姚傳輝， 竇 丹， 徐才欽， 余新波， 王金平， 徐 愿△， 陶慶文△

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)， 北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕病科，北京 100029；3.免疫炎性疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100029)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性、對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，常出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終可導(dǎo)致進(jìn)展性的關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[1]，而延緩骨破壞始終是RA治療的首要目標(biāo)和難點(diǎn)。眾多名醫(yī)大家以補(bǔ)腎為基本大法治療RA，能夠顯著改善患者癥狀，延緩骨破壞進(jìn)展，但目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)[2，3]。本研究旨在對(duì)補(bǔ)腎法治療RA的有效性與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析，以期為中西醫(yī)協(xié)同治療RA提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2021年1月。以“補(bǔ)腎”“溫腎”“益腎”“腎虛”“肝腎不足”“肝腎虧虛”“肝腎陰虛”“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“尪痹”“隨機(jī)”為中文檢索詞。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以知網(wǎng)為例，檢索式如下(主題=類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 OR 主題=類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 OR 主題=尪痹)AND(主題=補(bǔ)腎OR 主題=益腎 OR 主題=溫腎 OR 主題=腎虛 OR 主題=肝腎不足 OR 主題=肝腎虧虛 OR 主題=肝腎陰虛)AND(摘要=隨機(jī))(模糊匹配)；以“tonifying kidney”“warming kidney” “kidney deficiency”“deficiency of liver and kidney”“yin deficiency of liver and kidney”“rheumatoid arthritis”“WangBi”“random*”為英文檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫(kù)以Pubmed為例，檢索策略如下：#1 “Arthritis, Rheumatoid”[Mesh] ；#2 rheumatoid arthritis[Title/Abstract]；#3 “#1 or #2”；#4 (Tonifying the kidney[Title/Abstract]) OR (Warming the kidney[Title/Abstract]) OR (Kidney deficiency[Title/Abstract])；#5 “#3 and #4”；#6 random* [Title/Abstract]；#7 “#3 and #5 and #6”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 補(bǔ)腎法治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，且隨機(jī)方法明確。

1.2.2 研究對(duì)象 診斷明確，符合1987年或2009 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(american college of rheumatology，ACR)制定的RA分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2.3 對(duì)照及干預(yù)措施 對(duì)照組采用以甲氨蝶呤為基礎(chǔ)用藥的常規(guī)西藥治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎方藥，2組納入樣本數(shù)均≥30例，治療時(shí)間均≥12周。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 1)總有效率：療效分為顯效、有效、改善和無(wú)效，主要臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善率≥70%為顯效，改善率>50%為有效，改善率≥30%為改善，改善率<30%為無(wú)效，總有效率=(顯效+有效+改善)/總例數(shù)×100%[4]；2)炎性指標(biāo)：血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)；3)骨破壞指標(biāo)：25羥基維生素D(25 hydroxy vitamin D，25-OH-VD)、破骨細(xì)胞分化因子(osteoprotegerin，OPG)、核因子-κB受體激活劑配體(receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)；4)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；文獻(xiàn)干預(yù)措施不符；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤；文獻(xiàn)存在重復(fù)發(fā)表；文獻(xiàn)全文無(wú)法獲取。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)管理使用 NoteExpress軟件，通過(guò)Excel表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。由2名研究員嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并對(duì)題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間、隨機(jī)方法、樣本量、干預(yù)周期、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等臨床資料提取與錄入，交叉核對(duì)后若存在分歧則由第三方協(xié)助解決[5]。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入研究運(yùn)用Cochrane手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析使用RevMan5.3軟件，二分類(lèi)變量采用危險(xiǎn)度比(relative risk，RR)，連續(xù)變量若結(jié)局指標(biāo)單位相同則采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean difference，MD)，若單位不同則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)，計(jì)算95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)作為統(tǒng)計(jì)量[6]。異質(zhì)性分析采用x2檢驗(yàn)，若(I2<50%，P>0.1)則無(wú)明顯組間異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進(jìn)行Meta分析；若(I2≥50%，P≤0.1)則表明，組間存在較大異質(zhì)性，利用亞組分析、敏感性分析等尋找異質(zhì)性來(lái)源，如無(wú)法消除異質(zhì)性則選用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)進(jìn)行Meta分析[4]，使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析(n>20)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

圖1示，共檢索文獻(xiàn)1099篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)581篇，經(jīng)過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除396篇；通過(guò)閱讀全文，再次排除對(duì)照不合理、樣本量過(guò)少、干預(yù)時(shí)間過(guò)短等文獻(xiàn)99篇，最終納入文獻(xiàn)23篇[7-29]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

表1示，共納入23篇文獻(xiàn)，總計(jì)2338例患者，其中治療組1219例，對(duì)照組1119例。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征比較

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2示，23個(gè)研究均為RCT研究，且均明確提及隨機(jī)方法(隨機(jī)數(shù)字表法或計(jì)算機(jī)隨機(jī))，1個(gè)研究[15]提及分配隱藏方案，1個(gè)研究使用單盲[20]，余下研究未使用盲法；7個(gè)研究[10,13,15,20,22,26,28]詳細(xì)記錄了脫落情況；納入研究無(wú)選擇性結(jié)局報(bào)告；無(wú)其他偏倚。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2．4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 補(bǔ)腎法治療RA有效率分析 圖3示，23個(gè)研究[7-29]均分析了補(bǔ)腎方藥對(duì)RA的有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P= 0.87，I2= 0%)，上述研究無(wú)明顯異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析。圖4結(jié)果示，治療組對(duì)RA的有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組[RR= 1．22，95%CI(1.18，1.27)，P<0.00001]，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該指標(biāo)漏斗圖顯示圖形對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖3 補(bǔ)腎法治療RA有效率的Meta分析森林圖

圖4 補(bǔ)腎法治療RA有效率漏斗圖

2.4.2 補(bǔ)腎法對(duì)RA炎性指標(biāo)的影響 圖5示，19個(gè)研究[7-10,12-14,17-25,27-29]分析了治療前后ESR的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.00001，I2= 84%)，上述研究存在較大異質(zhì)性，逐一排除各納入研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)明顯變化，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，治療組較對(duì)照組可明顯降低RA患者 ESR[MD =-7.31，95% CI(-9.03，-5.58)，P<0.00001]水平，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。18個(gè)研究[7-10,12-14,18-25,27-29]分析了治療前后CRP的變化，異致性檢驗(yàn)(P<0.00001，I2= 94%)，上述研究存在較大的異質(zhì)性，逐一排除各納入研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)明顯變化，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型。圖6結(jié)果示，治療組較對(duì)照組可明顯降低RA患者CRP[MD=-5.92，95% CI(-7.47，-4.37)，P<0.00001]水平，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 補(bǔ)腎法對(duì)RA患者ESR影響的Meta分析森林圖

圖6 補(bǔ)腎法對(duì)RA患者CRP影響的Meta分析森林圖

2.4.3 補(bǔ)腎法對(duì)RA骨破壞指標(biāo)的影響 圖7圖9示，4個(gè)研究[7，8,11，12]分析了治療前后25-OH-VD的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.00001，I2= 90%)，上述研究存在較大異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組較對(duì)照組可顯著改善RA患者25-OH-VD水平[SMD=0.74，95% CI(0.17，1.31)，P=0.01]，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。共有2個(gè)研究[16,26]分析了治療前后血清OPG的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.00001，I2= 94%)，上述研究存在較大異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，2組無(wú)明顯差異[MD=28.24，95% CI(-2.05，58.52)，P=0.07],尚不能確定治療組改善血清OPG水平優(yōu)于對(duì)照組。共有2個(gè)研究[16,26]分析了治療前后血清RANKL的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.00001，I2= 99%)，上述研究存在較大異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，2組無(wú)明顯差異[MD=-44.42，95% CI(-127.89，39.06)，P=0.30],尚不能確定治療組改善血清RANKL水平優(yōu)于對(duì)照組。

圖8 補(bǔ)腎法對(duì)RA血清OPG影響的Meta分析森林圖

圖9 補(bǔ)腎法對(duì)RA血清RANKL影響的Meta分析森林圖

2.4.4 補(bǔ)腎法治療RA不良反應(yīng)發(fā)生率分析 圖10示，15個(gè)研究[7,9-11,13,15,17,20-23,25，26,28，29]分析了不良反應(yīng)發(fā)生情況，合并分析顯示上述研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P= 0.51，I2= 0%)，使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組[RR= 0.43，95% CI(0．33，0.54)，P<0.00001]，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖10 補(bǔ)腎法治療RA不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

3 討論

RA屬于中醫(yī)學(xué)“尪痹”范疇，其病機(jī)為腎氣素虧，外受風(fēng)寒濕熱之氣邪氣內(nèi)伏再感而發(fā)，或直侵入腎入骨發(fā)為尪痹[30]。作為臨床生物學(xué)標(biāo)志物，CRP和ESR常用于評(píng)估RA患者的一般炎癥狀態(tài)，是監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)、判斷關(guān)節(jié)損傷預(yù)后的有用標(biāo)志[31，32]。25-OH-VD可以促進(jìn)鈣鹽沉積、骨鈣循環(huán)[33]。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要研究補(bǔ)腎方藥治療RA的有效性、安全性及對(duì)ESR、CRP、25-OH-VD、血清OPG、血清RANKL水平的影響。結(jié)果顯示，在甲氨蝶呤治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎方藥，能顯著提高有效率，降低ESR、CRP，提高25-OH-VD水平，然而在血清OPG、RANKL方面無(wú)明顯差異。這可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量過(guò)少有關(guān)。在不良反應(yīng)方面，治療組前三位分別為胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、皮疹，對(duì)照組前三位為胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、白細(xì)胞下降，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，表明補(bǔ)腎方藥耐受性較好，臨床應(yīng)用具有較高的安全性，充分顯示了補(bǔ)腎法在RA治療中的優(yōu)勢(shì)與可行性。

本研究存在高質(zhì)量文獻(xiàn)較少、補(bǔ)腎法評(píng)價(jià)RA骨破壞方向的研究仍處于起步階段，臨床試驗(yàn)過(guò)少且評(píng)價(jià)指標(biāo)不一等局限性；所納入的研究雖都運(yùn)用補(bǔ)腎法，但用藥方面仍有區(qū)別，對(duì)結(jié)果可能存在一定的影響。后期仍有待于更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步支持與完善本研究的結(jié)局。