梅珊珊， 王 雪， 夏 雪， 祝 鑫， 張宇清， 李建宇， 凌志培， 許二赫， 陳 彪

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二大類神經(jīng)退行性疾病，60歲以上人群的發(fā)病率接近1.7%，而85歲以上人群的發(fā)病率則高達(dá)5%[1，2]。隨著疾病進(jìn)展，患者對于藥物的反應(yīng)逐漸下降，開始出現(xiàn)運(yùn)動波動和運(yùn)動并發(fā)癥，常規(guī)的藥物治療逐漸開始不能滿足治療需求。開啟于20世紀(jì)80年代的腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)已經(jīng)逐步應(yīng)用于帕金森病的治療[3，4]。研究顯示DBS可有效改善帕金森病患者的核心運(yùn)動癥狀以及劑末現(xiàn)象、異動癥等運(yùn)動并發(fā)癥[5]，但并非所有患者都能從DBS療法中獲益，對于自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙、吞咽困難、構(gòu)音障礙、認(rèn)知下降、語言流暢性和姿勢穩(wěn)定性差等問題，DBS并不能改善。通過對DBS手術(shù)失敗的病例進(jìn)行分析可見，診斷不準(zhǔn)確、用藥不當(dāng)、認(rèn)知下降、不合理的患者期望、缺少多學(xué)科治療團(tuán)隊都可能導(dǎo)致手術(shù)療效不佳[6，7]，因此完善的術(shù)前評估和多學(xué)科團(tuán)隊會診對手術(shù)患者的選擇尤為重要。本研究通過對比帕金森病患者手術(shù)評估會診后是否進(jìn)行手術(shù)的兩組患者臨床特征，分析選擇手術(shù)治療的相關(guān)因素并總結(jié)未行手術(shù)的原因，用以指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)決策。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究納入患者來自2016年6月至2018年12月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和功能神經(jīng)外科以及解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科，擬進(jìn)行腦深部電刺激術(shù)而接受手術(shù)評估的患者隊列。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥16歲；(2)由神經(jīng)內(nèi)科或神經(jīng)外科醫(yī)生診斷，符合國際運(yùn)動障礙病協(xié)會帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的帕金森綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：智能嚴(yán)重減退或情緒異常導(dǎo)致不能配合檢查的患者。根據(jù)患者基線評估后是否進(jìn)行手術(shù)，分為手術(shù)組和未手術(shù)組，其中手術(shù)患者302例，未手術(shù)患者104例。

1.2 研究方法 收集患者的年齡，病程，起病年齡，性別，單/雙側(cè)起病等一般資料。所有患者均由有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師進(jìn)行基線評估，評估人員均經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)，獲得國際運(yùn)動障礙病協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評價量表認(rèn)證證書。評估內(nèi)容包括：(1)運(yùn)動癥狀：MDS-UPDRS第Ⅲ、Ⅳ部分，藥物開期和關(guān)期的Berg平衡量表；(2)非運(yùn)動癥狀：MDS-UPDRS第Ⅰ、Ⅱ部分，非運(yùn)動癥狀篩查量表(NMSS)、簡易智能篩查問卷(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知量表(MOCA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、Epworth白日嗜睡量表(Epworth)、快動眼睡眠期睡眠障礙問卷-香港版(RBDQ-HK)。在患者服藥后的開期完成量表評估；(3)生活質(zhì)量：39項帕金森病生活質(zhì)量問卷(PDQ-39)、藥物開期和關(guān)期的日常生活能力評定量表(Barthel指數(shù))。(4)臨床診斷：由運(yùn)動障礙疾病?？漆t(yī)師對患者進(jìn)行重新病史采集和體格檢查，根據(jù)國際運(yùn)動障礙病協(xié)會帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)和Delphi進(jìn)展期帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評估和診斷。

1.3 統(tǒng)計分析 所有的統(tǒng)計分析均使用IBM SPSS軟件完成。組間比較中，連續(xù)性變量使用獨(dú)立樣本t檢驗，二分類變量使用卡方檢驗，等級變量使用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗，多個率之間的兩兩比較使用Bonferroni法進(jìn)行校正。對組間比較有顯著差異的因素及人口學(xué)特征進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，連續(xù)性變量直接引入，有序分類變量以等級變量引入，無序分類變量以啞變量形式引入。P值<0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)組與未手術(shù)組患者人口學(xué)特征和臨床特征比較 手術(shù)組患者共302例，平均年齡(61.89±8.72)歲，女性占41.7%。非手術(shù)組患者共104例，平均年齡(62.46±10.68)歲，女性占36.5%。與未手術(shù)患者相比，手術(shù)組患者的平均發(fā)病年齡較輕，平均病程較長，雙側(cè)起病比例較低，MMSE與MOCA平均分均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(見表1)。與未手術(shù)患者相比，手術(shù)患者Berg平衡量表(藥物關(guān)期，開期)分值較高，MDS-UPDRS-Ⅱ分值較低，MDS-UPDRS-Ⅳ分值較高，藥物開期的MDS-UPDRS-Ⅲ分值較低，藥物開期的Hoehn-Yahr分期較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。對比生活質(zhì)量評價發(fā)現(xiàn)，兩組間藥物關(guān)期的Barthel指數(shù)無顯著性差異(P>0.05)，手術(shù)患者藥物開期的Barthel指數(shù)平均分高于非手術(shù)患者，手術(shù)患者PDQ-39平均分低于非手術(shù)患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。而焦慮抑郁評分(HAMA、HAMD)、非運(yùn)動癥狀評分(NMSS)、睡眠評分(PDSS、Epworth、RDBQ-HK)、MDS-UPDRS-Ⅰ、藥物關(guān)期的MDS-UPDRS、藥物關(guān)期的Hoehn-Yahr分期無顯著性差異(P>0.05)(見表1)。

2.2 患者基線特征與手術(shù)相關(guān)性的多因素Logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析顯示，病程大于5 y(OR=4.619)，雙側(cè)起病(OR=0.488)，藥物開期的Barthel指數(shù)≤60分(OR=0.200)，PDQ-39≥60分(OR=2.264)與手術(shù)的選擇存在相關(guān)性(見表2)。

表2 患者基線特征與手術(shù)相關(guān)性的多因素Logistic回歸分析

2.3 患者未手術(shù)原因分析 分析經(jīng)過手術(shù)評估后，結(jié)合多學(xué)科會診意見，最終患者未接受手術(shù)的原因，其中主要原因是診斷問題(46例)占44.2%，其次是藥物反應(yīng)不佳(16例)占15.4%，手術(shù)意愿問題(10例)占9.6%，手術(shù)期望值不符(7例)占6.7%，因嚴(yán)重的平衡障礙(9例)、認(rèn)知功能減退(2例)以及精神情緒因素(3例)未手術(shù)患者分別占8.6%、1.9%和2.9%，因家庭問題(3例)、費(fèi)用(4例)或者其他原因(4例)未手術(shù)患者分別占2.9%、3.8%和3.8%(見圖1)。

圖1 患者未手術(shù)原因的占比分析

3 討 論

本研究通過一個大型的帕金森病手術(shù)評估隊列來分析患者選擇手術(shù)治療的相關(guān)影響因素和未手術(shù)的原因。我們的研究結(jié)果顯示，擬進(jìn)行手術(shù)治療的PD患者經(jīng)過系統(tǒng)性的評估和多學(xué)科討論后，接受手術(shù)比例為65.23%。通過對比患者的基線特征，我們發(fā)現(xiàn)與未能接受手術(shù)的患者相比，接受手術(shù)的患者雙側(cè)起病的比例較低，發(fā)病年齡更小，病程更長、MMSE和MOCA評分更高、開期Barthel指數(shù)評分更高、Berg平衡量表評分更高、PDQ-39的分值更低、MDS-UPDRS-Ⅱ分值更低、MDS-UPDRS-Ⅳ分值更高、開期的MDS-UPDRS-Ⅲ分值和Hoehn-Yahr分期更低。通過進(jìn)一步對患者的基線特征與是否接受手術(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，我們發(fā)現(xiàn)病程大于5 y和PDQ-39≥60分更可能選擇手術(shù)治療，而雙側(cè)起病和藥物開期的Barthel指數(shù)≤60分更不宜選擇手術(shù)治療。

在進(jìn)行DBS治療前，如果更謹(jǐn)慎進(jìn)行患者篩選，患者手術(shù)的有效率也會更高。研究顯示超過30%的DBS手術(shù)失敗與患者篩選相關(guān)[6]。診斷明確、病程5 y以上(以震顫為主的患者可適當(dāng)放寬)、H-Y分期2.5～4期、合理的手術(shù)預(yù)期、對左旋多巴有效或者曾經(jīng)有效和沒有不適合手術(shù)的共患病等是目前較為公認(rèn)的患者篩選標(biāo)準(zhǔn)[9]。但是，對于年齡、病程、精神情緒，認(rèn)知狀態(tài)等篩選標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議，因此本研究中接受手術(shù)與否決定于系統(tǒng)性評估以及多學(xué)科團(tuán)隊討論的結(jié)果，病史、合并癥、影像、視頻體檢等都是需要包括在討論中的，最后會評估每一個患者的獲益風(fēng)險比以及患者的期望值后，再做決定。從既往研究來看，大約10%～20%PD患者可接受DBS手術(shù)治療，當(dāng)然這個數(shù)字還將繼續(xù)增長，因為在最近的研究中也提到DBS可以被更早的應(yīng)用于PD患者[10]。我們的研究中，最終經(jīng)過篩選，65.23%的患者接受了手術(shù)，比例遠(yuǎn)高于20%，原因是這些患者都是有經(jīng)驗的帕金森病?？漆t(yī)經(jīng)過了初步篩選后的患者，并非基于整體的PD人群。

年齡不是我們篩選時的決定因素，在我們的研究隊列中，年齡與選擇手術(shù)治療并無相關(guān)性。目前，雖然年齡對于手術(shù)患者的篩選并沒有明確的界限，但是大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，更年輕的患者將獲得更高的獲益風(fēng)險比[11]，而年齡更大，尤其是大于70歲的患者，更容易出現(xiàn)術(shù)后的并發(fā)癥，因此也更提倡對于年齡更大的患者選擇單側(cè)手術(shù)[12]。

神經(jīng)心理評估是選擇DBS的手術(shù)很重要的考量因素，在我們的研究中，接受手術(shù)的患者比未接受手術(shù)的患者M(jìn)MSE和MOCA評分更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。既往研究顯示癡呆，特別是嚴(yán)重的執(zhí)行功能下降的患者不適合進(jìn)行DBS手術(shù)治療。語言流暢性的下降是術(shù)后常常遇到的問題，但研究顯示，手術(shù)側(cè)別、靶點(diǎn)或者開機(jī)時間并不影響語言流暢性的問題[13]，所以語言的問題更有可能是手術(shù)本身帶來的[14]，而非慢性電刺激導(dǎo)致。本研究中焦慮抑郁評分在接受手術(shù)和未接受手術(shù)兩組患者中無顯著差異。基于迄今的研究結(jié)果，焦慮抑郁的狀態(tài)并未成為明確的手術(shù)禁忌，在術(shù)前需要關(guān)注是因為DBS治療有潛在的影響精神情緒的作用，4%～15%患者出現(xiàn)術(shù)后躁狂[15～17]，1.5%～25%的STN-DBS患者出現(xiàn)術(shù)后抑郁[11，16]。在一項國際多中心的回顧性研究中，Voon等調(diào)查了5000例STN-DBS手術(shù)的患者，術(shù)后1 y自殺或自殺嘗試的比例有所增加，年輕起病、曾經(jīng)的自殺史以及沖動控制障礙病史等都是導(dǎo)致自殺的高危因素[18]，術(shù)前或者術(shù)后抑郁的出現(xiàn)、術(shù)后大劑量減少多巴類藥物也與術(shù)后自殺行為的增加密切相關(guān)。因此，即使不是絕對的禁忌，仍需要關(guān)注患者的精神情緒狀態(tài)。

對于運(yùn)動癥狀評價的對比，我們發(fā)現(xiàn)MDS-UPDRS-III和H-Y分期開期的評分手術(shù)組要顯著低于未手術(shù)組，關(guān)期的評分沒有差別，側(cè)面說明了手術(shù)組患者的藥物改善率較好。而手術(shù)組MDS-UPDRS-IV評分顯著高于未手術(shù)組，說明出現(xiàn)了癥狀波動、劑末現(xiàn)象和異動癥的患者更適合手術(shù)治療。手術(shù)組患者開期和關(guān)期的Berg平衡量表評分都顯著高于未手術(shù)組患者，說明未能接受手術(shù)患者平衡功能更差。平衡功能也屬于對左旋多巴反應(yīng)較差的癥狀，對于DBS的療效也多不佳。而多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹等帕金森疊加綜合征也多累及平衡功能，在本研究中，篩選的患者中部分患者不排除有多系統(tǒng)萎縮和進(jìn)行性核上性麻痹等疾病，這可能是未手術(shù)組患者的平衡功能較差的原因之一。

未接受手術(shù)主要的原因是診斷問題，不符合原發(fā)性帕金森病診斷，占44.2%。在Okun等[6]對DBS手術(shù)失敗的41例患者的原因總結(jié)中，即使73%的患者在術(shù)前都是經(jīng)過運(yùn)動障礙病專家的評估，仍未能避免24.39%(10例)患者最后因為診斷問題導(dǎo)致手術(shù)失敗。我們的研究不符合PD診斷的患者中，9例考慮為多系統(tǒng)萎縮，7例考慮為進(jìn)行性核上性麻痹，另有少數(shù)患者考慮為多巴反應(yīng)性肌張力障礙，皮質(zhì)基底節(jié)變性等?？梢姼?xì)致的術(shù)前篩選研究顯得尤為重要，可規(guī)避大部分因為診斷失誤導(dǎo)致的手術(shù)失敗。但是即使是經(jīng)過了詳細(xì)的篩查，隨著病程的延長，仍會有一小部分患者從PD轉(zhuǎn)化為了其他類型的帕金森綜合征[19，20]。所以對于篩選方式的探索讓還需要更多的研究。

在我們的研究中，診斷為帕金森病的患者中也有對左旋多巴反應(yīng)不佳的患者，最終沒有選擇手術(shù)治療，占15.4%。在合理評價左旋多巴反應(yīng)試驗的作用時，需要考慮以下幾個因素：(1)頑固性震顫的患者，可能對左旋多巴的反應(yīng)不佳；(2)在進(jìn)行左旋多巴反應(yīng)試驗前，要求停用多巴類藥物12 h，但因為多巴類藥物除了短時程效應(yīng)外，還存在長時程效應(yīng)[21]，另外胃的延遲排空效應(yīng)，都可能導(dǎo)致患者在檢查的當(dāng)日并未達(dá)到完全關(guān)的狀態(tài)；(3)由于是急性的沖擊試驗，患者服藥后的最佳狀態(tài)也可能未必是患者完全開的狀態(tài)；(4)有患者可能因為使用左旋多巴進(jìn)行藥物試驗時出現(xiàn)嚴(yán)重的異動癥，導(dǎo)致部分運(yùn)動評分受影響，從而影響了最大改善率。因此部分改善率<30%的患者也可能從DBS治療中獲益[22]，左旋多巴負(fù)荷試驗并不是唯一的評價標(biāo)準(zhǔn)，改善率低的PD患者需要進(jìn)行個體化分析和綜合評定。

在對患者的個體化分析中，手術(shù)意愿和期望值是需要關(guān)注的，合理建設(shè)患者的手術(shù)預(yù)期非常重要。在我們的研究中，關(guān)于手術(shù)意愿問題(10例)占9.6%，手術(shù)期望值不符(7例)占6.7%，從一個側(cè)面反映了患者對于手術(shù)預(yù)期與手術(shù)療效的之間不匹配。如果術(shù)前患者對于不能明確改善的癥狀存在不合理的預(yù)期，就必將影響手術(shù)后對療效的主觀反饋[23，24]。Maier等的研究就發(fā)現(xiàn)存在不合理期望值的患者，例如希望DBS改善認(rèn)知狀態(tài)，即使術(shù)后運(yùn)動癥狀得到了顯著改善，患者仍會認(rèn)為手術(shù)效果不理想[25]。另外手術(shù)費(fèi)用的負(fù)擔(dān)也可能成為患者術(shù)后的問題[25]，因此在我們的研究中也有4例(3.8%)患者因為手術(shù)費(fèi)用問題，最終未選擇手術(shù)治療。因此費(fèi)用也是在手術(shù)評估中需要考量的問題之一。