風(fēng)險、高風(fēng)險)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計，其中計數(shù)資料、計量資料分別使用相對危險度(RR)、加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示，兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示；采用I2檢驗行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，如采用固定效應(yīng)模型分析，滿足條件需為P≥0.1、I2≤50%；若采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，滿足條件則為P<0.1、I2>50%；采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

圖1示，通過對數(shù)據(jù)庫檢索初步得到相關(guān)文獻(xiàn)156篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)層層篩選，最終納入12篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[4-15]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

表1示，共納入12篇文獻(xiàn)，其中治療組患者591例，對照組590例，共計1181例。

表1 納入研究的基本特征比較

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

圖2示，納入的12項研究均提到隨機(jī)分組，僅有1項[6]使用隨機(jī)數(shù)字表法，余未提及具體分配方法。所有研究均未提及對受試者和研究者及結(jié)局評價者施盲，也未提及分配隱藏；1項[6]研究提及未出現(xiàn)失訪情況，其余研究未提及脫落及失訪情況。

圖2 納入研究文獻(xiàn)各種偏倚所占比例

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率分析 圖3示，納入研究共12項，總病例數(shù)1181例，異質(zhì)性檢驗為(P=0.62，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；治療組與對照組臨床有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.15，95%CI[1.11，1.20]，P<0.00001)，結(jié)果提示臨床有效率常規(guī)西藥聯(lián)合康復(fù)新液治療PU優(yōu)于單用西藥治療。

圖3 臨床有效率森林圖

2.4.2 胃鏡療效分析 圖4示，在12項研究中，有6項[4-9,15]統(tǒng)計治療胃鏡療效情況，異質(zhì)性檢驗為(P=0.61，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；治療組與對照組胃鏡療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.11，95%CI[1.05，1.16]，P<0.00001)，結(jié)果提示在促進(jìn)潰瘍愈合方面，常規(guī)西藥聯(lián)合康復(fù)新液治療PU優(yōu)于單用西藥治療。

圖4 胃鏡療效森林圖

2.4.3 復(fù)發(fā)率分析 圖5示，在12項研究中，有6項[5,7,9,11,13，14]統(tǒng)計治療復(fù)發(fā)率情況，異質(zhì)性檢驗為(P=0.72，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；治療組與對照組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.38，95%CI[0.25，0.57]，P<0.00001)，說明治療組復(fù)發(fā)率低于對照組，結(jié)果提示常規(guī)西藥聯(lián)合康復(fù)新液治療PU相對于單用西藥治療在降低復(fù)發(fā)率方面具有顯著優(yōu)勢。

圖5 復(fù)發(fā)率森林圖

2.4.4 Hp根除率分析 圖6示，在12項研究中，4項[5，6,9，10]統(tǒng)計Hp根除率情況，異質(zhì)性檢驗(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；治療組與對照組Hp根除率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.03,95%CI[0.96，1.10]，P=0.38>0.05)，故結(jié)果提示，常規(guī)西藥聯(lián)合康復(fù)新液治療PU相對于單用西藥治療在Hp根除率方面無明顯差異。因樣本量較小，需大樣本的臨床研究證實。

圖6 Hp根除率森林圖

2.4.5 安全性評價 圖7示，在12項研究中，10項[5,7-15]統(tǒng)計不良反應(yīng)情況，多涉及口干、口苦、腹瀉、腹痛、惡心、皮疹等，程度均較輕，一般停藥后癥狀可自行消失；異質(zhì)性檢驗為(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析；治療組與對照組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.14，95%CI[0.77，1.69]，P=0.50>0.05)，故結(jié)果提示，常規(guī)西藥聯(lián)合康復(fù)新液治療PU相對于單用西藥治療未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。由于樣本量偏小，仍需大樣本的臨床研究加以證實。

圖7 不良反應(yīng)森林圖

2.4.6 敏感性分析 對臨床有效率、胃鏡療效等Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐一排除各研究后，異質(zhì)性檢驗結(jié)果無顯著差異，即結(jié)論穩(wěn)定性較好。

2.4.7 發(fā)表偏倚 圖8示，對納入12項研究的臨床有效率進(jìn)行繪制“漏斗圖”分析，圖中顯示點狀分布基本對稱，表示存在發(fā)表偏倚的可能性不大。

圖8 臨床有效率漏斗圖

3 討論

消化性潰瘍是消化系統(tǒng)頻發(fā)病，而隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展以及人們生活條件的改善，其發(fā)生率明顯上升，目前本病的病因主要認(rèn)為與胃酸分泌異常、Hp感染、非甾體抗炎藥廣泛應(yīng)用等因素有關(guān)，此外應(yīng)激、不良生活習(xí)慣等也可誘發(fā)消化性潰瘍；而在誘發(fā)胃潰瘍發(fā)生的病因中，Hp感染不容忽視，其可引起胃黏膜慢性、持續(xù)性、非可控性炎癥，進(jìn)一步向癌前病變及癌變方向演變[16]。

胃十二指腸黏膜的損害因素與黏膜自身防御-修復(fù)因素之間失去平衡是引起消化性潰瘍的主要機(jī)制，其中防御因子減弱在潰瘍形成中起重要作用[17]。因此，在應(yīng)用抑酸及抗Hp藥物治療消化性潰瘍的同時，給予必要的增強(qiáng)黏膜屏障的藥物，在一定程度上保證消化性潰瘍的愈合質(zhì)量；此外質(zhì)子泵抑制劑在胃潰瘍治療中的應(yīng)用，降低了胃潰瘍的發(fā)病率和各種并發(fā)癥的發(fā)生率[18]。

康復(fù)新液是美洲大蠊干燥蟲體分離提取物精制而成的動物中成藥，具有通利血脈、養(yǎng)陰生肌之功效。現(xiàn)代藥理證明，康復(fù)新液具有抗炎消腫、改善局部微循環(huán)、促進(jìn)血管和肉芽組織生長以及修復(fù)各種潰瘍和創(chuàng)面的作用[19]。有學(xué)者通過動物實驗對康復(fù)新液機(jī)制進(jìn)行了研究。如胡婷婷[20]等發(fā)現(xiàn)，康復(fù)新液對實驗性胃黏膜損傷有保護(hù)或促修復(fù)作用，其機(jī)制與降低應(yīng)激反應(yīng)、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)胃腸運動以及改善黏膜供血等作用有一定的關(guān)系；陶柱萍[21]等研究發(fā)現(xiàn)，康復(fù)新液可降低乙醇誘導(dǎo)的潰瘍損傷指數(shù)，升高超氧歧化酶(SOD)活性和還原型谷胱甘肽(GSH)含量，從而改善胃黏膜損傷。康復(fù)新液因療效顯著、副作用小等優(yōu)點，被廣泛用于治療胃炎、胃潰瘍等消化系統(tǒng)疾病。如顏曉軍[22]應(yīng)用康復(fù)新液聯(lián)合埃索美拉唑、阿莫西林、克拉霉素治療胃潰瘍患者60例，與單用埃索美拉唑、阿莫西林和克拉霉素治療對照，能更好地改善上腹痛癥狀，促進(jìn)潰瘍面愈合。

本研究共納入12項關(guān)于常規(guī)西藥聯(lián)合康復(fù)新液治療消化性潰瘍的臨床隨機(jī)對照試驗，通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，與單用常規(guī)西藥比較，聯(lián)用康復(fù)新液治療能提高消化性潰瘍的臨床有效率，促進(jìn)潰瘍黏膜的愈合，降低復(fù)發(fā)率，而且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，故康復(fù)新液治療消化性潰瘍的臨床療效顯著，且安全性較好。本研究豐富了消化性潰瘍的臨床治療方案，有助于改善消化性潰瘍患者的痛苦，值得臨床推廣。但本研究同時也提示，在幽門螺桿菌的根除中，康復(fù)新液無改善作用，或者有可能與樣本量偏小有關(guān)，或者與康復(fù)新液本身作用機(jī)制有關(guān)，因此仍然需要進(jìn)行大樣本的臨床研究加以證實。此外本系統(tǒng)評價尚存在一些局限性，如納入的研究質(zhì)量評價不高，所有研究均未提及盲法及分配隱藏，降低了系統(tǒng)評價的推薦等級，容易造成偏倚，故有可能對本研究的結(jié)論造成影響。故應(yīng)在遵循循證醫(yī)學(xué)要求的前提下，進(jìn)行高質(zhì)量的臨床研究，以系統(tǒng)評價臨床療效、不良反應(yīng)以及隨訪結(jié)果，為臨床決策提供更高級別的證據(jù)。