盧晨瑛 吳進(jìn)蘭 吳明江 佟海濱

代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)是以肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)為主要特征的臨床綜合征，已成為全球性的公共健康問題。當(dāng)前針對MetS的治療手段主要集中在通過熱量限制和加強(qiáng)運(yùn)動以減輕體質(zhì)量，或通過藥物干預(yù)改善血脂異常、高血壓和高血糖癥，但療效均不甚理想。MetS的病因機(jī)制與能量代謝失衡密切相關(guān)，而能量代謝受到自噬的嚴(yán)格調(diào)控，體內(nèi)自噬穩(wěn)態(tài)的缺陷與代謝異常關(guān)系密切。因此，自噬在MetS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文討論了因營養(yǎng)狀況改變而發(fā)生的自噬，以及自噬如何影響肥胖和MetS的發(fā)生發(fā)展，并探討通過調(diào)節(jié)自噬重塑能量代謝穩(wěn)態(tài)對MetS治療的潛力。

1 MetS

MetS是一類復(fù)雜的疾病簇，主要包括血脂異常、高血壓、葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)、高尿酸等。1998年，世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)首次明確定義IR為MetS的病理核心。對MetS的診斷標(biāo)準(zhǔn)除了IR外，還必須同時(shí)滿足兩個(gè)及以上附加診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括肥胖、血糖血脂異常、高血壓和微量白蛋白尿。美國國家膽固醇教育計(jì)劃(national cholesterol education program，NCEP)成人治療指南第三版(adult treatment panel III，ATP III)對MetS的定義進(jìn)行了修訂，認(rèn)為如果滿足以下五個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的三個(gè)及以上，則可診斷為MetS：①男性腰圍超過40英寸，女性超過35英寸；②血壓超過130/85 mmHg (1 mmHg≈0.133 kPa)；③空腹三酰甘油(triglyceride，TG)水平超過150 mg/dL；④空腹高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平低于40 mg/dL(男性)或50 mg/dL(女性)；⑤空腹血糖超過100 mg/dL。目前，NCEP ATP III對MetS的定義仍是臨床使用最廣泛的標(biāo)準(zhǔn)之一。

胰島素是由胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的一種代謝激素，通過對高血糖的響應(yīng)刺激組織對葡萄糖的攝取和利用。在骨骼肌和脂肪組織中，胰島素通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporters 4，GLUT4)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)細(xì)胞對葡萄糖的吸收。在肝臟中，胰島素刺激葡萄糖合成糖原，并抑制糖原分解和肝糖異生，防止葡萄糖釋放入血。在脂肪組織中，胰島素抑制脂肪分解，并刺激葡萄糖吸收。胰島素通過上述生理功能降低了體循環(huán)中的葡萄糖水平，并增加了葡萄糖向糖原或脂肪的轉(zhuǎn)化。而在IR狀態(tài)下，脂肪、肌肉和肝細(xì)胞等對胰島素的敏感性降低，對葡萄糖攝取利用的生理效應(yīng)顯著下降，循環(huán)葡萄糖水平居高不下，最終導(dǎo)致MetS的發(fā)生。

雖然并非所有超重或肥胖人群都會發(fā)生代謝性疾病，如高血壓、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等，但超重或肥胖人群都存在不同程度的IR。中心性肥胖，也稱為腹型肥胖，是以腹部脂肪堆積為特征的一種肥胖類型，它被認(rèn)為是IR發(fā)生的早期階段，因?yàn)閮?nèi)臟脂肪組織會分泌多種脂肪細(xì)胞因子，例如抵抗素、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNFα)和白細(xì)胞介素-6(interleukin，IL-6)等，這些脂肪細(xì)胞因子可以鈍化胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)IR的發(fā)生。脂聯(lián)素是一種重要的脂肪細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸的氧化，可防止2型糖尿病、高血壓、炎癥和動脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生，但在內(nèi)臟脂肪堆積的個(gè)體中，其含量顯著降低，這可能與MetS的發(fā)生有關(guān)。新近研究發(fā)現(xiàn)，脂肪來源的內(nèi)脂素、內(nèi)肽酶、成纖維細(xì)胞生長因子等，也可作為糖脂代謝的重要調(diào)節(jié)因子，它們在MetS發(fā)病中的作用也在進(jìn)一步研究中。

2 自噬

自噬是真核生物中一種由液泡或溶酶體介導(dǎo)的，對細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行周轉(zhuǎn)的重要代謝過程，該過程中一些損壞的蛋白或細(xì)胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，送入溶酶體(動物)或液泡(酵母和植物)中進(jìn)行降解并得以循環(huán)利用。在自噬過程中，選擇性自噬接頭蛋白(sequestosome 1/p62)選擇性地靶向特定的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，從而達(dá)到分選的目的。線粒體自噬是特異性自噬的一個(gè)例子，對心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持尤為重要。在這個(gè)過程中，缺陷或受損的線粒體通過Pink1-Parkin信號或其他線粒體吞噬受體啟動選擇性自噬識別，隨后被酸性溶酶體水解酶降解。

自噬受到多種信號分子的調(diào)節(jié)，AMP活化激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是最為重要的兩個(gè)。AMPK是高度保守的能量感受器, 對腺苷一磷酸(adenosine monophosphate，AMP)或腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)∶腺苷三磷酸(Adenosine triphosphate，ATP)比值的改變非常敏感, 在能量匱乏等代謝應(yīng)激狀態(tài)下, AMP或ADP∶ATP 比值的升高會導(dǎo)致AMPK激活，從而促進(jìn)自噬的啟動。mTOR是營養(yǎng)傳感器和自噬負(fù)調(diào)節(jié)因子，在正常生理狀態(tài)下，mTOR可抑制細(xì)胞自噬；而當(dāng)饑餓、營養(yǎng)匱乏以及受到壓力刺激等應(yīng)激狀態(tài)下，mTOR則通過mTOR/Atg1/Atg13信號通路啟動自噬。

3 MetS與自噬的關(guān)系

3.1 肥胖與自噬 自噬對機(jī)體營養(yǎng)狀況的變化極為敏感，尤其是對高脂或高熱量的飲食攝入，自噬的改變可能通過干擾內(nèi)分泌調(diào)控機(jī)制引發(fā)代謝失調(diào)。在包括肥胖和糖尿病在內(nèi)的代謝性疾病中，自噬的增強(qiáng)或抑制均有可能發(fā)生，這歸因于遺傳背景和表觀遺傳，以及環(huán)境和能量失衡等因素。血脂異常、高血壓和高血糖是肥胖的3個(gè)主要危險(xiǎn)因素，是造成肥胖患者自噬活性改變的主要原因。同樣，自噬活性的改變，特別是自噬水平的降低，也會促進(jìn)肥胖和代謝失調(diào)的發(fā)生。自噬相關(guān)蛋白beclin 2、自噬相關(guān)基因7(autophagy-related gene 7，

Atg

7)、溶酶體跨膜蛋白2(lysosomal membrane protein 2，LAMP2)、轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factors EB，TFEB)和自噬相關(guān)因子(Bax-interacting factor 1，

Bif

-1)基因的全身性或組織特異性缺失的小鼠極易出現(xiàn)肥胖表型。例如，肝臟中特異性敲除自噬基因

Atg

7和

Tfeb

可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)肝脂肪變性和體質(zhì)量增加，而過表達(dá)

Atg

7和

Tfeb

則可防止體質(zhì)量增加和MetS。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)自噬與肥胖關(guān)系密切，例如抑制亞型神經(jīng)元的自噬會刺激食欲，促進(jìn)肥胖的發(fā)展。上述研究表明，自噬在調(diào)節(jié)脂質(zhì)的降解以及肥胖的發(fā)生中起到關(guān)鍵性作用，自噬功能不足可能是肥胖發(fā)生的原因之一。

表觀遺傳也參與了營養(yǎng)不足或營養(yǎng)過剩狀況下的自噬調(diào)節(jié)。近期相關(guān)研究表明，共激活因子相關(guān)的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1(coactivator-associated arginine methyltransferase1，CARM1)介導(dǎo)組蛋白精氨酸殘基的甲基化在自噬中起至關(guān)重要的作用，可以在饑餓期間激活自噬。盡管有充分的證據(jù)表明肥胖的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中存在表觀遺傳修飾變化，但應(yīng)對營養(yǎng)條件的劇烈變化，表觀遺傳機(jī)制如何調(diào)節(jié)自噬反應(yīng)仍不清楚。

3.2 IR與自噬 在胰腺β細(xì)胞中，溶酶體通過吞噬作用降解分泌顆粒從而調(diào)節(jié)胰島素水平，該吞噬作用是依賴于葡萄糖水平的一種獨(dú)特自噬形式。在低葡萄糖濃度下，通過增加β細(xì)胞溶酶體的吞噬作用降低體內(nèi)胰島素水平。反之，抑制該吞噬作用會提升體內(nèi)胰島素水平。然而，饑餓可以誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞自噬，增強(qiáng)營養(yǎng)物質(zhì)的分解代謝，進(jìn)而促進(jìn)了胰島素的分泌，這對于維持全身能量平衡和血糖穩(wěn)態(tài)是不利的。饑餓誘導(dǎo)的新生顆粒降解(starvation-induced nascent granule degradation，SINGD)、溶酶體降解和高爾基膜相關(guān)降解(Goerki membrane degradation，GOMED)被認(rèn)為是在禁食期間維持低胰島素水平的重要調(diào)控手段，這表明高度可控的、可自我調(diào)節(jié)的降解機(jī)制可以讓機(jī)體更好的適應(yīng)營養(yǎng)狀態(tài)的變化。胰島素的生理功能受到氧化應(yīng)激、脂質(zhì)堆積、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體損傷等病理因素的負(fù)調(diào)控，所有這些因素都會干擾自噬穩(wěn)態(tài)。如前所述，營養(yǎng)狀態(tài)的變化也會影響自噬，在營養(yǎng)缺乏時(shí)，由于胰高血糖素的釋放會提升自噬水平；而在營養(yǎng)過剩時(shí)，自噬水平會下降。高胰島素水平會損害自噬，而抑制自噬也會干擾胰島素代謝信號，表明自噬與胰島素水平高低存在相互調(diào)控關(guān)系。此外，高胰島素血癥、高脂膳食誘導(dǎo)和

ob

/

ob

小鼠(瘦素缺陷型小鼠)模型中，均出現(xiàn)肝臟自噬標(biāo)志物微管相關(guān)蛋白輕鏈3II(microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3II)下調(diào)和p62上調(diào)的表型，提示肝臟自噬受損。胰島素代謝信號紊亂與自噬水平降低有關(guān)，而過表達(dá)

Atg

7可有效恢復(fù)胰島素調(diào)控功能。

3.3 糖尿病與自噬 高血糖是糖尿病最核心的病理特征。在營養(yǎng)過剩狀態(tài)下，血糖水平升高會激活胰島素樣生長因子-1受體(insulin-like growth factors-1 receptor，IGF-1R)信號通路，促進(jìn)磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)的膜移位并激活A(yù)kt/PKB，活化的Akt/PKB能夠磷酸化結(jié)節(jié)性硬化蛋白(tuberous sclerosis complex 2，TSC2)，從而阻止 TSC復(fù)合物的形成，進(jìn)而激活mTOR。在葡萄糖剝奪時(shí)，ATP水平降低會促進(jìn)AMP的積累和AMPK的激活，AMPK可以通過刺激TSC1-TSC2復(fù)合物來抑制mTORC1，也可以直接通過活化自噬激活激酶1(Unc-51 Like autophagy activating kinase 1，ULK1)復(fù)合物來激活自噬。無論是1型糖尿病還是2型糖尿病，持續(xù)性高血糖都會造成線粒體功能受損和活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平升高。長期高脂飲食(high fat diet，HFD)攝入能夠抑制胰腺β細(xì)胞自噬，造成胰島素分泌減少、血糖升高。此外，自噬缺陷型小鼠飼喂HFD更容易出現(xiàn)糖尿病癥狀，并伴有線粒體損傷和胰腺β細(xì)胞功能缺失。

3.4 高血脂與自噬 脂肪細(xì)胞脂解增加以及IR均會導(dǎo)致血脂水平升高，并可能通過阻斷自噬體的融合、溶酶體酸化和抑制水解酶活性來抑制自噬。有研究發(fā)現(xiàn)，在飼喂HFD的肥胖小鼠模型中，血脂升高會抑制自噬體-溶酶體的融合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca調(diào)節(jié)異常、線粒體損傷和細(xì)胞凋亡。細(xì)胞內(nèi)脂肪酸衍生物，例如神經(jīng)酰胺、二?；视秃椭觉；o酶A也會損害自噬穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致IR和脂肪性肝炎的發(fā)生、發(fā)展。敲除蛋白-酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase-1B，PTP1B)可通過恢復(fù)心肌細(xì)胞自噬功能，減弱HFD對小鼠心臟的有害影響，該過程依賴AMPK。盡管單純抑制自噬功能并不足以導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積和脂肪變性，但是結(jié)合其他因素，例如長期高脂飲食或存在易患肥胖的基因突變，則會減少脂質(zhì)代謝并促進(jìn)脂質(zhì)積累。

綜上所述，熱量攝入失衡和體育活動減少是造成自噬改變(抑制或增強(qiáng))和全身性代謝受損的潛在因素。盡管目前已發(fā)現(xiàn)多種靶向調(diào)節(jié)自噬的化合物有望用于MetS的治療，但相關(guān)臨床研究尚無突破性進(jìn)展，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，要能夠精準(zhǔn)地量化人體自噬水平，而目前的研究尚多來自動物實(shí)驗(yàn)。其次，MetS是一種復(fù)雜的疾病，涉及胰島素敏感性、葡萄糖和/或脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和線粒體功能等多種代謝紊亂，病理成因復(fù)雜。由于這些代謝信號傳導(dǎo)級聯(lián)具有組織特異性，因此在整體水平上抑制或激活自噬，或在不當(dāng)時(shí)間點(diǎn)的局部調(diào)節(jié)，均可能導(dǎo)致代謝狀況惡化。再次，許多自噬“靶向”藥物并不直接或特異性地調(diào)節(jié)自噬，而是影響自噬的上游途徑，可能會帶來不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。最后，自噬在某些代謝性疾病中是否受損或被激活仍存在爭議，而某些干預(yù)措施是否依賴自噬途徑仍不明確?？傊?，使用自噬藥物進(jìn)行干預(yù)是非常有前景的MetS新型治療策略，進(jìn)一步的研究應(yīng)集中于更好地了解自噬在MetS發(fā)生、發(fā)展中的作用，并由此開發(fā)特異性的自噬藥物。