唐穎，張兆倫，曹力化，熊紫怡，張茜，劉磊

1.北京工商大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院，北京 100048；2.北京工商大學(xué) 中國輕工業(yè)化妝品重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100048

0 引言

近年來，我國化妝品行業(yè)高速發(fā)展，已成為全球第二大化妝品市場. 隨著化妝品日益成為普通民眾的生活必需品，化妝品安全問題越來越引起消費(fèi)者和社會(huì)各界的廣泛關(guān)注. 2020年6月，《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》[1](以下簡稱為新《條例》)的頒布是對我國化妝品法規(guī)的全面升級(jí)和更新，其中對化妝品全生命周期的安全監(jiān)管是一大亮點(diǎn)[2]. 在新《條例》頒布之前，《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》(2015版)是保障我國化妝品原料安全性的重要檢測技術(shù)法規(guī)[3]，其毒理學(xué)試驗(yàn)方法部分于2016至2021年間進(jìn)行過4次增補(bǔ)與修訂. 在化妝品產(chǎn)品的安全評(píng)估方面，2021年4月，國家藥品監(jiān)督管理局頒布了《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則(2021年版)》[4](以下簡稱《技術(shù)導(dǎo)則》)，自2021年5月1日起正式實(shí)施. 《技術(shù)導(dǎo)則》是將國際先進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理念和技術(shù)與我國目前化妝品市場監(jiān)管現(xiàn)狀相結(jié)合而提出的一套具有前瞻性的化妝品安全評(píng)估體系，對保障化妝品質(zhì)量安全和消費(fèi)者權(quán)益，以及促進(jìn)我國化妝品產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展等具有重要意義.

1 《技術(shù)導(dǎo)則》帶來的變革與影響

新《條例》出臺(tái)前，我國的化妝品安全評(píng)估主要參考2015年頒布的《化妝品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南》(征求意見稿)[5](以下稱《評(píng)估指南》)及2010年頒布的《化妝品中可能存在安全性風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南》[6]. 與《評(píng)估指南》相比，《技術(shù)導(dǎo)則》中對評(píng)估人員責(zé)任的強(qiáng)化、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序的補(bǔ)充、評(píng)估方法的優(yōu)化、對兒童化妝品安全評(píng)估的增加及系列配方評(píng)估程序的簡化是新法規(guī)的重點(diǎn)與亮點(diǎn)(詳見表1).

表1 《技術(shù)導(dǎo)則》與《評(píng)估指南》的主要內(nèi)容對比Table 1 The main contents comparison between Technical Guidelines for Cosmetic Safety Assessment (2021 Edition) and Guidelines for Cosmetic Safety Risk Assessment of Potential Risk Ingredients From Cosmetics(2010)

1.1 強(qiáng)調(diào)安全評(píng)估人員的責(zé)任，確保評(píng)估結(jié)果真實(shí)可靠

《評(píng)估指南》要求安全評(píng)估人員需要取得大學(xué)本科以上文憑或其他正式資格證明，《技術(shù)導(dǎo)則》不再對安全評(píng)估人員設(shè)置學(xué)歷門檻，但對安全評(píng)估人員的責(zé)任感和專業(yè)性提出了更高的要求. 《技術(shù)導(dǎo)則》明確規(guī)定了安全評(píng)估人員要對評(píng)估報(bào)告的科學(xué)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性和可靠性負(fù)責(zé)，且評(píng)估人員的簡歷與簽名應(yīng)附在評(píng)估報(bào)告之后. 與此同時(shí)，《技術(shù)導(dǎo)則》要求自行或委托專業(yè)機(jī)構(gòu)開展安全評(píng)估的化妝品注冊人、備案人也需要對安全評(píng)估報(bào)告的真實(shí)性與科學(xué)性負(fù)責(zé).

1.2 增加致敏風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，進(jìn)一步完善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序

《技術(shù)導(dǎo)則》完善了化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序的更多細(xì)節(jié). 首先，在危害識(shí)別方面，補(bǔ)充了光變態(tài)反應(yīng)、腐蝕性、重復(fù)劑量毒性、吸入暴露等健康危害效應(yīng)，使得在毒理學(xué)安全評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等方面所采用的危害識(shí)別指標(biāo)與《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》(2015版)[7]及更新相配套；其次，在劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)估中，對致敏性原料增加了預(yù)期無誘導(dǎo)致敏劑量(NESIL)的評(píng)估方法[8-9]；最后，在暴露評(píng)估中，采用了歐盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)(SCCS)最新版的《化妝品原料安全性評(píng)估指南》[10]中的透皮吸收實(shí)驗(yàn)方法，以獲得原料和(或)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)的透皮吸收實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并增加了在缺乏透皮吸收實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)皮膚對不同分子量原料吸收率的估算原則.

1.3 注重新方法和歷史證據(jù)的運(yùn)用，構(gòu)建復(fù)雜原料的評(píng)估體系

各種天然動(dòng)植物提取物和生物發(fā)酵原料的研發(fā)是近年來化妝品市場的新熱點(diǎn)，然而，其組成成分的復(fù)雜性也給化妝品原料的安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估帶來了一定的挑戰(zhàn)[11]. 《技術(shù)導(dǎo)則》在原料規(guī)格要求、安全評(píng)估方法和安全評(píng)估報(bào)告證據(jù)來源3個(gè)方面做了進(jìn)一步完善，以最大程度地保障復(fù)雜生物原料的安全性，減少其在產(chǎn)品應(yīng)用中的安全隱患.

在原料規(guī)格要求方面，對于動(dòng)物來源的原料，要求其理化性質(zhì)報(bào)告中提供特征性成分含量，而生物技術(shù)原料需要提供原料制備的具體生物技術(shù)類型/方式.

在安全評(píng)估方法方面，增補(bǔ)了國際上常用的毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)、分組/交叉參照等新方法[12-13]. 其中，TTC方法可用于缺乏系統(tǒng)毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)、化學(xué)結(jié)構(gòu)明確且含量較低、不包含嚴(yán)重致突變警告結(jié)構(gòu)的原料或風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)的安全評(píng)估；而分組/交叉參照方法可用于缺乏毒理學(xué)數(shù)據(jù)的非功效原料或風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)的安全評(píng)估.

在安全評(píng)估報(bào)告證據(jù)方面，《技術(shù)導(dǎo)則》允許化妝品企業(yè)將已上市(至少3 a)產(chǎn)品中的原使用濃度和化妝品監(jiān)管部門公布的原料最高歷史使用量作為安全評(píng)估報(bào)告的證據(jù)來源和參考. 與之相配合，2021年4月，國家藥品監(jiān)督管理局頒布了修訂后的《化妝品禁用原料目錄》[14]和《已使用化妝品原料目錄(2021版)》[15]. 其中化妝品原料最高歷史使用量的信息可作為化妝品安全評(píng)估新的參考依據(jù). 按照新法規(guī)，配方使用量如果與“最高歷史使用量”相同或更低，不需給出安全評(píng)估數(shù)據(jù)，反之則需提供安全評(píng)估數(shù)據(jù)[16]. 這意味著我國監(jiān)管部門對化妝品原料的準(zhǔn)用類別和添加量都有了更加明確的要求.

1.4 增加兒童化妝品的評(píng)估要求，有力凈化兒童化妝品市場

針對目前我國兒童化妝品市場魚龍混雜、安全問題頻出的現(xiàn)狀[17-18]，《技術(shù)導(dǎo)則》規(guī)定兒童化妝品投放市場前，所有原料和產(chǎn)品皆需進(jìn)行并通過安全評(píng)估. 此外，《技術(shù)導(dǎo)則》結(jié)合我國兒童的生理特點(diǎn)，明確了針對兒童化妝品安全評(píng)估的技術(shù)要求[19]，具體包括：1)在危害識(shí)別、暴露量計(jì)算等方面，應(yīng)考慮兒童具有皮膚屏障、發(fā)育功能不全等生理特點(diǎn)，需進(jìn)行單獨(dú)評(píng)審；2)化妝品企業(yè)需明確兒童化妝品配方設(shè)計(jì)的原則，并對配方使用原料的必要性進(jìn)行說明；3)具有長期安全使用歷史的原料是兒童化妝品的首選，非必要情況一般不允許使用特殊化妝品原料及納米技術(shù)等新技術(shù)制備的原料，若必須使用時(shí)，需說明原因，并進(jìn)行安全評(píng)估. 與此同時(shí)，2021年6月18日，國家藥品監(jiān)督管理局公布了《兒童化妝品監(jiān)督管理規(guī)定(征求意見稿)》[20]，這是我國出臺(tái)的第一部專門針對兒童化妝品的法規(guī). 該法規(guī)全方位地規(guī)范了兒童化妝品市場，包括生產(chǎn)經(jīng)營活動(dòng)、監(jiān)督管理等方面，進(jìn)一步加強(qiáng)了對兒童化妝品的監(jiān)管力度，切實(shí)保障兒童健康.

1.5 簡化系列產(chǎn)品的評(píng)估要求，更好地釋放企業(yè)創(chuàng)新活力

針對目前市場上多色號(hào)、多香型等系列化妝品產(chǎn)品，《技術(shù)導(dǎo)則》規(guī)定在安全評(píng)估時(shí)可只對產(chǎn)品基礎(chǔ)配方中的調(diào)整組分進(jìn)行評(píng)估，以確保產(chǎn)品安全(其他情況詳見表1). 這一舉措，在嚴(yán)格把控產(chǎn)品質(zhì)量安全的同時(shí)，減少了評(píng)估工作量，提高了對系列配方產(chǎn)品的安全評(píng)估效率，從而減輕了企業(yè)負(fù)擔(dān)，釋放了企業(yè)研發(fā)系列美妝產(chǎn)品的創(chuàng)新活力.

綜上所述，《技術(shù)導(dǎo)則》實(shí)現(xiàn)了將化妝品安全監(jiān)管中的問題與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的有機(jī)結(jié)合.首先，將規(guī)范安全評(píng)估人員、補(bǔ)充風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序等舉措作為切入點(diǎn)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了化妝品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作的專業(yè)性和真實(shí)性；其次，從化妝品原料的安全性入手，通過構(gòu)建與新《條例》相配套的評(píng)估體系，補(bǔ)充原料安全評(píng)估的不足之處(如復(fù)雜原料、兒童化妝品原料的使用)，從根本上對化妝品的安全性進(jìn)行嚴(yán)格把控；最后，對兒童化妝品安全評(píng)估進(jìn)行補(bǔ)充，并對系列配方安全評(píng)估進(jìn)行簡化，考慮了化妝品應(yīng)用的敏感人群及其使用產(chǎn)品暴露評(píng)估的特殊性，多方位、深層次地完善了我國現(xiàn)有化妝品的安全評(píng)估體系.

2 《技術(shù)導(dǎo)則》的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基本原則

化妝品安全評(píng)估的宗旨是確?；瘖y品原料及其最終產(chǎn)品在正常和可預(yù)見條件下使用時(shí)是安全的. 化妝品的定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括危害識(shí)別、劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)估、暴露評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)特征描述4個(gè)步驟[21]. 目前，化妝品安全評(píng)估的對象包括化妝品原料(存在閾值)、致癌物(無閾值)和皮膚致敏物(在誘導(dǎo)接觸階段有閾值)[2]. 下面就《技術(shù)導(dǎo)則》對這三類物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基本原則(見表2)及與歐盟評(píng)估程序的異同之處進(jìn)行闡述.

表2 《技術(shù)導(dǎo)則》對化妝品原料、致癌物和皮膚致敏物的評(píng)估原則Table 2 Evaluation principles of cosmetic ingredients, carcinogens and skin allergens of Technical Guidelines for Cosmetic Safety Assessment

2.1 化妝品原料

2.2 致癌物

對于原料和(或)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)的無閾值致癌效應(yīng)，首先通過T25、BMD等來進(jìn)行劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)估，然后通過計(jì)算LCR描述風(fēng)險(xiǎn)特征[22].

致癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方法與歐盟《化學(xué)品的注冊、評(píng)估、授權(quán)和限制》采用的方法基本一致，其區(qū)別在于我國與歐盟對LCR的風(fēng)險(xiǎn)閾值設(shè)定有所不同[23]. 《技術(shù)導(dǎo)則》規(guī)定，如果該原料或風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)的LCR<10-5，則認(rèn)為其引起癌癥的風(fēng)險(xiǎn)性較低，可以安全使用. 而歐盟法規(guī)規(guī)定，一般人群的“指示性可耐受癌癥風(fēng)險(xiǎn)水平”為10-6，對于致癌物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估執(zhí)行了更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)[24]. 此外，歐美等國家使用BMD10作為基準(zhǔn)劑量下限，并建議使用接觸限度的參數(shù)來評(píng)估致癌風(fēng)險(xiǎn)，但《技術(shù)導(dǎo)則》中并未對此進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定[25].

2.3 皮膚致敏物

對于存在致敏風(fēng)險(xiǎn)的原料和(或)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)，可通過NESIL進(jìn)行劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)估. 《技術(shù)導(dǎo)則》中將AEL與全身暴露量(SED)進(jìn)行比較，當(dāng)SED>AEL時(shí)，認(rèn)為存在致敏風(fēng)險(xiǎn)[26]. 而歐盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)(SCCS)的《化妝品原料安全評(píng)估指南》(第11版)則將AEL與消費(fèi)者實(shí)際暴露水平(CEL)進(jìn)行比較，主要應(yīng)用于香精香料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[27-28]. 經(jīng)過多年積累，歐盟通過全面了解消費(fèi)者的暴露方式、暴露水平、暴露時(shí)間等因素已掌握了CEL，而我國尚未構(gòu)建相關(guān)暴露水平數(shù)據(jù)庫[29]. 此外，下一代風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法(NGRA)也被SCCS推薦用于皮膚致敏安全性評(píng)估框架[30]，有望對我國的化妝品致敏風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作提供新的方法學(xué)參考. 另外，皮膚致敏風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果的成功與否取決于上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測結(jié)果，即產(chǎn)品上市后并不意味著監(jiān)管部門和企業(yè)就可以一勞永逸，因此,對產(chǎn)品上市后進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測尤為重要[31].

總之，我國化妝品安全評(píng)估的基本步驟和原則與歐盟等較早制定化妝品安全評(píng)估相關(guān)法規(guī)的國家和地區(qū)基本一致，體現(xiàn)了法規(guī)的國際性，但在建立我國自有的暴露模型、發(fā)展化妝品安全評(píng)估新技術(shù)，尤其是非動(dòng)物測試替代方法和整合測試策略(IATA)，以及完善產(chǎn)品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測體系等方面仍存在一定差距.

3 結(jié)語與展望

《技術(shù)導(dǎo)則》是新《條例》在化妝品安全評(píng)估方面重要的二級(jí)法規(guī)，也是我國目前為止唯一頒布施行的安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)法規(guī). 《技術(shù)導(dǎo)則》的推行與實(shí)施將對化妝品相關(guān)監(jiān)管部門、行業(yè)和企業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響：1)對于化妝品監(jiān)管部門，安全評(píng)估體系與制度的完善將減輕監(jiān)管部門壓力，提升監(jiān)管效率，實(shí)現(xiàn)真正意義上的簡政放權(quán)；2)對于化妝品行業(yè)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估細(xì)則的補(bǔ)充和安全評(píng)估體系的完善將規(guī)范行業(yè)秩序，提高化妝品從業(yè)人員對化妝品安全評(píng)估工作的重視度和專業(yè)性，提升行業(yè)的整體技術(shù)水平；3)對于化妝品企業(yè)，評(píng)估方法的優(yōu)化及系列配方產(chǎn)品的安全評(píng)估簡化將提升產(chǎn)品安全評(píng)估效率，簡化企業(yè)的安全評(píng)估流程，激發(fā)企業(yè)的創(chuàng)新熱情.

針對我國目前化妝品市場的質(zhì)量安全問題，《技術(shù)導(dǎo)則》等系列化妝品安全評(píng)估相關(guān)法規(guī)提出了解決方案和技術(shù)支持，這些法規(guī)的頒布奠定了凈化化妝品市場安全環(huán)境、維護(hù)消費(fèi)者權(quán)益的重要法律基礎(chǔ). 建議化妝品企業(yè)可以從以下幾個(gè)方面積極應(yīng)對：1)關(guān)注政府的信息發(fā)布和政策解讀，培養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估人員，提高風(fēng)險(xiǎn)管理能力；2)建立完善企業(yè)產(chǎn)品和原料的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，積極學(xué)習(xí)新方法(如TTC、分組/交叉參照)，并將其應(yīng)用于復(fù)雜天然原料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；3)通過借鑒歐盟化妝品新原料和新技術(shù)產(chǎn)品安全性評(píng)估的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，如納米材料毒性、內(nèi)分泌干擾毒性、兒童化妝品風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算等，進(jìn)一步完善我國化妝品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系.