李民 張喆 趙麗琴 楊大為 劉長(zhǎng)春 荊利娜 閆玉昌 常泰

肝硬化是多種急、慢性肝病發(fā)展的一個(gè)階段，失代償期可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，部分可進(jìn)展為肝癌。在CT 上明確診斷肝硬化時(shí)多已處于失代償期，常規(guī)CT 圖像主要通過(guò)肝臟形態(tài)、大小、肝葉比例、肝裂增寬等征象來(lái)診斷肝硬化，多難以顯示肝臟質(zhì)地的改變。肝臟質(zhì)地反應(yīng)了肝組織的內(nèi)部結(jié)構(gòu)成分，在肝硬化發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中，肝細(xì)胞損傷，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，門(mén)管區(qū)纖維組織增生乃至假小葉形成，肝臟質(zhì)地都會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，這些組織結(jié)構(gòu)內(nèi)部的變化，早于肝臟形態(tài)變化，并且與組織病理改變相統(tǒng)一［1］。肝硬化程度及發(fā)病時(shí)間不同，肝臟質(zhì)地改變不同，但這種改變僅少量病例可以在CT 上觀察到。目前，早期診斷肝硬化仍以有創(chuàng)性的組織穿刺活檢作為金標(biāo)準(zhǔn)［2］，存在穿刺局限性導(dǎo)致的采樣誤差。影像組學(xué)可進(jìn)一步挖掘影像圖像之外的特征，顯示肉眼不能顯示的潛在影像特征。既往研究分別應(yīng)用平掃CT 或增強(qiáng)CT 圖像研究了肝纖維化紋理特征以及建立肝硬化診斷模型［3'6］。本研究擬通過(guò)比較基于平掃與增強(qiáng)CT 圖像建立的肝硬化紋理特征模型的診斷效能，以期獲得建立模型的最佳CT 掃描時(shí)相。

資料與方法

本研究已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.一般資料

回顧性收集2015 年2 月～2021 年2 月因肝硬化就診、并應(yīng)用GE Disvovery CT 行腹部平掃加增強(qiáng)CT 掃描的患者562 例作為研究組，選取同時(shí)期行相同CT 掃描的無(wú)彌漫性肝病患者106 例作為對(duì)照組。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)如下。

研究組病例入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18 歲；符合《肝硬化診治指南》（2019）診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；臨床確診肝硬化30 d 內(nèi)行CT 平掃加增強(qiáng)檢查。研究組病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腫瘤，或肝內(nèi)多發(fā)局灶性異常密度灶（大于2 個(gè)病灶，病灶累計(jì)直徑大于2 cm）；（2）肝臟部分切除術(shù)后；（3）圖像質(zhì)量不佳。

對(duì)照組病例入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18 歲；肝臟各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常；無(wú)肝病病史；行CT 平掃及增強(qiáng)檢查。對(duì)照組病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝內(nèi)多發(fā)局灶性異常密度灶（大于2 個(gè)病灶，病灶累計(jì)直徑大于2 cm）；（2）圖像質(zhì)量不佳。

最終研究組入組100 例肝硬化患者，其中男62 例，女38 例，年齡19～79 歲，中位年齡54 歲；肝功能Child'Pugh 分級(jí)為A 級(jí)44 例，B 級(jí)38 例，C 級(jí)18 例。對(duì)照組入組98 例患者，其中男51 例，女47 例，年齡21～70 歲，中位年齡34 歲。

2.檢查方法

圖像獲?。翰捎肎E Discovery CT 750 HD（HDCT，GE Healthcare，Wisconsin）掃描機(jī)。仰臥位，行平掃及增強(qiáng)掃描三期掃描，掃描參數(shù)為：管電壓120 kV，自動(dòng)管電流范圍150～375 mA，層厚5 mm，螺距1，掃描范圍自膈頂上2 cm 至肝下緣，矩陣512×512，采用標(biāo)準(zhǔn)重建算法。增強(qiáng)掃描對(duì)比劑選用歐乃派克350，用量350 mg I/kg 體重，注射時(shí)間20 s。增強(qiáng)掃描采用Smart 技術(shù)，ROI 設(shè)定在腹主動(dòng)脈，CT值達(dá)100 HU 時(shí)觸發(fā)掃描，門(mén)靜脈期于觸發(fā)掃描后延遲40 s 進(jìn)行。將平掃及門(mén)靜脈期圖像以DICOM格式輸出到圖像分割軟件。

圖像分割：平掃及門(mén)靜脈期圖像均選取門(mén)靜脈主干左支層面，采用單層面2D 圖像，應(yīng)用Shukun Radiomics V94 圖像分割軟件，由兩名放射科醫(yī)師（工作經(jīng)驗(yàn)大于10 年）分別沿肝臟邊緣人工勾畫(huà)興趣區(qū)（region of interest，ROI）（圖1a），病例隨機(jī)分配，勾畫(huà)過(guò)程相對(duì)獨(dú)立，盡量避繞大的脈管，如興趣區(qū)肝實(shí)質(zhì)內(nèi)存在局灶性異常密度灶（數(shù)量≤2 個(gè)，直徑≤2 cm），如鈣化、囊腫等，予以剔除（圖1b）。對(duì)兩名醫(yī)生勾畫(huà)結(jié)果進(jìn)行組間一致性檢驗(yàn)，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）大于0.75 視為可重復(fù)性良好。

圖1 a)CT 圖像分割的ROI 勾畫(huà)；b)CT 圖像分割剔除肝內(nèi)局灶病變（反選區(qū)）圖2 a)LASSO 降維；b)最小方差法保留9 個(gè)特征 圖3 肝硬化紋理特征模型建立與驗(yàn)證流程圖

3.CT 紋理特征提取

使用Shukun Radiomics V94 軟件提取肝臟組學(xué)紋理特征，共計(jì)75 個(gè)。包括灰度共生矩陣特征24 個(gè)，灰度相關(guān)矩陣特征14 個(gè)，灰度游程矩陣特征16 個(gè)，灰度區(qū)域大小矩陣特征16 個(gè)以及鄰域灰度差矩陣特征5 個(gè)；經(jīng)過(guò)濾波變換的紋理特征900 個(gè)。通過(guò)RStudio 軟件首先對(duì)所提取特征進(jìn)行缺失值處理，對(duì)所有特征均采用最小'最大縮放算法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理，見(jiàn)公式（1）。

對(duì)每個(gè)放射組學(xué)特征和標(biāo)簽之間進(jìn)行Spearman相關(guān)分析。系數(shù)小于0.25 或P>0.05 的特征被相應(yīng)刪除。使用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法進(jìn)行降維。選用最小方差法最終保留9 個(gè)最顯著特征（圖2）。

4.模型建立與性能評(píng)估

使用RStudio 軟件，將肝硬化研究組和正常對(duì)照組病例按照2∶1 比例隨機(jī)分成訓(xùn)練組（n=131）和驗(yàn)證組（n=67），其中訓(xùn)練組中肝硬化病例66例，正常對(duì)照組65 例；驗(yàn)證組中肝硬化病例34 例，正常對(duì)照組33 例。使用訓(xùn)練組數(shù)據(jù)通過(guò)Logistic 回歸建立預(yù)測(cè)模型，使用驗(yàn)證組數(shù)據(jù)驗(yàn)證模型的效能（圖3）。

在圖像獲取階段，分別選取平掃圖像及增強(qiáng)門(mén)靜脈期圖像；在組學(xué)特征提取階段，選擇相同層面圖像，提取紋理特征數(shù)據(jù)；在模型訓(xùn)練階段，使用5 倍交叉驗(yàn)證結(jié)果判定機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器的性能；在模型驗(yàn)證階段，通過(guò)模型曲線下面積（area under curve，AUC）值、符合率、敏感度、特異度等指標(biāo)評(píng)價(jià)模型性能。對(duì)比平掃圖像模型和增強(qiáng)圖像模型的AUC 值等指標(biāo)差異，優(yōu)選肝硬化紋理特征模型建模圖像的時(shí)相。

5.統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 25.0 和SAS 9.4 軟件。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 值、符合率、敏感度、特異度進(jìn)行比較。采用SAS 軟件宏命令包對(duì)反映肝臟質(zhì)地的平掃和增強(qiáng)CT 紋理特征診斷模型ROC 曲線下面積進(jìn)行比較。采用ICC 對(duì)兩名醫(yī)生的圖像分割結(jié)果的一致性進(jìn)行檢驗(yàn)；P<0.05 被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié)果

數(shù)據(jù)測(cè)量一致性比較：兩名醫(yī)生對(duì)圖像分割的一致性檢驗(yàn)結(jié)果良好，ICC=0.77。

訓(xùn)練集及測(cè)試集的增強(qiáng)CT 所獲肝臟紋理特征模型的AUC 值、符合率、特異度，以及測(cè)試集的敏感度均高于平掃CT；而訓(xùn)練集的平掃CT 所獲肝臟紋理特征模型敏感度優(yōu)于增強(qiáng)CT（表1，圖4）。

表1 平掃及增強(qiáng)CT 圖像肝臟紋理特征模型診斷性能比較

圖4 肝硬化紋理特征模型診斷性能比較 圖5 肝硬化紋理特征模型交叉驗(yàn)證性能比較。Train'P：平掃圖像訓(xùn)練集；Test'P：平掃圖像驗(yàn)證集；Train'E：增強(qiáng)圖像訓(xùn)練集；Test'E：增強(qiáng)圖像驗(yàn)證集。每個(gè)數(shù)據(jù)集的四個(gè)分格中，右上角為真陰性病例數(shù)，左上角為假陽(yáng)性病例數(shù)；右下角為假陰性病例數(shù)，左下角為真陽(yáng)性病例數(shù) 圖6 平掃與增強(qiáng)CT 肝硬化紋理特征模型ROC 曲線下面積比較

模型交叉驗(yàn)證性能比較的結(jié)果顯示，訓(xùn)練集131 例中，平掃圖像模型的正確率及錯(cuò)誤率分別為93.12%（122/131）、6.87%（9/131）；增強(qiáng)圖像的正確率及錯(cuò)誤率分別為97.71%（128/131）、2.29%（3/131）。驗(yàn)證集67 例中，平掃圖像模型的正確率、錯(cuò)誤率92.54%（62/67）、7.46%（5/67）；增強(qiáng)圖像模型的正確率、錯(cuò)誤率97.01%（65/67）、2.99%（2/67）（圖5）。

使用SAS 軟件宏命令包對(duì)CT 平掃圖像模型及增強(qiáng)圖像模型應(yīng)用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線進(jìn)行比較，兩者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.0875>0.05）（圖6）。

討論

影像組學(xué)（Radiomics）是從醫(yī)學(xué)影像圖像中高通量地提取大量定量影像學(xué)特征，用以診斷疾病或判斷預(yù)后［7,8］。這些定量影像特征能夠捕捉人類(lèi)肉眼無(wú)法或不易識(shí)別的信息，是對(duì)常規(guī)影像學(xué)定性及半定量圖像分析的補(bǔ)充［9］。

影像組學(xué)作為一種新興的非侵入性的定量成像技術(shù)，在肝臟局灶性及彌漫性疾病的鑒別診斷，疾病分期中表現(xiàn)出色［10'14］。Segal等［15］研究發(fā)現(xiàn)CT紋理特征與肝癌全基因表達(dá)之間存在顯著相關(guān)性，約78%的基因信息可以通過(guò)28 個(gè)CT 特征重建得到。Kalyan 等［16］應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析肝臟超聲圖像組學(xué)特征鑒別肝臟疾??；Yokoo 等［17］證實(shí)增強(qiáng)MRI 圖像紋理分析評(píng)估肝纖維化與肝臟組織活檢結(jié)果顯著相關(guān)。不同模態(tài)影像組學(xué)分析在肝臟疾病診斷、鑒別診斷及預(yù)后評(píng)估方面均取得了令人滿意的結(jié)果。一項(xiàng)薈萃分析統(tǒng)計(jì)了關(guān)于肝臟疾病的放射組學(xué)研究36 項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)目前發(fā)表的研究以CT 圖像組學(xué)分析為主［18］。

與CT 圖像比較，MRI 圖像對(duì)肝臟紋理識(shí)別的敏感性更高［19］，但MRI 檢查操作相對(duì)復(fù)雜，較易產(chǎn)生偽影致圖像質(zhì)量下降，且多項(xiàng)禁忌證限制了受檢者應(yīng)用；超聲檢查簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，與CT 比較無(wú)放射污染，但其圖像的獲取與檢查者經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，主觀影響大［2］。CT 檢查簡(jiǎn)單快捷、密度分表率高，增強(qiáng)CT 較MRI 及超聲可更好的評(píng)估肝硬化門(mén)脈高壓側(cè)支循環(huán)情況，無(wú)創(chuàng)性地預(yù)測(cè)門(mén)靜脈高壓及其并發(fā)癥的發(fā)生［20］。但是，常規(guī)CT 檢查對(duì)早期肝硬化患者肝臟質(zhì)地改變?cè)u(píng)估存在一定困難。

紋理特征反映了圖像中同質(zhì)現(xiàn)象的視覺(jué)特性，描述了區(qū)域像素的空間位置關(guān)系，是物體表面結(jié)構(gòu)的組織排列屬性。通過(guò)灰度共生矩陣、灰度相關(guān)矩陣、灰度游程矩陣、灰度區(qū)域大小矩陣及鄰域灰度差矩陣來(lái)體現(xiàn)區(qū)域像素的空間關(guān)系。在此基礎(chǔ)之上，通過(guò)濾波變化又可獲得大量更高維度特征。這些特征以肉眼不可見(jiàn)的信息定量地描述了體素的物理特性，從而揭示了興趣區(qū)的組織病理結(jié)構(gòu)變化。

近年來(lái)基于CT 平掃或增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)分析在肝炎、肝纖維化及肝硬化診斷、分級(jí)以及并發(fā)癥預(yù)測(cè)中取得滿意效果［4,21'23］。Wang 等［4］通過(guò)CT平掃圖像建立組學(xué)模型，發(fā)現(xiàn)肝硬化組與非硬化組影像組學(xué)特征之間存在顯著差異，利用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）算法建立的組學(xué)模型識(shí)別肝硬化訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC 分別為0.879 和0.858；Homayounieh 等［3］通過(guò)腹部CT 平掃組學(xué)分析，區(qū)分健康肝臟與肝硬化（AUC 值0.84）。而Daginawala 等［6］通過(guò)增強(qiáng)CT 紋理特征對(duì)肝纖維化分期進(jìn)行分類(lèi)，發(fā)現(xiàn)G0'3 與G4'6 組以及G0'4 與G5'6 組分類(lèi)時(shí)，AUC 值最高，AUC 均大于0.70；Choi 等［11］應(yīng)用CT增強(qiáng)圖像建立深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)對(duì)肝硬化分期（AUC 值0.95～0.97），優(yōu)于放射醫(yī)師評(píng)估（AUC 值0.75～0.88）和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（AUC 值0.65～0.85）。

既往應(yīng)用CT 圖像紋理特征評(píng)估肝臟質(zhì)地特征改變的研究中，既有CT 平掃圖像，亦有CT 增強(qiáng)圖像［3'6］，其中以CT 增強(qiáng)圖像研究較多。增強(qiáng)掃描可以增加組織間對(duì)比，提高肝內(nèi)微小病灶的檢出率［24］，同時(shí)可以更好地顯示肝內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變、組織灌注及側(cè)支循環(huán)情況，為評(píng)估肝硬化及并發(fā)癥提供依據(jù)［20,25］；但是，增強(qiáng)掃描圖像受對(duì)比劑注射方案的影響，且增強(qiáng)掃描所用對(duì)比劑，增加了檢查的復(fù)雜程度，同時(shí)檢查者需要承擔(dān)對(duì)比劑過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)比劑的引用并可能會(huì)加重肝、腎功能的負(fù)擔(dān)，并且需要額外增加CT 輻射劑量；另外出于成本效益的考慮，美國(guó)肝病協(xié)會(huì)2018 年實(shí)踐指南不推薦使用增強(qiáng)CT 篩查肝臟疾?。?6］。在中國(guó)，眾多HBV 攜帶者每年接受CT 檢查，大多數(shù)患者也只接受平掃檢查［4］。相對(duì)于增強(qiáng)掃描，CT平掃檢查更為簡(jiǎn)單快捷，無(wú)需注射對(duì)比劑，不會(huì)發(fā)生對(duì)比劑過(guò)敏現(xiàn)象，圖像不受對(duì)比劑注射方案不同的影響。不足之處在于缺乏反映肝臟血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的信息，對(duì)伴發(fā)的肝內(nèi)病變鑒別診斷能力較低。臨床工作中，CT 平掃或增強(qiáng)檢查各有其優(yōu)勢(shì)與不足。因此，應(yīng)用影像組學(xué)對(duì)肝硬化患者肝臟質(zhì)地等特征進(jìn)行分析時(shí)，在考慮診斷效能的基礎(chǔ)上，也需考慮檢查成本及患者接受度等因素。比如基層醫(yī)院軟硬件條件相對(duì)不足的單位推薦平掃檢查；碘劑過(guò)敏者嚴(yán)禁增強(qiáng)檢查；而實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤標(biāo)志物異常的患者應(yīng)該增強(qiáng)檢查?？傊?，合理選擇檢查最佳時(shí)相，對(duì)于臨床有一定意義。

在本研究中，平掃與增強(qiáng)圖像紋理特征模型均能很好識(shí)別預(yù)測(cè)肝硬化，模型AUC 值均在0.95以上，說(shuō)明肝硬化組織與正常肝臟組織存在紋理特征的顯著差異，通過(guò)紋理特征模型可以較容易識(shí)別肝硬化患者肝臟質(zhì)地的改變。

對(duì)比訓(xùn)練集及驗(yàn)證集的增強(qiáng)與平掃CT 的診斷符合率，結(jié)果顯示訓(xùn)練集及驗(yàn)證集的基于增強(qiáng)CT 建立的圖像紋理特征模型均較平掃模型性能略佳，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。增強(qiáng)圖像模型訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的AUC 值、符合率、特異度指標(biāo)均高于平掃圖像模型，說(shuō)明對(duì)比劑的引入可能會(huì)提高肝臟組織結(jié)構(gòu)的分辨程度，增加正常肝臟質(zhì)地與肝硬化組織的區(qū)分度；但是訓(xùn)練集敏感度低于平掃圖像模型，推測(cè)可能與對(duì)比劑的引入，增加了組織背景的噪聲所致有關(guān)。

本研究具有一定局限性：（1）回顧性研究，可能存在病例選擇偏差；（2）病例數(shù)量相對(duì)較少，在今后將進(jìn)一步增加病例進(jìn)一步研究。

綜上所述，以CT 平掃圖像及增強(qiáng)圖像建立的肝硬化患者肝臟紋理特征模型均可準(zhǔn)確識(shí)別肝臟質(zhì)地改變，增強(qiáng)CT 略優(yōu)于平掃CT。在臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)檢查目的，結(jié)合當(dāng)?shù)卦\療水平和患者接受度合理選擇檢查方式，在條件允許的前提下優(yōu)先提倡使用增強(qiáng)圖像紋理特征評(píng)估肝臟質(zhì)地。