戴鐘銓李瑩輝楊 超張洪玉吳 峰王海龍王林杰

(中國航天員科研訓(xùn)練中心航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國家重點實驗室，北京 100094)

1 引言

對載人深空探測而言，為提供生命保障，對推進(jìn)力和燃料需求必然增加。因此，在保持乘組安全健康和工作效率前提下，需降低航天員的代謝消耗，使生命保障系統(tǒng)載荷最小化。

低代謝是指機(jī)體代謝率降至基礎(chǔ)代謝率以下，進(jìn)而降低能量和物質(zhì)消耗，減緩或預(yù)防某些航天醫(yī)學(xué)問題的發(fā)生。長期載人飛行途中讓航天員大部分非工作時間處于低代謝狀態(tài)，可極大降低飛行載荷、減緩航天員心理壓力和人際關(guān)系矛盾。

1960年，Hock提出休眠低代謝在星際航行中的潛在應(yīng)用。1968年公映的科幻電影《2001太空漫游》對未來星際飛行做出了最為大膽的設(shè)想和呈現(xiàn)——讓航天員處于休眠狀態(tài)。2004年，ESA提出航天員以模擬動物休眠狀態(tài)進(jìn)行星際飛行的設(shè)想，并制定了動物休眠生理研究計劃。2013年，ESA未來科技咨詢小組(FTAP)確認(rèn)蟄眠和休眠通用技術(shù)在載人深空探索中應(yīng)用潛能。2013年，NASA資助SpaceWorks公司“讓航天員處于麻痹狀態(tài)(Torpor)完成火星之旅”項目，探索讓漫長火星旅行的航天員進(jìn)入亞低溫休眠狀態(tài)的可行性；在完成二期醫(yī)學(xué)評估、營養(yǎng)水分供應(yīng)等5個方面的研究內(nèi)容后，推薦采用10～14天麻醉狀態(tài)以及2～3天恢復(fù)期的周期性亞低溫休眠方案。此外，NASA也在不同研究計劃中布局基于代謝控制的空間飛行環(huán)境適應(yīng)性研究。2018年，中國載人航天工程啟動了空間飛行低代謝調(diào)節(jié)技術(shù)概念研究，旨在探尋適用空間環(huán)境的低代謝調(diào)節(jié)技術(shù)及其可行性。2019年，ESA系統(tǒng)評估休眠給火星任務(wù)帶來的優(yōu)勢后，認(rèn)為未來20年內(nèi)人類可實現(xiàn)休眠方式登陸火星。

本文對休眠和禁食低代謝調(diào)節(jié)技術(shù)的特點、優(yōu)勢、局限性及其在未來深空探測方面的應(yīng)用可行性和模式等方面進(jìn)行綜述。

2 休眠生理機(jī)制和模式

2.1 哺乳動物休眠的基本特征

休眠是動物為了擺脫寒冷(高溫)和食物匱乏等惡劣環(huán)境而進(jìn)化形成的適應(yīng)性生理現(xiàn)象，其主要特征是極低的代謝消耗，且在長期休眠期間幾乎不發(fā)生骨丟失和肌萎縮。休眠時體溫在-3～30℃之間，代謝率平均減少為基礎(chǔ)代謝率的5.1%左右，可節(jié)省90%能量。在持續(xù)3～7個月的休眠期，熊依然能保持幾乎正常體溫(31～35℃)，但其代謝率降低到活動狀態(tài)的50%～60%，心率從40次/min降低到10次/min，且對環(huán)境危險因素敏感。

動物休眠期由多個入眠-深眠-覺醒交替進(jìn)行的休眠陣組成，休眠陣持續(xù)時間平均為355.3小時。在休眠前肥育期動物主動儲存了相當(dāng)于體重30%～50%的脂肪，為休眠期間供給能量并起保溫作用。在入眠過程中，心率持續(xù)下降伴隨著血管收縮、呼吸率和氧氣消耗顯著下降、產(chǎn)熱減少及體溫下降。在持續(xù)數(shù)小時到數(shù)周的深眠階段，所有生理特征都保持極低代謝穩(wěn)態(tài)。在極短的覺醒期，因要維持較高體溫，而消耗大量能量。據(jù)研究，休眠期間大約70%～80%的能量消耗發(fā)生在覺醒期。休眠動物的代謝抑制、能量消耗及休眠陣持續(xù)時間等可為載人星際航行的低代謝調(diào)節(jié)模式提供重要參考。

2.2 靈長類休眠的生理和遺傳基礎(chǔ)

動物休眠行為是由遺傳基因控制的。比較基因組學(xué)研究證實休眠基因普遍存在，只是在進(jìn)化過程中其調(diào)控機(jī)制在非休眠動物中失效了。最新研究發(fā)現(xiàn)生長在馬達(dá)加斯加島的3種狐猴具有休眠習(xí)性。脂尾鼠狐猴可進(jìn)行長達(dá)7個月之久的休眠，且休眠期間心率從正常180次/min降低到4次/min，呼吸極為緩慢；倭蜂猴(Nycticebus pygmaeus)會有長達(dá)63 h的休眠。這是在遺傳物質(zhì)上最接近人類的休眠動物，為理解人體具有誘導(dǎo)休眠狀態(tài)的潛力提供了重要信息。

2.3 人體類休眠狀態(tài)的現(xiàn)實特例

在某些特殊條件下，人類可以進(jìn)入類休眠低代謝狀態(tài)。2006年10月，日本旅游者M(jìn)itsutakaUchikoshi從深陷雪山類休眠狀態(tài)(體溫降到22℃、心跳和呼吸幾乎停頓)22天后，成功蘇醒且恢復(fù)健康。1999年5月，挪威滑雪者Anna Bagenholm被困于冰水中80分鐘，從核心體溫只有14.4℃其狀態(tài)中得以挽救，并返回工作崗位。加拿大13個月大的Erica從體溫只有16℃的臨床死亡狀態(tài)中蘇醒且未發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷。這些超越人類極限、進(jìn)入類休眠狀態(tài)并存活下來的例子說明誘導(dǎo)人進(jìn)入休眠樣低代謝狀態(tài)是可行的，但尚需挖掘出誘導(dǎo)機(jī)體進(jìn)入休眠狀態(tài)的生理機(jī)制和關(guān)鍵分子。

自2005年起，采用全身性代謝抑制劑(HS、5-AMP)、中樞神經(jīng)受體拮抗劑(muscimol、N6 cyclohexyl adenosine)誘導(dǎo)大鼠等非休眠動物出現(xiàn)類似天然休眠狀態(tài)的特征。2020年5月，《自然》發(fā)文在小鼠大腦中找到一群對體溫控制起關(guān)鍵作用神經(jīng)細(xì)胞，人為激活這些神經(jīng)細(xì)胞可觸發(fā)小鼠體溫和能量消耗大大降低，進(jìn)入類似休眠的狀態(tài)。這些研究證實中樞神經(jīng)系統(tǒng)在誘導(dǎo)休眠過程中的作用，人工誘發(fā)自然休眠狀態(tài)是人類空間應(yīng)用的最理想狀態(tài)。

2.4 基于休眠原理的亞低溫療法

在臨床上有休眠療法之稱的亞低溫治療是一種以藥物或物理方法使患者體溫處于可控性的亞低溫狀態(tài)(29～35℃)，降低機(jī)體代謝和耗氧量，達(dá)到治療或減緩疾病的目的。自1941年首次應(yīng)用低溫治療顱腦損傷起，治療性亞低溫技術(shù)已在重度顱腦損傷、新生兒缺血缺氧性腦病、心跳驟停等急診治療上得到應(yīng)用。由于體溫低于28℃時，常伴有誘發(fā)心率失常、凝血機(jī)制障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，而中度亞低溫(32～35℃)治療3～14天就可以顯著改善急性腦損傷病人的效果。NASA正在資助將該技術(shù)用于火星探索之旅的航天員低代謝狀態(tài)誘導(dǎo)和維持的研究。降低人體體溫和新陳代謝是可行，但該方法主要用于短期特殊病人的治療，不以長期低代謝狀態(tài)維持為目標(biāo)，但可為載人航天應(yīng)用提供借鑒。

3 長期禁食模式

3.1 禁食的概念和模式

禁食通常是指有意識地在12 h到3周時間內(nèi)不攝入或攝入極少量食物的飲食模式。在主動性禁食模式下，身體不斷進(jìn)行生理調(diào)整以使機(jī)體對能量需求降到最低，同時系統(tǒng)性更新能量儲備和衰老組分，達(dá)到新穩(wěn)態(tài)。據(jù)推算，健康人在非苛刻條件和情緒壓力下可禁食生活50～75 d。饑餓經(jīng)常是由于多種疾病和特殊環(huán)境狀況被動性引起營養(yǎng)不良的極端形式。Biosphere-2實驗研究表明，人可在長期有限能量供應(yīng)條件下維持健康生存，說明合理的禁食模式可實現(xiàn)低代謝狀態(tài)，降低食物消耗。

根據(jù)禁食程度可分為輕斷食、卡路里限制飲食和完全禁食等模式。輕斷食就是在禁食期間可以進(jìn)食極低能量(25%～30%)的果蔬菜汁；卡路里限制飲食一般指長期將能量攝入控制在50%～70%的飲食模式；完全禁食是除了飲水外完全禁食一切食物。按照禁食時間大致可以分為限制進(jìn)食時間、間歇性禁食和長期禁食。限制進(jìn)食時間通常采用16/8或20/4(禁食時間/進(jìn)食時間窗口)模式；各種間歇性禁食主要包括隔日禁食、5＋2等模式，主要區(qū)別在于禁食時間、模式和間隔時間；長期禁食通常是指連續(xù)完全禁食超過3天的飲食模式。

3.2 長期禁食低代謝狀態(tài)

機(jī)體每日總能量消耗(TEE)包括靜息能量消耗(REE)、食物產(chǎn)熱效應(yīng)(TEF)和活動能量消耗(AEE)。REE約占TEE的2/3，主要用于維持體溫、修復(fù)內(nèi)臟器官、支持心臟功能和呼吸等；TEF是食物攝入引起的強(qiáng)制性能量消耗，占5%～10%左右，與膳食大小、組成有關(guān)；AEE約占TEE的30%～40%，用于各項機(jī)械性活動。長期禁食可降低機(jī)體總能量代謝消耗，短期禁食(小于3 d)和間歇性禁食對REE的影響尚沒有定論。齋月禁食期間和短期禁食導(dǎo)致REE下降，但TEE方面還存在爭議，也有研究顯示48 h禁食導(dǎo)致健康志愿者基礎(chǔ)代謝率平均升高3.6%。Zauner等研究表明，禁食早期由于去甲腎上腺素升高導(dǎo)致REE升高，但禁食4 d時REE開始下降，這與早期耗能的糖異生作用升高相關(guān)。前期開展的10 d完全禁食人體實驗結(jié)果表明，禁食前3 d，REE升高，隨后REE下降8.2%～37%，且代謝調(diào)控激素三碘甲狀腺原氨酸T3和游離三碘甲狀腺原氨酸FT3均顯著下降。

4 機(jī)體低代謝調(diào)控

4.1 休眠低代謝與航天醫(yī)學(xué)問題

4.1.1 休眠對骨骼肌肉系統(tǒng)的保護(hù)作用

休眠動物在歷經(jīng)數(shù)月休眠期后，骨骼和肌肉仍能保持較完整的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能，并在覺醒后能快速恢復(fù)活動能力。熊、土撥鼠等動物在長達(dá)5～7個月休眠后骨骼幾何結(jié)構(gòu)、礦物質(zhì)密度和骨強(qiáng)度都沒有發(fā)生顯著變化，只有部分小型動物發(fā)生顯微結(jié)構(gòu)變化，但不影響其覺醒后的快速活動能力。休眠期間熊的骨轉(zhuǎn)換率下降，可節(jié)省能量。骨骼肌的收縮功能得以完好保留，包括肌肉強(qiáng)度(相對于休眠前只下降12.6%)、收縮時間(下降2.2%)、松弛時間(下降1%)等。肌纖維橫截面積未發(fā)生明顯變化，慢肌纖維比例有不同程度增加，且骨骼肌質(zhì)量降低程度遠(yuǎn)低于常規(guī)廢用性所致的損失程度。休眠過程中尿素回收機(jī)制還可避免肌肉蛋白損失。這種保護(hù)機(jī)制對長期空間飛行導(dǎo)致的骨丟失、肌萎縮的對抗防護(hù)具有重要的指導(dǎo)作用。

4.1.2 休眠對心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的保護(hù)作用

在休眠期間，動物呼吸和心跳頻率顯著下降，但心肌沒有發(fā)生結(jié)構(gòu)性和功能性萎縮，還能保證心、腦等重要器官的血液供應(yīng)。休眠動物的心血管系統(tǒng)具有耐低體溫、抗心律失常、耐缺氧等特點，能防止因血粘滯度大引起的腦血栓和心肌梗塞的發(fā)生。人和多數(shù)恒溫哺乳動物保持心臟節(jié)律性搏動的最低溫度在15～20℃；休眠哺乳動物心臟在接近0℃時仍能收縮，心率、血壓和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境得以維持，而非休眠動物在體溫降至低于20℃時，就會出現(xiàn)心室功能障礙和心律不齊。低溫時心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度暫時性升高，增加收縮力量，是心率降低的代償性反應(yīng)。冷誘導(dǎo)蛋白CIRBP和RBM3表達(dá)增加可能有助于維持肌肉質(zhì)量并減輕冬眠期間的氧化應(yīng)激。人類期待將休眠心臟概念和技術(shù)用于未來缺血性心臟疾病的臨床應(yīng)用，這也是未來對抗空間飛行心臟萎縮的重要策略之一。

4.1.3 休眠的抗輻射效應(yīng)

在星際航行中，宇宙輻射是無法回避的問題。在長達(dá)數(shù)年深空探測飛行任務(wù)期可持續(xù)積累超過1 Sv。休眠能提高致死劑量照射地松鼠的存活率。休眠期間動物細(xì)胞抗輻射應(yīng)激能力顯著高于非休眠動物，全身性的低體溫和代謝抑制可能是輻射保護(hù)作用，低體溫導(dǎo)致的雙鏈斷裂修復(fù)活性減弱，并沒有對細(xì)胞生存產(chǎn)生顯著負(fù)面效應(yīng)。在致死和非致死輻射劑量照射后，輕微冷刺激都能對造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞起到保護(hù)作用，但目前還缺乏對抗輻射效應(yīng)的量化評估手段。最近有研究發(fā)現(xiàn)，代謝減緩可減少果蠅的基因突變，甚至可完全繞過致死突變的不利影響。人工休眠或許是長期深空探測輻射保護(hù)的有效策略。

4.2 禁食低代謝與航天醫(yī)學(xué)問題

4.2.1 糖脂代謝

近60多年的空間飛行、地基實驗表明，在失重或模擬失重條件下，機(jī)體糖脂代謝表現(xiàn)出亞臨床性糖尿病變化，具體表現(xiàn)為外周胰島素抵抗、血糖升高和糖耐量異常等，主要原因是外周組織(骨骼肌等)對胰島素產(chǎn)生抵抗，而高血糖又導(dǎo)致胰島β細(xì)胞代償性分泌胰島素增加。Yang等研究表明60 d頭低位臥床模擬失重效應(yīng)導(dǎo)致糖脂代謝發(fā)生紊亂。禁食可降低血液胰島素水平，改善糖尿病人的胰島素抵抗。

4.2.2 骨骼與肌肉

有研究數(shù)據(jù)表明長期能量限制可降低骨密度，但不影響骨骼質(zhì)量。6個月間斷性禁食和能量限制不會導(dǎo)致骨密度顯著下降，而長達(dá)2年連續(xù)能量限制(減少25%)可導(dǎo)致骨密度下降。陳國強(qiáng)等研究表明條件三羥基丁酸具有促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成活性，而且能對抗尾吊導(dǎo)致的骨丟失，而禁食可顯著提升血液三羥基丁酸水平。長期禁食可導(dǎo)致分子伴侶蛋白和自噬介導(dǎo)分子表達(dá)升高，清除功能障礙蛋白質(zhì)和衰老細(xì)胞器，從而改善肌肉質(zhì)量。禁食3 d后肌肉蛋白降解系統(tǒng)沒有變化。

4.2.3 神經(jīng)免疫功能和情緒調(diào)節(jié)

飛行后核磁共振分析表明，航天員發(fā)生進(jìn)行性腦區(qū)域變化，可影響認(rèn)知和運(yùn)動能力。飛行大鼠腦組織的蛋白組學(xué)分析表明空間環(huán)境嚴(yán)重影響神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和代謝功能。禁食可改善代謝綜合征，抵消多種神經(jīng)性疾病，優(yōu)化神經(jīng)元生物能、可塑性和彈性。禁食已作為阿爾茨海默氏病等退行性神經(jīng)疾病的潛在療法。酮體對腦神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，增強(qiáng)線粒體功能，減少炎癥和凋亡因子表達(dá)。酮體組分β羥基丁酸是預(yù)防中風(fēng)和退行性神經(jīng)疾病的內(nèi)源性保護(hù)因子，具有神經(jīng)保護(hù)功能和抗炎癥效應(yīng)。長期禁食可提高中樞神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)源性阿片肽等，具有減輕焦慮、愉悅情緒和鎮(zhèn)靜作用。周期性長期禁食可預(yù)防各種免疫系統(tǒng)損傷，激活免疫系統(tǒng)。

綜上所述，長期禁食雖然會導(dǎo)致肌肉蛋白分解，但可通過控制合理的禁食時間或輔以氨基酸等補(bǔ)充避免其發(fā)生。禁食對糖脂代謝、神經(jīng)、免疫等空間飛行關(guān)注的醫(yī)學(xué)問題都有很多益處，但對骨代謝影響尚不明確。

5 低代謝調(diào)節(jié)技術(shù)存在的問題和瓶頸

5.1 休眠對記憶、免疫功能的影響尚存爭議

休眠動物經(jīng)歷了整個大腦突觸數(shù)量減少、形態(tài)及效率改變，可能會影響大腦記憶功能。地松鼠休眠后總是忘記剛剛學(xué)習(xí)的路線，歐洲黃鼠休眠后無法記起休眠前學(xué)習(xí)過的任務(wù)。但是也有研究顯示休眠期間突觸蛋白沒有發(fā)生變化，且不影響蝙蝠的記憶保留功能。最近關(guān)于敘利亞倉鼠迷宮實驗表明休眠不影響海馬記憶功能[74]。

在休眠低體溫和低代謝狀態(tài)下，先天和適應(yīng)性免疫性系統(tǒng)功能受到影響，白細(xì)胞數(shù)量減少，補(bǔ)體水平降低和對LPS響應(yīng)性減弱等，這將增加機(jī)體感染的風(fēng)險，但是低體溫下大多數(shù)病原體也處于失活狀態(tài)。最近有研究顯示，歐洲大耳蝙蝠進(jìn)化出冬眠期間應(yīng)對真菌感染免疫炎癥反應(yīng)，能維持能量節(jié)省與病原體消除之間的平衡。

雖然記憶和免疫下降問題還有待深入研究，但休眠動物已經(jīng)進(jìn)化出相應(yīng)的防護(hù)措施，即在長期休眠過程中，動物會不定期地覺醒。雖然覺醒是個高耗能過程，但休眠動物依然定期覺醒，可見其在動物休眠生存中具有重要保護(hù)作用。關(guān)于動物覺醒作用存在多種假設(shè):①避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損；②暫時性增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能；③檢查身體健康狀態(tài)；④為了性腺的發(fā)育；⑤補(bǔ)充維持機(jī)體基本功能所需的蛋白分子。

5.2 人工誘導(dǎo)休眠低代謝還需要機(jī)制上的突破

自然界動物休眠模式多種多樣，休眠期間的生理變化特征、休眠時間和時長也存在巨大差異，挖掘各種休眠動物內(nèi)在的入眠、深眠和覺醒的生理調(diào)節(jié)的共性機(jī)制，為發(fā)展人工誘導(dǎo)自然休眠狀態(tài)和空間低代謝調(diào)節(jié)技術(shù)提供科學(xué)依據(jù)。環(huán)境溫度、食物短缺和光照等外在因素導(dǎo)致生物體內(nèi)激素、生物鐘周期等內(nèi)在因素變化，促進(jìn)動物為入眠做準(zhǔn)備和進(jìn)入休眠狀態(tài)。物理散熱、化學(xué)劑誘導(dǎo)、食物和光照控制等方法可使非休眠哺乳動物進(jìn)入休眠狀態(tài)。早期研究表明，硫化氫、5-AMP及甲狀腺激素衍生物等具有誘導(dǎo)動物進(jìn)入自然休眠或類似休眠的功效。Spacework擬采用被動冷卻系統(tǒng)、代謝抑制性藥物和腺苷A1AR激動劑組合使核心體溫降到31.7～33.9℃，并維持10～14 d低代謝狀態(tài)。雖然已經(jīng)證明休眠動物血液中存在天然誘導(dǎo)休眠因子，但尚未被完全挖掘。目前，除了物理降溫的亞低溫臨床治療方案外，尚無有效的可應(yīng)用于人體的誘導(dǎo)措施和方案，還需要從系統(tǒng)生物學(xué)角度，從整體調(diào)節(jié)機(jī)制上研究動物入眠、維持、覺醒機(jī)制，為人體應(yīng)用尋找有效途徑。

休眠狀態(tài)在骨骼肌肉系統(tǒng)、心血管穩(wěn)態(tài)維護(hù)、神經(jīng)免疫功能和情緒調(diào)節(jié)、糖脂代謝穩(wěn)態(tài)等方面具有積極的保護(hù)作用，但也亟待分子機(jī)制方面的突破，以期為航天醫(yī)學(xué)問題的對抗防護(hù)措施研究提供新靶點和新策略。

6 結(jié)論

1)休眠和禁食是最具應(yīng)用潛能和可實現(xiàn)性的低代謝調(diào)節(jié)技術(shù)。它們都能有效降低新陳代謝和能量消耗，還具有對抗長期空間飛行導(dǎo)致的航天醫(yī)學(xué)問題的潛能，但依然亟待闡明休眠對生理低代謝的誘導(dǎo)、維持和保護(hù)的分子機(jī)制。

2)自然安全的休眠誘導(dǎo)理論和技術(shù)突破后，休眠可用于更長期(數(shù)月～數(shù)年)載人深空探測和星際航行任務(wù)?；谛菝哐苌膩喌蜏刂委?，尚需評估其在正常人體中應(yīng)用的安全性、代謝消耗變化以及營養(yǎng)補(bǔ)充方案。

3)短期禁食是應(yīng)對空間飛行和地外基地運(yùn)行期間食物短缺應(yīng)急情況的理想選擇；合理的間斷性禁食是現(xiàn)階段及未來可實際應(yīng)用的載人深空探測低代謝模式；輔以心理調(diào)節(jié)的禁食低代謝調(diào)節(jié)技術(shù)，雖然在誘導(dǎo)低代謝的效率等方面還有待提高，但其安全性更高，可應(yīng)用于載人空間飛行的食物短缺應(yīng)急突發(fā)狀況、月球等地外生存基地(數(shù)日～數(shù)月)，提高食物的使用效率。